Sommaire des motifs de décision portant sur Skyclarys

Pharmacologie clinique

Dans les études non cliniques, l’omavéloxolone a montré qu’il active la voie de signalisation Nrf2 (nuclear factor [erythroid-derived 2]-like 2) in vitro. La voie Nrf2 est impliquée dans la réponse cellulaire au stress oxydatif et pourrait jouer un rôle dans la restauration de la fonction mitochondriale.

Suivant l’administration orale d’une dose unique de 150 mg d’omavéloxolone chez des adultes en santé et à jeun, la concentration plasmatique maximale a été atteinte en 7 à 14 heures et l’exposition plasmatique totale (mesurée par la surface sous la courbe de concentration) de la drogue a augmenté de manière dépendante de la dose. L’omavéloxolone est liée à 97 % aux protéines plasmatiques et est largement distribuée. Elle est principalement métabolisée par le cytochrome P450 (CYP) 3A4 et, dans une moindre mesure, par le CYP2C8 et le CYP2J2. À la suite d’une seule dose orale d’omavéloxolone radiomarquée administrée à des sujets masculins en bonne santé, plus de 92,4 % de la drogue a été récupérée dans les selles, tandis que la voie d’élimination rénale était insignifiante (0,1 %). La demi-vie terminale apparente du plasma de l’omavéloxolone est d’environ 64 heures.

Des études chez des adultes en santé montrent qu’il n’y a pas de différences cliniquement significatives dans la pharmacocinétique de l’omavéloxolone en ce qui a trait à l’âge, au genre ou à la race/l’ethnicité. L’omavéloxolone et ses principaux métabolites, seuls ou combinés, n’ont pas causé de prolongation cliniquement significative de l’intervalle QT corrigé (QTc) chez des sujets en santé.

L’utilisation concomitante d’omavéloxolone avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 devrait être évitée, car ils augmentent l’exposition à l’omavéloxolone de 3 à 4 fois l’exposition normale. Les patients devraient être surveillés pour des réactions indésirables et la dose d’omavéloxolone devrait être ajustée, si nécessaire, lorsque le médicament est utilisé avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4. L’utilisation concomitante d’omavéloxolone avec des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4 devrait être évitée pour empêcher la perte d’efficacité de l’omavéloxolone. L’omavéloxolone peut réduire l’efficacité des substrats du CYP3A4 tels que les contraceptifs hormonaux oraux; par conséquent, son utilisation concomitante devrait être évitée et/ou une méthode de contraception complémentaire devrait être employée. L’omavéloxolone peut réduire l’exposition systémique et possiblement l’efficacité des substrats du CYP2C8 tels que certains agents antidiabétiques (par exemple, le répaglinide). Si l’utilisation concomitante ne peut être évitée, l’efficacité de ces médicaments devrait être surveillée et leurs doses ajustées en conséquence.

L’omavéloxolone est un faible inducteur de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) et du polypeptide 1B1 de transport d’anions organiques (OATP1B1), et peut possiblement affecter l’efficacité des substrats de BCRP et OATP1B1 (par exemple, certaines statines). Les doses de tels médicaments devraient être ajustées, si nécessaire.

Les données soumises sur les interactions entre drogues provenaient, entre autres, d’études de modélisation, qui ont été jugées inadéquates pour prédire les résultats de certaines interactions. Cependant, les interactions entre drogues ont également été évaluées chez des sujets dans des études cliniques. Les résultats et les recommandations posologiques connexes sont présentés dans la monographie de produit de Skyclarys.

Les données suggèrent qu’aucun ajustement de dose d’omavéloxolone n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère. Les patients présentant une insuffisance hépatique modérée devraient recevoir 100 mg d’omavéloxolone par jour, ce qui peut être réduit à 50 mg si des réactions indésirables se produisent. L’utilisation d’omavéloxolone devrait être évitée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique grave.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Skyclarys approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

Le programme de mise au point clinique de Skyclarys comprenait l’étude clinique 1402 partie 2, une étude pivot, à double insu, randomisée et contrôlée par placebo, chez 103 patients atteints d’ataxie de Friedreich, et l’étude de prolongation 1402, une étude ouverte chez 149 patients atteints d’ataxie de Friedreich.

Dans l’étude 1402 partie 2, 51 patients ont été répartis aléatoirement pour recevoir 150 mg de Skyclarys par voie orale une fois par jour et 52 patients ont été randomisés pour recevoir un placebo, pendant 48 semaines. La randomisation a été stratifiée en fonction du statut de pied creux, c’est-à-dire, les patients avec ou sans pied creux. Les patients inscrits avaient entre 16 et 40 ans, avaient une ataxie de Friedreich confirmée génétiquement, et un indice entre 20 et 80 à l’échelle d’évaluation modifiée de l’ataxie de Friedreich (mFARS) au dénombrement de référence. 24 patients adolescents (âgés de 16 ou 17 ans) ont été inscrits à l’étude 1402 partie 2 (9 patients dans le groupe Skyclarys et 15 patients dans le groupe placebo). Étant donné que le traitement par l’omaveloxolone ne devrait pas affecter la structure du pied du patient, on craignait qu’une grave pied creux (déformation du pied, déterminée par le test de la lampe de poche) puisse avoir un impact sur la capacité du patient à effectuer le mFARS dans l’étude 1402, partie 2, qui pourrait potentiellement réduire la sensibilité du mFARS pour détecter un effet de traitement. Ainsi, l’analyse d’efficacité primaire prédéfinie était limitée à la population de 82 patients atteints d’ataxie de Friedreich sans pied creux.

Le paramètre principal d’efficacité de l’étude était le changement de l’indice mFARS du dénombrement de référence à la semaine 48. Le score mFARS et les évaluations correspondantes fournissent une mesure tangible, quantifiable et significative de la progression de la maladie d’un patient dans l’ataxie de Friedreich. L’analyse d’efficacité primaire était conçue pour détecter un changement de 2 points dans l’indice mFARS.

L’analyse d’efficacité primaire prédéfinie a montré que les patients traités par Skyclarys ont connu une diminution moyenne de l’indice mFARS de -1,56 point par rapport au dénombrement de référence (intervalle de confiance [IC] à 95 % : -2,93 à -0,18) à la semaine 48. En revanche, chez les patients qui ont été répartis aléatoirement pour recevoir le placebo, une augmentation moyenne de l’indice mFARS de +0,85 point (IC à 95 % : -0,43 à 2,13) a été observée, entraînant une différence entre les groupes de traitement de -2,41 points (IC à 95 % : -4,31 à -0,5; p = 0,014) en faveur de Skyclarys. De plus, dans la population entièrement randomisée de 103 patients atteints d’ataxie de Friedreich, compte non tenu du statut de pied creux, le traitement par Skyclarys a entraîné une amélioration de -1,94 point dans l’indice mFARS (IC à 95 % : -3,71 à -0,16; p = 0,03), par rapport au placebo, à la semaine 48. Ces résultats sont cliniquement significatifs; à titre de comparaison, selon un grand registre de l’histoire naturelle des patients atteints d’ataxie de Friedreich qui n’ont pas été traités par une thérapie modifiant la maladie, le registre a démontré une progression annuelle moyenne de +2,1 points dans l’indice mFARS chez des patients appariés par propension.

Les résultats pour la population prédéfinie atteinte d’ataxie de Friedreich (sans pied creux) et la population entièrement randomisée (indépendamment du statut de pied creux) étaient soutenus par des tendances cohérentes dans les indices mFARS en faveur de Skyclarys dans une variété de sous-groupes de patients (définis par l’âge, le genre et l’indice mFARS des patients au dénombrement de référence), ainsi que par les résultats des paramètres secondaires qui évaluaient la fonction neurologique et les activités de la vie quotidienne. L’inclusion des patients adolescents atteints d’ataxie de Friedreich dans l’indication pour Skyclarys est soutenue par une pathophysiologie de la maladie identique, sans égard à l’âge, l’apparition typique de la maladie durant les années d’adolescence, des résultats d’efficacité cohérents avec ceux du paramètre principal d’efficacité, et un profil d’innocuité semblable à celui observé chez les patients adultes atteints d’ataxie de Friedreich.

L’étude de prolongation ouverte 1402, bien qu’elle n’ait pas été statistiquement conçue pour évaluer l’efficacité, a tout de même fourni des données à l’appui qui ont démontré une efficacité soutenue de Skyclarys chez les patients atteints d’ataxie de Friedreich âgés de 16 ans et plus sur une période allant jusqu’à 144 semaines de traitement supplémentaires. Au total, 11 patients adolescents ont été inscrits à l’étude de prolongation ouverte.

Dans l’ensemble, Skyclarys a démontré des réductions statistiquement significatives et cliniquement pertinentes dans les indices mFARS après 48 semaines de traitement, limitant ainsi la progression de l’atteinte neurologique et de la détérioration des activités de la vie quotidienne chez les patients atteints d’ataxie de Friedreich.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Skyclarys a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication proposée suivante :

Skyclarys (omavéloxolone) est indiqué pour le traitement de l’ataxie de Friedreich chez les adultes et les adolescents âgés de 16 ans et plus.

Santé Canada a approuvé l'indication suivante :

Skyclarys (omavéloxolone) est indiqué pour le traitement de l’ataxie de Friedreich chez les patients âgés de 16 ans et plus.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Skyclarys approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L’innocuité clinique de Skyclarys chez les patients atteints d’ataxie de Friedreich a été principalement évaluée dans l’étude 1402 partie 2, tandis que des données à l’appui provenaient de l’étude de prolongation 1402, un essai de prolongation ouvert et à long terme (voir la section sur l’efficacité clinique).

La population principale d’innocuité était composée des 103 patients randomisés atteints d’ataxie de Friedreich dans l’étude 1402 partie 2 et comprenait les patients ayant reçu au moins une dose de 150 mg de Skyclarys. Dans le groupe Skyclarys, 86,3 % des patients ont terminé l’étude et se sont rendus jusqu’à la semaine 48, comparativement à 96,2 % des patients dans le groupe placebo. Parmi les patients qui ont interrompu le traitement avant la semaine 48 en raison de l’apparition d’un événement indésirable, 4 (7,8 %) patients étaient du groupe Skyclarys et 2 (3,8 %) patients étaient du groupe placebo.

Les événements indésirables les plus courants survenus au cours du traitement par Skyclarys, par rapport au placebo, étaient l’augmentation de l’alanine aminotransférase (ALT) sérique (37,3 % par rapport à 1,9 %), les maux de tête (37,3 % par rapport à 25,0 %), les nausées (33,3 % par rapport à 13,5 %), la fatigue (21,6 % par rapport à 13,5 %), les douleurs abdominales (21,6 % par rapport à 5,8 %) et l’augmentation de l’aspartate aminotransférase (AST) sérique (21,6 % par rapport à 1,9 %). Ces événements indésirables se sont généralement produits au cours des 12 premières semaines de traitement.

Aucun événement indésirable grave n’a été signalé chez plus d’un patient exposé à Skyclarys. L’un des patients traités par Skyclarys a interrompu son traitement en raison d’une augmentation des valeurs des transaminases sériques, mais aucun événement indésirable grave lié à une dysfonction hépatique n’a été signalé. Aucun décès n’est survenu au cours de l’étude.

Des élévations des transaminases sériques ont été observées chez les patients traités par Skyclarys. Chez 31,4 % des patients du groupe Skyclarys, les valeurs d’ALT ou d’AST ont dépassé le seuil prédéfini de plus de 3 fois la limite supérieure de la normale. Chez 15,7 % de ces patients, les valeurs d’ALT ou d’AST étaient supérieures à 5 fois la limite supérieure de la normale, et chez 2 patients (3,9 %), à 10 fois la limite supérieure de la normale. Les augmentations moyennes des taux d’ALT et d’AST étaient maximales à la semaine 2 du traitement par Skyclarys et tendaient à revenir vers les valeurs de référence au fil du temps, à mesure que le traitement se poursuivait pendant 48 semaines. Chez les patients ayant arrêté la prise du médicament à l’étude, les taux d’AST et d’ALT ont diminué pour atteindre les valeurs de référence dans les 4 semaines suivant leur retrait de l’étude. Aucune augmentation notable de la bilirubine n’a été observée avec ces élévations de transaminases et aucun cas ne répondait aux critères de la loi de Hy.

Quatorze pour cent des patients traités par Skyclarys ont présenté une augmentation des peptides natriurétiques de type B au-dessus de la limite supérieure de la normale de 100 pg/ml, comparativement à 4 % des patients ayant reçu un placebo. L’incidence d’une élévation des peptides natriurétiques de type B au-dessus de 200 pg/ml était de 4 % chez les patients traités par Skyclarys. Il est difficile de savoir si les augmentations des peptides natriurétiques étaient liées à une cardiomyopathie sous-jacente observée chez les patients atteints d’ataxie de Friedreich ou représentaient une possible réaction indésirable au médicament. En outre, des changements dans les lipoprotéines ont été notés lors du traitement par Skyclarys à la semaine 48, l’augmentation moyenne du cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL) étant de 23,5 mg/dl et la diminution moyenne du cholestérol à lipoprotéines de haute densité (HDL) étant de 5,3 mg/dl.

L’analyse principale de l’innocuité comprenait 24 patients adolescents âgés de 16 ou 17 ans au début de l’étude (9 patients dans le groupe Skyclarys et 15 patients dans le groupe recevant le placebo). Chez ces patients, aucun événement indésirable d’intérêt ne se produisait plus fréquemment avec le traitement par Skyclarys que ceux déclarés chez les adultes.

L’étude de prolongation 1402 à long terme et ouvert a inclus 149 patients et a fourni des données couvrant jusqu’à 144 semaines supplémentaires de traitement à l’appui de l’innocuité à long terme de Skyclarys chez les patients atteints d’ataxie de Friedreich. On n’a relevé aucun nouveau signal mettant en cause l’innocuité.

Dans l’ensemble, on considère que le profil d’innocuité de Skyclarys est acceptable et ses effets pharmacodynamiques sont cohérents avec ceux que l’on connaît de la classe des médicaments activateurs de la voie Nrf2.

La monographie de produit approuvée de Skyclarys présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Skyclarys approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Dans de nombreuses études in vitro, l’omavéloxolone démontrait qu’elle augmentait l’expression des gènes régulés par la voie Nrf2 (nuclear factor [erythroid-derived 2]-like 2) et qu’elle améliorait la fonction mitochondriale. Les effets de l’omavéloxolone étaient atténués dans les cellules où le gène codant de la voie Nrf2 avait été supprimé. Ces résultats in vitro suggèrent que l’omavéloxolone agit par l’activation de la voie Nrf2.

Le programme pharmacologique sur l’innocuité de l’omavéloxolone a révélé qu’elle ne provoquait pas de réactions indésirables sur les systèmes cardiovasculaire, pulmonaire ou nerveux central.

L’omavéloxolone est principalement métabolisée par le cytochrome P450 (CYP) 3A4 et, dans une moindre mesure, par le CYP2C8 et le CYP2J2. Deux principaux métabolites, M22 et M17, ont été identifiés dans le plasma humain. Ces métabolites étaient significativement moins puissants que l’omavéloxolone dans des essais in vitro. Sur le plan qualitatif, le métabolisme de l’omavéloxolone chez les singes, les rats et les souris (CD-1 et rasH2) était semblable à celui chez les humains.

L’administration répétée d’omavéloxolone aux rats et aux singes a entraîné une toxicité. L’administration d’omavéloxolone aux rats pendant jusqu’à 26 semaines à des doses de 0,3 mg/kg ou plus a entraîné des lésions rénales irréversibles, caractérisées par une dégénérescence/régénération tubulaire et une incidence accrue de tubules basophiles, et il y a eu corrélation entre l’administration de ces doses et une protéinurie chez les mâles. Chez les singes, les résultats étaient limités à une dégénérescence/régénération tubulaire non défavorable à 100 mg/kg après 39 semaines de traitement. Chez les rats, les résultats hépatiques partiellement réversibles consistaient en une augmentation du poids du foie, une hypertrophie hépatocellulaire, une nécrose des hépatocytes individuels et une hyperplasie et hypertrophie des canaux biliaires, avec les changements connexes dans les paramètres biochimiques (aspartate aminotransférase, alanine aminotransférase, gamma-glutamyl transférase, bilirubine). Chez les singes, les augmentations du poids du foie n’étaient pas associées à des résultats hépatiques défavorables à des doses allant jusqu’à 100 mg/kg pendant jusqu’à 9 mois; cependant, des prolongations défavorables du temps d’activation partielle de coagulation de la thromboplastine (suggérant une coagulation retardée) ont été notées chez les femelles recevant 100 mg/kg. De plus, une hyperplasie du tractus gastro-intestinal (préestomac, œsophage et larynx) a été observée après 28 jours et 6 mois de traitement chez les rats. Des changements similaires se sont produits chez les singes après 28 jours et 9 mois de traitement. Les observations étaient entièrement réversibles chez les singes et seulement partiellement réversibles chez les rats après une période de récupération de 28 jours. Chez les rats, la dose sans effet nocif observé (DSENO) a été dépassée après 26 semaines d’administration et était fondée sur l’exposition plasmatique à la plus faible dose administrée (0,3 mg/kg); la marge d’innocuité était inférieure à la dose maximale recommandée chez l’humain. Chez les singes, la DSENO après 39 semaines d’administration a été déterminée à 30 mg/kg, et en se basant sur l’exposition plasmatique, la marge d’innocuité était de 1,7 fois la dose maximale recommandée chez l’humain.

En ce qui concerne la génotoxicité, l’essai d’aberration chromosomique chez les mammifères a indiqué que l’omavéloxolone était mutagène, tant avec qu’en l’absence d’activation métabolique. Les résultats de l’essai de mutation inverse bactérienne, cependant, étaient négatifs, tant avec qu’en l’absence d’activation métabolique. Par ailleurs, les résultats de deux études in vivo (essai des comètes sur des cellules hépatiques de rats et test de micronoyaux sur la moelle osseuse de rats) étaient également négatifs. En utilisant une approche fondée sur la force des données probantes, on peut donc conclure que le potentiel génotoxique de l’omavéloxolone est faible.

Dans une étude de carcinogénicité de 26 semaines chez des souris rasH2, l’omavéloxolone n’a montré aucun potentiel carcinogène clair. Une étude de carcinogénicité de 2 ans chez des rats est en cours, et le promoteur s’est engagé à soumettre les données dès qu’elles seront disponibles.

L’administration d’omavéloxolone aux rats n’a eu aucune répercussion sur la fertilité des mâles ou des femelles. Toutefois, des augmentations des pertes pré-implantation et post-implantation et du nombre de résorptions précoces et tardives, ainsi que des diminutions du nombre de sites d’implantation et du nombre d’embryons viables, ont été notées à une dose de 10 mg/kg. La DSENO pour le développement embryonnaire a donc été fixée à 3 mg/kg, offrant une marge d’innocuité de 2 fois la dose maximale recommandée chez l’humain. Chez des lapins, de mauvais résultats de grossesse ont été observés à une dose de 10 mg/kg ou plus, et les poids utérins gravidiques étaient légèrement inférieurs à une dose de 30 mg/kg, ce qui correspondait à des poids corporels fœtaux plus faibles. La DSENO pour la maternité a été fixée à 3 mg/kg, offrant une marge d’innocuité de 0,3 fois la dose maximale recommandée chez l’humain, tandis que la DSENO pour le développement a été fixée à 10 mg/kg, offrant une marge de 0,7 fois la dose maximale recommandée chez l’humain. Les concentrations d’omavéloxolone étaient mesurables dans le plasma des ratons abattus et dans les échantillons de lait prélevés sur des rates lactantes. Parmi les résultats supplémentaires chez les rats, mentionnons une augmentation du nombre de mort-nés, une mortalité postnatale accrue, des poids corporels des ratons inférieurs à la normale, un retard de maturation sexuelle chez les ratons mâles et des paramètres reproductifs altérés. La DSENO pour la reproduction et la fertilité a donc été établie à 3 mg/kg. Conformément aux résultats obtenus à partir de cette étude, la monographie de produit pour Skyclarys indique que Skyclarys ne devrait pas être utilisé pendant la grossesse. De plus, chez les patientes qui allaitent, une décision éclairée devrait être prise pour soit cesser d’utiliser le produit, soit éviter d’allaiter.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Skyclarys approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

L'information soumise sur la qualité (les caractéristiques chimiques et la fabrication) de Skyclarys montre que la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études de développement pharmaceutique et d’appui appropriées ont été menées et une stratégie de contrôle adéquate est en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation (le cas échéant) effectuées tout au long du développement du produit médicamenteux ont été examinées et jugées acceptables.

D'après les données sur la stabilité soumises, la durée de conservation proposée de 48 mois est jugée acceptable lorsque le produit est entreposé à la température ambiante (entre 15 ºC et 30 ºC). La durée d’usage proposée de 30 jours est jugée acceptable lorsque le produit est entreposé à la température ambiante (entre 15 °C et 30 °C).

Les limites d’impuretés proposées liées aux médicaments ont été suffisamment qualifiées (p. ex., elles se situent dans les limites établies par l'International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (l'ICH) et/ou qu'elles sont qualifiées à partir d'études toxicologiques, selon le cas.

Une évaluation des risques liés à la présence potentielle d’impuretés nitrosamines a été effectuée conformément aux exigences énoncées dans la Ligne directrice sur les impuretés de nitrosamine dans les médicaments de Santé Canada. Les risques liés à la présence potentielle d’impuretés de nitrosamine dans la substance médicamenteuse ou le produit médicamenteux sont considérés comme négligeables ou ont été traités adéquatement (p. ex., avec des limites admissibles et une stratégie de contrôle appropriée).

Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients) dans le produit médicamenteux n'est interdit d’utilisation dans les produits médicamenteux par le Règlement sur les aliments et drogues.

Aucun excipient d'origine humaine ou animale n'est utilisé pour la fabrication du produit médicamenteux.