Sommaire des motifs de décision portant sur Altuviiio

Pharmacologie clinique

Altuviiio (facteur VIII [FVIII] antihémophilique [recombinant, dépourvu du domaine B], protéine de fusion Fc‑VWF‑XTEN) est une protéine de fusion recombinante qui remplace temporairement le FVIII de coagulation manquant nécessaire pour une hémostase efficace.

La demi‑vie plasmatique terminale d’Altuviiio après une seule injection intraveineuse est d’environ trois à quatre fois plus longue que celle des produits de FVIII standard et à demi‑vie prolongée, respectivement, qui sont actuellement autorisés et commercialisés au Canada. On a observé une proportionnalité de dose dans l’intervalle de mise à l’essai allant de 25 UI/kg à 65 UI/kg avec une dose commercialisée proposée de 50 UI/kg administrée une fois par semaine. On a démontré que la majorité des patients traités au moyen d’une dose de 50 UI/kg ont conservé une activité du FVIII dans le sang à une dose de 40 UI ou au‑dessus de celle‑ci pendant deux à trois jours (environ 40 % des niveaux normaux de FVIII) et que l’activité moyenne du FVIII est demeurée au‑dessus de 10 UI pendant six à sept jours (environ 10 % des niveaux normaux du FVIII).

La majorité des patients dans les études cliniques ont été traités au moyen d’une dose de 50 UI/kg d’Altuviiio. La monographie de produit d’Altuviiio présente une exposition légèrement réduite chez les jeunes patients. Cependant, elle démontre également qu’on atteint un contrôle efficace des saignements, peu importe l’âge. Dans l’ensemble, la pharmacologie clinique et les analyses pharmacométriques ont indiqué que la dose de 50 UI/kg était appropriée pour la tranche d’âge des patients inscrits aux études cliniques.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit d’Altuviiio approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

Au cours de l’étude EFC16293, on a évalué l’efficacité d’Altuviiio. Il s’agit d’une étude pivot de phase III ouverte et multicentrique (voir la section Innocuité clinique). Dans le groupe A, 133 patients adolescents (âgés de 12 à 17 ans) et adultes (âgés de 18 ans et plus) atteints d’hémophilie A grave (moins de 1 % de l’activité normale du FVIII) ayant déjà été traités ont reçu une injection intraveineuse d’Altuviiio de 50 UI/kg une fois par semaine dans le cadre d’un traitement prophylactique pendant une période pouvant aller jusqu’à 52 semaines. L’étude EFC16295, une étude de phase III ouverte et multicentrique, a fourni des données de soutien chez 74 patients masculins précédemment traités âgés de moins de 12 ans.

Dans le groupe A, quatre régions géographiques étaient représentées : l’Europe (67 patients [50,4 %]), l’Asie‑Pacifique (33 patients [24,8 %]), l’Amérique du Nord (26 patients [19,5 %]) et l’Amérique du Sud (sept patients [5,3 %]). L’âge moyen était de 33,9 ans (tranche d’âge : de 12 à 72 ans); 132 patients étaient des hommes et un était une femme; 29 (21,8 %) étaient asiatiques, trois (2,3 %) étaient noirs ou afro‑américains, 71 (53,4 %) étaient blancs, 26 (19,5 %) n’ont pas fait de déclaration et quatre (3,0 %) étaient d’une autre ethnicité. Douze patients (9,1 %) étaient hispaniques ou latinos.

Cent vingt‑huit patients du groupe A ont eu au moins 26 semaines d’exposition à Altuviiio et ont été inclus dans l’ensemble d’évaluation de l’efficacité primaire. Le paramètre principal était le taux de saignement annualisé moyen (TSA; estimé à partir du modèle binomial négatif) pour les saignements traités par rapport aux données historiques de saignement. En se basant sur les produits de FVIII actuellement commercialisés, les TSA moyens au cours des essais cliniques variaient habituellement d’environ deux à cinq saignements par an, mais pouvaient atteindre jusqu’à six saignements par année. En tenant compte de cette variabilité dans le phénotype de saignement clinique, on revendique une protection adéquate contre les saignements et un effet thérapeutique cliniquement significatif si la limite supérieure de l’intervalle de confiance (IC) unilatéral à 97,5 % du TSA moyen estimé était inférieure ou égale à six. Le principal paramètre secondaire était une analyse comparative intra‑patient pour un sous‑groupe de 78 patients qui avaient des TSA documentés fondés sur des saignements traités pendant un traitement prophylactique antérieur par facteur IX comparés aux TSA signalés après un traitement prophylactique au moyen d’Altuviiio.

Dans l’ensemble d’évaluation de l’efficacité primaire, la prophylaxie de routine a entraîné un TSA moyen de 0,71 (IC à 95 % : de 0,52 à 0,97) et un TSA médian de 0,00 (IC à 95 % : de 0,00 à 1,04). La limite supérieure de l’IC unilatéral à 97,5 % était de 0,97, ce qui était considérablement inférieur à la valeur prédéfinie de 6, démontrant que le schéma posologique de traitement prophylactique hebdomadaire au moyen d’Altuviiio offrait une protection hautement efficace contre les saignements et des effets thérapeutiques cliniquement significatifs. Quatre‑vingt‑deux patients n’ont eu aucun épisode de saignement et 92 patients n’ont eu aucun saignement articulaire. Pour le principal paramètre secondaire, on a démontré par une comparaison intra‑patient une réduction de 77 % du TSA pour les saignements traités (IC à 95 % : 58 %, 87 %) pendant la prophylaxie de routine au moyen d’Altuviiio par rapport au traitement prophylactique à l’aide du FVIII précédant l’étude.

Au cours de l’étude de soutien EFC16295, qui comprenait 38 patients âgés de moins de six ans et 35 patients âgés de six ans à moins de 12 ans, on a signalé un avantage similaire pour les hommes précédemment traités âgés de moins de 12 ans. Le TSA moyen pour les saignements traités était de 0,5 (IC à 95 % : 0,3, 0,8) chez les patients âgés de moins de six ans et de 0,8 (IC à 95 % : 0,4, 1,4) chez les patients âgés de six ans à moins de 12 ans. Les TSA étaient cohérents avec les résultats signalés pour les adultes et les adolescents et soutiennent une indication complète d’Altuviiio chez les enfants, les adolescents et les adultes.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Altuviiio a été initialement déposée par le promoteur pour l’indication proposée suivante :

Altuviiio (efanesoctocog alpha), un facteur antihémophilique recombinant à action prolongée (FVIII de coagulation) avec une activité du FVIII soutenue élevée, est indiqué chez les adultes et les enfants atteints d’hémophilie A (déficit congénital en FVIII) pour :

• Prophylaxie de routine pour prévenir ou réduire la fréquence des épisodes hémorragiques

• Traitement et contrôle des épisodes hémorragiques sur demande

• Prise en charge périopératoire des saignements.

Pour favoriser une utilisation sécuritaire et efficace du produit, Santé Canada a approuvé l’indication suivante :

Altuviiio, un Facteur VIII de coagulation sanguine antihémorragique, a été autorisé chez les adultes, les adolescents et les enfants atteints d’hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII [FVIII]) pour :

• Prophylaxie de routine pour prévenir ou réduire la fréquence des épisodes hémorragiques

• Traitement et contrôle des épisodes hémorragiques

• Prise en charge périopératoire des saignements (prophylaxie chirurgicale).

Altuviiio n’est pas indiqué pour le traitement de la maladie de von Willebrand.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Altuviiio approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

On a principalement évalué l’innocuité clinique d’Altuviiio chez les patients atteints d’hémophilie A grave répartis dans les groupes A et B de l’étude pivot de phase III ouverte et multicentrique EFC16293. L’étude EFC16295, une étude de phase III ouverte et multicentrique, a fourni des données de soutien chez 74 patients masculins précédemment traités âgés de moins de 12 ans.

Cette étude a fait participer 159 patients adolescents (âgés de 12 à 17 ans) et adultes (âgés de 18 ans et plus) atteints d’hémophilie A grave (moins de 1 % de l’activité normale du FVIII). Au total, 154 patients (96,9 %) ont été traités pendant au moins 26 semaines et 98 patients (61,6 %) ont été traités pendant au moins 52 semaines. De plus, 152 patients (95,6 %) ont atteint au moins 25 jours d’exposition et 115 patients (72,3 %) ont atteint au moins 50 jours d’exposition avec une médiane de 53 (intervalle : de 2 à 63) pour les jours d’exposition et les injections par patient. On a surveillé l’apparition des événements indésirables pendant un total de 151,5 années‑patients.

La population d’innocuité de l’étude EFC16293 était représentée par quatre régions géographiques : l’Europe (81 patients [50,9 %]), l’Asie‑Pacifique (33 patients [20,8 %]), l’Amérique du Nord (26 patients [16,4 %]) et l’Amérique du Sud (19 patients [11,9 %]). Parmi les 159 patients évalués, 134 (84,3 %) étaient des adultes (18 ans et plus) et 25 (15,7 %) étaient des adolescents (de 12 ans à moins de 18 ans), avec un âge moyen de 35,4 ans (tranche d’âge : de 12 à 72 ans). De plus, 158 patients étaient des hommes et un était une femme; 29 (18,2 %) étaient asiatiques, trois (1,9 %) étaient noirs ou afro‑américains, 97 (61,0 %) étaient blancs, 26 (16,4 %) n’ont pas fait de déclaration et quatre (2,5 %) étaient d’une autre ethnicité. Douze patients (9,1 %) étaient hispaniques ou latinos.

Voici les événements indésirables apparus en cours de traitements (EIT) les plus fréquemment signalés (plus de 3 % des patients au total) : maux de tête (32 patients [20,1 %]); arthralgie (26 patients [16,4 %]); chute (10 patients [6,3 %]); maux de dos (neuf patients [5,7 %]); maladie à coronavirus 2019 (COVID‑19) et fatigue (7 patients [4,4 %], chacun); contusion, arthropathie hémophilique et nasopharyngite (six patients [3,8 %], chacun); et blessure articulaire, douleur dans les extrémités et mal de dents (cinq patients [3,1 %], chacun). Le chercheur a évalué que la majorité des EIT étaient légers et n’étaient pas liés à Altuviiio. Les analyses de sous‑groupes des EIT selon des facteurs intrinsèques et extrinsèques prédéfinis étaient habituellement cohérentes avec les EIT présents dans la population globale. On n’a déterminé aucun modèle ou tendance uniques dans aucun des sous‑groupes.

Les résultats d’une étude de soutien de phase III ouverte et multicentrique effectuée chez 74 patients masculins précédemment traités âgés de moins de 12 ans étaient cohérents avec les résultats d’innocuité observés pour Altuviiio chez les adolescents et les adultes.

Il existe un risque d’apparition d’inhibiteurs chez les patients atteints d’hémophilie A qui sont traités à l’aide de thérapies de remplacement du FVIII. Cependant, tous les patients inscrits dans les études cliniques étaient des patients ayant déjà été traités et avaient donc été efficacement exclus en tant que patients susceptibles d’avoir des inhibiteurs Une évaluation précise du risque d’apparition d’inhibiteurs avec un traitement au moyen d’Altuviiio nécessitera d’autres études à l’avenir effectuées chez des patients nouvellement diagnostiqués et précédemment non traités. Par conséquent, la fréquence d’apparition d’inhibiteurs pour cette nouvelle thérapie de remplacement du facteur FVIII n’est pas connue à ce jour et on en tient compte dans la monographie de produit d’Altuviiio.

Dans l’ensemble, l’innocuité d’Altuviiio est cohérente avec d’autres thérapies de remplacement du FVIII. Comme pour d’autres thérapies de remplacement du facteur FVIII, les principaux risques incluent des réactions d’hypersensibilité pendant et après l’injection intraveineuse, le potentiel d’événements thromboemboliques et la perte d’efficacité due à l’apparition d’isoanticorps (inhibiteurs) contre le produit de facteur FVIII perfusé.

La monographie de produit approuvée d’Altuviiio présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d’innocuité relevés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Altuviiio approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Les études de toxicologie non cliniques à doses répétées ont évalué l’administration par voie intraveineuse d’Altuviiio tous les trois jours chez les rats et tous les quatre jours chez les singes. Le premier jour, on a confirmé l’exposition systémique de l’article d’analyse chez les deux espèces. Dans l’étude effectuée sur les singes, on a observé une augmentation des valeurs de temps basées sur le temps de céphaline activée (TCA), probablement en raison d’une hémophilie acquise résultant du développement d’anticorps anti‑médicament (AAM) contre Altuviiio qui ont réagi de manière croisée avec le facteur VIII (FVIII) endogène et ont diminué l’activité de ce dernier. L’hémophilie acquise induite par des anticorps anti‑médicament a entraîné la mort d’un singe au trentième jour en raison de saignements excessifs suite à la collecte d’échantillons de sang. Des valeurs moyennes plus élevées de TCA ont persisté chez les femelles ayant reçu 750 UI/kg par dose après la période de récupération. Bien que l’on ait observé d’autres changements hématologiques et chimiques cliniques à la fin de la période principale et de la période de récupération se soient produits de manière sporadique, aient été de faible ampleur et n’aient pas de corrélats de poids des organes ou histologiques, on ne pouvait écarter la possibilité qu’ils soient liés à Altuviiio. En raison des résultats défavorables dans le groupe ayant reçu 750 UI/kg par dose, on considère la dose sans effet nocif observé (DSENO) comme étant de 250 UI/kg par dose. On n’a directement attribué aucun autre constat défavorable à l’activité pharmacologique et au mécanisme d’action prévu d’Altuviiio. Altuviiio a été bien toléré et on n’a observé aucun changement lié au traitement (macroscopique ou microscopique) au site d’administration intraveineuse dans aucune étude.

Les résultats d’une étude d’hémocompatibilité n’ont démontré aucun potentiel d’hémolyse ou de floculation plasmatique suite au traitement in vitro de sang total humain au moyen d’Altuviiio.

La monographie de produit d’Altuviiio présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l’être humain. À la lumière de l’utilisation prévue d’Altuviiio, la présentation n’indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l’autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Altuviiio approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Caractérisation de la substance médicamenteuse

Le facteur VIII antihémophilique (recombinant, dépourvu du domaine B), protéine de fusion Fc‑VWF‑XTEN, est une protéine de fusion recombinante composée d’un facteur VIII humain à chaîne unique, dépourvu du domaine B, lié de manière covalente au domaine D’D3 du facteur von Willebrand humain au moyen du domaine Fc de l’immunoglobuline G1 humaine et deux polypeptides hydrophiles non structurés XTEN (Fc‑VWF‑XTEN).

Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que la substance médicamenteuse présente systématiquement la structure caractéristique et l’activité biologique désirée.

Les résultats des études de validation du procédé indiquent que les méthodes utilisées permettent de contrôler adéquatement les quantités d’impuretés liées au produit et au procédé. Les impuretés qui ont été signalées et caractérisées ne dépassaient pas les limites établies.

Procédé de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux et contrôles du processus

La substance médicamenteuse est fabriquée à partir de lignée cellulaire rénale embryonnaire humaine à l’aide de la technologie de l’acide désoxyribonucléique (ADN) recombinant. La fabrication est fondée sur un système de banque de cellules de travail et maîtresses, où les banques de cellules de travail et les banques de cellules maîtresses ont été soigneusement caractérisées et mises à l’essai pour détecter les contaminants adventifs et les virus endogènes, conformément aux lignes directrices de l’International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH).

Le processus de fabrication de la substance médicamenteuse consiste en une série d’étapes qui comprennent la culture cellulaire, la récupération et la purification du produit (y compris les étapes d’inactivation et d’élimination des virus). Le processus de purification comprend l’isolement des corps d’inclusion et une combinaison d’étapes chromatographiques. Les matières utilisées dans la fabrication de la substance médicamenteuse sont considérées comme convenables et conformes aux normes appropriées pour leur utilisation prévue.

Altuviiio est formulé et versé de manière aseptique dans des flacons qui sont lyophilisés, bouchés et étiquetés à l’aide d’équipements et dans des installations pharmaceutiques conventionnels.

Altuviiio est fourni à des doses de 250, 500, 1 000, 2 000, 3 000 ou 4 000 UI/flacon sous forme de poudre lyophilisée à reconstituer à l’aide de 3 ml d’eau stérile pour injection dans une seringue préremplie au moyen d’un dispositif de reconstitution d’adaptateur de flacon stérile.

La méthode de fabrication et les contrôles appliqués durant la fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux sont validés et sont considérés comme dûment contrôlés à l’intérieur des limites justifiées.

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients) dans le produit médicamenteux n’est interdit d’utilisation dans les produits médicamenteux par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l’appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité de l’ingrédient médicinal avec les excipients.

Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

La substance médicamenteuse et le produit médicamenteux sont testés au moyen de normes de référence acceptables pour que l’on puisse vérifier s’ils respectent les spécifications approuvées. Les procédures d’analyse sont validées et conformes aux lignes directrices de l’International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH).

Chaque lot d’Altuviiio est soumis à des tests pour en vérifier l’aspect, l’identité, la puissance, la pureté et les impuretés. Les spécifications des tests établies et les méthodes d’analyse validées sont jugées acceptables.

Une évaluation des risques liés à la présence potentielle d’impuretés nitrosamines a été effectuée conformément aux exigences énoncées dans la Ligne directrice sur les impuretés de nitrosamine dans les médicaments de Santé Canada. Les risques liés à la présence potentielle d’impuretés de nitrosamine dans la substance médicamenteuse ou le produit médicamenteux sont considérés comme négligeables ou ont été traités adéquatement (p. ex., avec des limites admissibles et une stratégie de contrôle appropriée).

Altuviiio est une drogue visée à l’annexe D (produits biologiques) et est donc assujettie au Programme d’autorisation de mise en circulation des lots de Santé Canada avant d’être vendue conformément à la Ligne directrice à l’intention des promoteurs : Programme d’Autorisation de Mise en Circulation des Lots de Drogues Visées à l’Annexe D (Produits Biologiques).

Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Sur la base des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation et les conditions d’entreposage proposées pour la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux ont été adéquatement étayées et jugées satisfaisantes. La durée de conservation proposée de 48 mois à une température de 5 ± 3 °C pour Altuviiio est considérée comme étant acceptable, avec une période d’entreposage séquentiel à court terme pouvant aller jusqu’à six mois à une température

maximale de 30 °C.

Les composantes proposées pour l’emballage sont considérées comme acceptables.

Installations et équipement

L’aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle de toutes les installations et de l’équipement servant à la production sont jugés acceptables.

On n’a effectué aucune évaluation sur place des installations où ont lieu la fabrication et la mise à l’essai de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux, car on n’a pas jugé que celle‑ci était nécessaire en fonction de l’évaluation des risques déterminée par Santé Canada.

Évaluation de l’innocuité des agents adventifs

Le procédé de fabrication de la substance médicamenteuse fait appel à des mesures de contrôle adéquates afin de prévenir les contaminations et de maintenir un contrôle microbien. Des analyses d’échantillons liquides de culture pré-récolte sont effectuées sur chaque lot pour vérifier l’absence de microorganismes adventices (biocontamination, mycoplasmes et virus) et des limites appropriées sont fixées. Les différentes étapes du procédé de purification visant à éliminer et rendre inactifs les virus sont adéquatement validées.

Les excipients utilisés dans la formulation du produit médicamenteux ne sont pas d'origine animale ni humaine.