Sommaire des motifs de décision portant sur Lazcluze

Pharmacologie clinique

Le lazertinib est un inhibiteur de troisième génération de la tyrosine kinase du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR). Il inhibe de façon sélective les principales mutations activatrices de l’EGFR (délétions dans l’exon 19 et mutations de substitution L858R dans l’exon 21) tout en étant moins actif contre l’EGFR de type sauvage.

La formulation des comprimés de lazertinib utilisés au cours des études cliniques diffère de celle des comprimés commerciaux proposés. Le promoteur a fourni les résultats d’une étude clinique comparative de biodisponibilité essentielle pour lier les comprimés utilisés au cours de l’étude clinique de phase III à ceux proposés sur le marché. Les résultats de l’étude ont réussi à établir le lien entre les comprimés commerciaux proposés (comprimés de 80 mg et comprimés de 240 mg) et la formulation utilisée au cours des études cliniques pivots d’innocuité et d’efficacité (comprimés de 80 mg).

Aucune étude spécifique visant à analyser l’intervalle QT n’a été réalisée avec Lazcluze. Afin de remplacer cette étude, une analyse de la réponse en fonction de l’exposition a été réalisée à partir des données cliniques d’une étude de phase I/II. Cette analyse semble indiquer qu’il n’y a aucune relation cliniquement pertinente entre la concentration plasmatique de lazertinib et la variation de l’intervalle QT corrigé.

À la suite de l’administration par voie orale unique et multiple une fois par jour de Lazcluze, la concentration maximale (C_max) et la surface sous la courbe de concentration (SSC) plasmatique du lazertinib ont augmenté de manière approximativement proportionnelle à la dose dans l’intervalle de doses allant de 20 à 320 mg. On a atteint une exposition plasmatique à l’état d’équilibre au 15^e jour suivant l’administration de 240 mg de Lazcluze une fois par jour et on a observé que l’accumulation de lazertinib a presque doublé. L’exposition plasmatique au lazertinib était comparable lorsqu’il était administré soit en association avec l’amivantamab, soit en monothérapie.

Les délais médians avant d’atteindre la C_max de lazertinib après l’administration d’une dose unique ou de doses uniquotidiennes multiples de Lazcluze par voie orale étaient comparables et variaient de deux à quatre heures. Après l’administration de 240 mg de lazertinib avec un repas riche en matières grasses, la C_max et la SSC du lazertinib étaient comparables à celles du lazertinib observées à jeun, ce qui semble indiquer que le lazertinib peut être pris avec ou sans aliments.

Le lazertinib est largement distribué, avec un volume de distribution apparent moyen (coefficient de variation [CV] en %) de 4 264 l (43,2 %) après l’administration d’une dose unique de 240 mg. Le taux moyen (CV en %) de liaison du lazertinib aux protéines plasmatiques était d’environ 99,2 % (0,13 %) chez l’humain.

Le lazertinib est principalement métabolisé par la conjugaison au glutathion, soit par voie enzymatique par l’intermédiaire de la glutathion S transférase (GST) ou par voie non enzymatique, ainsi que par le P450 (CYP)3A4 à un moindre degré. Les métabolites les plus abondants sont les catabolites du glutathion, qui sont considérés comme inactifs sur le plan clinique. L’exposition plasmatique au lazertinib a été influencée par le métabolisme médié par la glutathion S transférase mu 1 (GSTM1), ce qui a entraîné une exposition plus importante (jusqu’à deux fois supérieures) chez les patients porteurs du génotype non nul de GSTM1. On n’a observé aucune différence cliniquement importante en ce qui concerne l’innocuité et l’efficacité en fonction du génotype GSTM1 chez les patients recevant Lazcluze en association avec de l’amivantamab.

La clairance apparente moyenne (CV en %) et la demi‑vie d’élimination terminale (CV en %) du lazertinib à la dose de 240 mg étaient respectivement de 44,5 l/h (29,5 %) et de 64,7 heures (32,8 %).

Après l’administration d’une dose orale unique de lazertinib radiomarqué, environ 86 % de la dose a été récupérée dans les fèces (moins de 5 % sous forme inchangée) et 4 % dans l’urine (moins de 0,2 % sous forme inchangée).

Le lazertinib est un inhibiteur du CYP3A4 et peut augmenter l’exposition des substrats CYP3A4 coadministrés et le risque de toxicité liée à l’exposition. Le lazertinib est un inhibiteur du transporteur de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) et peut augmenter l’exposition aux substrats de la BCRP coadministrés ainsi que le risque de toxicité liée à l’exposition. On a inclus les modifications de dose appropriées liées à l’innocuité dans la monographie de produit de Lazcluze.

Les données de pharmacologique clinique appuient l'usage de Lazcluze pour l'indication recommandée. Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Lazcluze approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

On a évalué l’efficacité clinique de Lazcluze en association avec l’amivantamab au cours de l’étude pivot de phase III MARIPOSA. Cette étude était une étude multicentrique, randomisée et à contrôle actif qui visait à comparer l’efficacité et l’innocuité du traitement au moyen de Lazcluze en association avec l’amivantamab par rapport à la monothérapie au moyen de l’osimertinib en tant que traitement de première ligne chez des patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) localement avancé (non susceptible d’être traité au moyen d’un traitement curatif) ou métastatique présentant des mutations de l’EGFR (délétions dans l’exon 19 ou mutations de substitution L858R dans l’exon 21).

Un total de 1 074 patients n’ayant jamais reçu de traitement ont été répartis aléatoirement (2:2:1) pour recevoir un traitement ouvert au moyen de Lazcluze en association avec l’amivantamab (groupe A – nombre total [n] = 429), un traitement à double insu à l’aide d’une monothérapie par osimertinib (groupe B – n = 429) ou un traitement par monothérapie à l’aide de Lazcluze (groupe C – n = 216). À noter que la monothérapie au moyen de Lazcluze n’est pas autorisée pour le traitement du CPNPC. La répartition aléatoire a été stratifiée par type de mutation de l’EGFR (délétion dans l’exon 19 ou mutation de substitution L858R dans l’exon 21), par race (asiatique ou non asiatique) et par antécédents de métastases cérébrales (oui ou non). L’évaluation de l’efficacité reposait sur la comparaison entre le groupe traité au moyen de Lazcluze en association avec l’amivantamab et le groupe traité à l’aide de l’osimertinib. Le groupe témoin était acceptable puisque l’osimertinib était la norme de soins au Canada pour l’indication proposée au moment de l’étude. Il a été administré à la dose recommandée, conformément à sa monographie de produit.

Dans le groupe A, les patients ont reçu une dose de 240 mg de Lazcluze une fois par jour en association avec une dose de 1 050 mg d’amivantamab (ou 1 400 mg si le poids corporel était de 80 kg ou plus) par perfusion intraveineuse selon des cycles de 28 jours (une fois par semaine pendant les quatre premières semaines [avec une dose fractionnée le premier et le deuxième jour] et ensuite une fois toutes les deux semaines à partir de la cinquième semaine). Dans le groupe B, les patients ont reçu une dose de 80 mg d’osimertinib une fois par jour, tandis que dans le groupe C, les patients ont reçu une dose de 240 mg de Lazcluze en monothérapie une fois par jour. Les patients ont reçu un traitement jusqu’à la progression de la maladie ou à une toxicité inacceptable.

Les caractéristiques démographiques et pathologiques initiales étaient équilibrées entre les groupes de traitement. L’âge médian des patients des groupes traités au moyen de Lazcluze en association avec l’amivantamab était de 64 ans (tranche d’âge : de 25 à 88 ans); l’âge médian des patients du groupe traité à l’aide de l’osimertinib était de 63 ans (tranche d’âge : de 28 à 88 ans). Dans le groupe traité au moyen de Lazcluze en association avec l’amivantamab, 45 % des patients avaient au moins 65 ans, 64 % étaient des femmes, 58 % étaient asiatiques et 38 % étaient blancs. Dans le groupe traité à l’aide de l’osimertinib, 45 % des patients avaient au moins 65 ans, 59 % étaient des femmes, 59 % étaient asiatiques et 38 % étaient blancs. Dans le groupe traité au moyen de Lazcluze en association avec l’amivantamab, l’indice fonctionnel ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) au début de l’étude était de 0 (patients pleinement actifs, capables de maintenir l’ensemble de leur performance antérieure à la maladie sans restriction; 33 %) ou de 1 (limités dans leur activité physique, mais ambulatoires et capables d’effectuer un travail léger ou sédentaire; 67 %); 70 % des patients n’avaient jamais fumé; 41 % avaient déjà présenté des métastases cérébrales et 97 % présentaient un cancer de stade IV au moment de la sélection. Dans le groupe traité à l’aide de l’osimertinib, l’indice fonctionnel ECOG au début de l’étude était de 0 (35 %) ou de 1 (65 %), 69 % des patients n’avaient jamais fumé, 40 % avaient déjà présenté des métastases cérébrales et 97 % présentaient un cancer de stade IV au moment de la sélection. En ce qui concerne le statut mutationnel de l’EGFR, dans 60 % des cas, il s’agissait de délétions dans l’exon 19 et dans 40 % des cas, de mutations de substitution L858R dans l’exon 21, et ce, dans les deux groupes de traitement.

Le paramètre principal d’efficacité de l’étude MARIPOSA était la survie sans progression (SSP), définie comme le temps écoulé entre la randomisation et la date de progression objective de la maladie ou de décès, si celui-ci survenait avant, selon une évaluation centrale indépendante à l’insu (ECII) utilisant les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), version 1.1. Les paramètres secondaires clés étaient la survie globale (SG), le taux de réponse objective (TRO) et la durée de la réponse (DR).

La survie sans progression, basée sur l’ECII, a démontré un effet de traitement amélioré statistiquement significatif et cliniquement important dans le groupe traité au moyen de Lazcluze en association avec l’amivantamab par rapport au groupe traité à l’aide de l’osimertinib (rapport des risques [RR] = 0,70 [intervalle de confiance [IC] à 95 % : 0,58, 0,85]; p = 0,0002). La SSP médiane correspondante était de 23,7 mois (IC à 95 % : 19,12, 27,66) dans le groupe traité au moyen de Lazcluze en association avec l’amivantamab par rapport à 16,6 mois (IC à 95 % : 14,78, 18,46) pour le groupe traité à l’aide de l’osimertinib.

La TRO dans le bras de traitement Lazcluze + amivantamab était semblable à la TRO dans le bras d’osimertinib. Le traitement au moyen de Lazcluze en association avec l’amivantamab n’a pas entraîné d’amélioration du TRO. Dans l’analyse de la population en intention de traiter (IT), la proportion de patients ayant eu une réponse confirmée était de 78,3 % (IC à 95 % : 71,4 %, 82,1 %) dans le groupe traité au moyen de Lazcluze en association avec l’amivantamab et de 73,4 % (IC à 95 % : 69,0 %, 77,5 %) dans le groupe traité à l’aide de l’osimertinib. La DR médiane a été prolongée (25,8 mois [IC à 95 % : 20,14, non estimable]) dans le groupe traité au moyen de Lazcluze en association avec l’amivantamab comparativement au groupe traité à l’aide de l’osimertinib (16,7 mois [IC à 95 % : 14,75, 18,53]).

Le TRO intracrânien basé sur les réponses confirmées était de 67,8 % (IC à 95 % : 60,4, 74,5) dans le groupe traité au moyen de Lacluze en association avec l’amivantamab et de 69,0 % (IC à 95 % : 61,8 %, 75,5 %) dans le groupe traité à l’aide de l’osimertinib. On n’a pas atteint la DR intracrânienne médiane dans le groupe traité au moyen de Lacluze en association avec l’amivantamab ou le groupe traité à l’aide de l’osimertinib. Ces résultats ont suggéré un TRO intracrânien similaire avec la combinaison de Lacluze avec l’amivantamab par rapport à l’osimertinib.

Les résultats de la SG présentés à Santé Canada étaient prématurés. Dans l’ensemble complet de l’analyse, on n’a observé aucune tendance vers un préjudice.

On a observé des différences dans les analyses de sous-groupes pour l’efficacité chez les patients gériatriques (patients âgés de 65 ans et plus). Cependant, on ne prévoit aucune analyse statistique officielle de l’efficacité pour les analyses de sous-groupes par âge et l’interprétation de ces différences était limitée.

On n’a inclus aucun patient âgé de moins de 18 ans et aucune femme enceinte dans l’étude.

On n’a pas évalué l’avantage clinique du traitement au moyen de Lazcluze en association avec l’amivantamab chez les patients atteints d’un CPNPC de stade III pouvant bénéficier d’un traitement curatif.

La plupart des patients inscrits avaient un CPNPC de stade IV présentant des délétions dans l’exon 19 de l’EGFR ou des mutations de substitution L858R dans l’exon 21. Par conséquent, on n’a pas évalué l’efficacité de la polythérapie chez les patients ne présentant pas de mutation de l’EGFR.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Lazcluze a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication proposée suivante :

Les comprimés de Lazcluze (lazertinib) en association avec de l’amivantamab sont indiquées dans le traitement de première intention des patients adultes atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) localement avancé ou métastatique avec délétions dans l’exon 19 ou mutations de substitution L858R dans l’exon 21 du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR).

Santé Canada a approuvé l'indication suivante : 

Lazcluze (lazertinib) est indiqué en association avec de l’amivantamab dans le traitement de première intention des patients adultes atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) localement avancé (ne se prêtant pas à un traitement curatif) ou métastatique avec délétions dans l’exon 19 ou mutations de substitution L858R dans l’exon 21 du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR).

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Lazcluze approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

On a évalué l’innocuité clinique de Lazcluze en association avec l’amivantamab au cours de l’étude pivot MARIPOSA. L’ensemble d’analyse de l’innocuité comprenait des participants répartis aléatoirement qui ont reçu au moins une dose du traitement à l’étude (421 participants dans le groupe traité au moyen de Lazcluze en association avec l’amivantamab, 429 participants dans le groupe traité à l’aide de l’osimertinib et 216 participants dans le groupe traité par Lazcluze). La durée médiane du traitement était similaire dans chaque groupe : 18,5 mois dans le groupe traité au moyen de Lazcluze en association avec l’amivantamab (15,2 mois pour l’amivantamab et 18,5 mois pour Lazcluze), 18,0 mois dans le groupe traité à l’aide de l’osimertinib et 17,1 mois dans le groupe traité par Lazcluze.

La conception ouverte du groupe traitement combiné pourrait avoir introduit un certain niveau de subjectivité dans l’évaluation de la gravité des événements indésirables émergents du traitement (EIT). L’incidence de ce biais potentiel sur l’évaluation du profil d’innocuité du groupe traitement combiné n’est pas claire, mais ne peut pas être écartée. L’incapacité de mener un groupe témoin placebo dans cette population de patients a compliqué l’évaluation de la relation entre un événement indésirable (EI) et le traitement combiné Lazcluze + amivantamab. Par conséquent, à moins qu’il n’y ait des données probantes démontrant le contraire, tout EIT survenant dans le groupe traité au moyen de Lazcluze en association avec l’amivantamab à une fréquence et ayant une gravité au moins similaires par rapport à ceux du groupe traité à l’aide de l’osimertinib était considéré comme étant lié au traitement au moyen de Lazcluze en association avec l’amivantamab.

Les réactions indésirables les plus fréquemment (signalées chez 20 % ou plus des participants) du groupe traité au moyen de Lazcluze en association avec l’amivantamab étaient la paronychie (68,4 %), l’éruption cutanée (61,8 %), l’augmentation du taux de transaminase alanine (ALT; 36,1 %), l’œdème périphérique (35,6 %), la constipation (29,2 %), la diarrhée (29,2 %), la dermatite acnéiforme (29,0 %), la stomatite (29,0 %), l’augmentation du taux d’aspartate aminotransférase (AST; 28,7 %), la maladie à coronavirus 2019 (COVID‑19; 26,4 %), la diminution de l’appétit (24,5 %), le prurit (23,5 %), l’anémie (22,8 %), les nausées (21,4 %) et l’hypocalcémie (20,9 %). Les réactions liées à la perfusion et à l’hypoalbuminémie étaient liées à l’amivantamab uniquement et ont été signalées par 62,9 % et 48,5 % des patients. D’autres réactions indésirables cliniquement pertinentes ou de réactions indésirables groupées signalées dans le groupe traité au moyen de Lazcluze en association avec l’amivantamab étaient la thromboembolie veineuse, la toxicité ophtalmologique, la maladie pulmonaire interstitielle ou la pneumonite et la paresthésie.

L’ajout d’amivantamab à Lazcluze a entraîné une augmentation de l’incidence des réactions indésirables par rapport à l’osimertinib. On a signalé des réactions indésirables de grade 3 et plus avec une incidence accrue dans le groupe traité au moyen de Lazcluze en association avec l’amivantamab (75,1 %) par rapport à l’osimertinib (42,8 %). Il y avait également une incidence plus élevée de réactions indésirables entraînant des modifications de dose dans le groupe traité au moyen de Lazcluze en association avec l’amivantamab par rapport à celui traité à l’aide de l’osimertinib. Des interruptions de dose de Lazcluze attribuables à des réactions indésirables sont survenues chez 71 % des patients. Parmi ces réactions indésirables, voici celles qui sont survenues chez 5 % ou plus des patients : éruption cutanée, paronychie, COVID‑19, dermatite acnéiforme, augmentation du taux d’ALT et augmentation du taux d’AST. Il y a eu 42 % des patients qui ont dû procéder à des réductions de dose de Lazcluze en raison d’une réaction indésirable. Parmi ces réactions indésirables, voici celles qui sont survenues chez 5 % ou plus des patients : paronychie, éruption cutanée, et dermatite acnéiforme. Des interruptions de dose de Lazcluze attribuables à des réactions indésirables sont survenues chez 20 % des patients. Parmi ces réactions indésirables, voici celles qui sont survenues chez 1 % ou plus des patients : la maladie pulmonaire interstitielle (MPI) ou pneumonite, pneumonie et embolie pulmonaire.

Il y a eu une incidence plus élevée d’événements indésirables graves (EIG) dans le groupe traité au moyen de Lazcluze en association avec l’amivantamab (48,7 % des participants) par rapport au groupe traité à l’aide de l’osimertinib (33,4 % des participants). Voici les événements indésirables graves qui ont été signalés chez plus de 2 % des participants dans le groupe traité au moyen de Lazcluze en association avec l’amivantamab : l’embolie pulmonaire (6,2 %), la pneumonie (4,0 %), la thrombose veineuse profonde (2,9 %), la MPI ou la pneumonite (2,9 %), la COVID‑19 (2,4 %), la réaction liée à la perfusion (2,1 %), l’épanchement pleural (2,1 %).

Bien que la fréquence globale des EIT de grade 5 (événements mortels) soit similaire dans le groupe traité au moyen de Lazcluze en association avec l’amivantamab et dans le groupe traité à l’aide de l’osimertinib, les résultats en matière d’innocuité suggèrent un risque accru de mort subite ou de réactions indésirables cardiovasculaires mortelles pendant le traitement au moyen de Lazcluze en association avec l’amivantamab ou dans les 30 jours suivant l’administration de la dernière dose de Lazcluze en association avec l’amivantamab par rapport à l’osimertinib.

Dans l’étude MARIPOSA, l’incidence de la réduction de la fraction d’éjection du ventricule gauche et de la cardiomyopathie dans le groupe traité au moyen de Lazcluze en association avec l’amivantamab était semblable à celle du bras osimertinib. Étant donné que Lazcluze et l’osimertinib partagent un mécanisme d’action semblable et que la cardiotoxicité est un risque connu associé à l’osimertinib, il est difficile d’écarter un risque de cardiotoxicité lié au traitement au moyen de Lazcluze en association avec l’amivantamab qui serait au moins semblable au risque associé à l’osimertinib.

Il existe un certain niveau d’incertitude concernant le risque de prolongation de l’intervalle QT avec Lazcluze, car on n’a pas réalisé les études appropriées pour évaluer ce risque.

On recommande d’effectuer un traitement prophylactique au moyen d’anticoagulants pendant au moins les quatre premiers mois du traitement au moyen de Lazcluze en association avec l’amivantamab afin d’atténuer le risque de thromboembolie veineuse.

La maladie pulmonaire interstitielle ou la pneumonite est un effet de classe des inhibiteurs de l’EGFR. On a signalé des cas de MPI ou de pneumonite, y compris des événements mortels, avec le traitement au moyen de Lazcluze en association avec l’amivantamab. Ce risque a été mis en évidence dans un encadré « Mises en garde et précautions importantes » de la monographie de produit de Lazcluze.

Il n’y a pas de données sur l’effet du lazertinib sur la fertilité humaine. Cependant, des études effectuées chez les animaux ont démontré que le lazertinib pourrait nuire à la fertilité des femelles et des mâles.

Il n’y a pas de données cliniques pour les femmes enceintes, mais, sur la base d’études non cliniques, le lazertinib peut nuire au fœtus. On ne peut exclure un risque de tératogénicité lié au lazertinib.

L’âge semble être un facteur de risque intrinsèque pour un taux accru de toxicité grave chez les patients traités au moyen de Lazcluze en association avec l’amivantamab. Dans l’ensemble, l’incidence de la toxicité grave (EIT de grade 4 et 5, EIG et EIT entraînant l’abandon du traitement) dans le groupe traité au moyen de Lazcluze en association avec l’amivantamab avait considérablement augmentée chez les patients âgés de 65 ans ou plus par rapport au groupe de patients plus jeunes. En revanche, il n’y a eu aucune différence de toxicité grave entre les groupes d’âge dans le groupe traité à l’aide de l’osimertinib. Ces résultats suggèrent que les patients âgés peuvent présenter un risque accru de toxicité grave lorsqu’ils sont traités au moyen de Lazcluze en association avec l’amivantamab par rapport à ceux traités à l’aide de l’osimertinib.

On n’a réalisé aucune étude des effets sur la capacité à conduire ou à utiliser des machines. Cependant, on a signalé des toxicités oculaires, y compris la kératite, ainsi que des étourdissements chez des patients traités au moyen de Lazcluze en association avec l’amivantamab, ce qui pourrait avoir une incidence sur leur capacité à conduire ou à utiliser des machines.

Selon l’analyse pharmacocinétique de la population, aucun ajustement de dose n’est requis pour des patients atteints d’une insuffisance hépatique légère ou modérée. Au moment de l’obtention de l’autorisation, il y avait un nombre limité de données sur les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Étant donné que le métabolisme hépatique par le CYP3A4 est l’une des principales voies d’élimination, il est nécessaire d’effectuer une surveillance étroite des effets indésirables. On ne dispose d’aucune donnée sur les patients atteints d’insuffisance hépatique grave.

D’après une analyse pharmacocinétique de la population, aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée dont le taux de filtration glomérulaire estimé (TFGe) se situe entre 15 et 89 ml/min. Les données sur les patients atteints d’insuffisance rénale grave (TFGe de 15 à 29 ml/min) sont limitées. On ne dispose d’aucune donnée sur les patients atteints d’insuffisance rénale terminale (TFGe inférieur à 15 ml/min).

En conclusion, le traitement au moyen de Lazcluze en association avec l’amivantamab a été associé à une toxicité importante. Cependant, des mises en garde et des précautions appropriées sont prévues dans la monographie de produit approuvée pour Lazcluze afin de répondre aux préoccupations en matière d’innocuité. Lorsque le médicament est utilisé dans les conditions d’utilisation proposées, avec les mesures de surveillance et d’atténuation des risques recommandées, le profil d’innocuité de Lazcluze devrait être gérable. Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Lazcluze approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

In vivo, le lazertinib a démontré de puissants effets antitumoraux dans des modèles de xénogreffes de CPNPC, en particulier dans les tumeurs présentant une mutation de l’EGFR, y compris les métastases cérébrales. Le traitement en association avec l’amivantamab a amélioré l’efficacité, en particulier dans les modèles de résistance induits par le gène de transition épithéliale mésenchymateuse (MET).

Dans des modèles non cliniques, on n’a observé aucune interaction pharmacocinétique avec l’amivantamab, ce qui soutient un faible risque d’interactions médicamenteuses.

Au cours du test d’Ames, le lazertinib ne s’est pas révélé être mutagène ni clastogène au cours d’autres essais de génotoxicité. On n’a pas réalisé d’études de carcinogénicité, car elles ne sont pas requises pour l’indication proposée concernant le CPNPC.

Dans des études de toxicologie orale de 13 semaines effectuées chez des rats et des chiens traités au moyen du lazertinib, on a observé des toxicités prévues liées à l’inhibiteur de l’EGFR, affectant la peau, les yeux, le tractus gastro‑intestinal, le foie, les reins, le cœur, les poumons, les organes reproducteurs et la moelle osseuse, avec des signes d’inflammation multiorganique. La toxicité cutanée chez les rats comprenait une peau squameuse, des gales et une dégénérescence des follicules, tandis que les chiens présentaient une atrophie épidermique; les deux espèces ont démontré une récupération partielle à complète.

Le lazertinib a eu des effets indésirables sur les yeux des rats, y compris une atrophie épithéliale de la cornée, une érosion ou un ulcère de la cornée avec exsudat ou hyperplasie et une inflammation chronique ou active des paupières.

La toxicité hépatique chez les rats comprenait une augmentation de l’hématopoïèse extramédullaire et la nécrose des hépatocytes, une hypertrophie des cellules de Kupffer, des niveaux élevés d’alanine transaminase et d’aspartate transaminase, et une hyperplasie des canaux biliaires. Chez les chiens, on a observé des infiltrats au niveau des cellules mononucléaires. Il y a eu une récupération partielle ou complète de la toxicité hépatique. On a observé des élévations similaires des enzymes hépatiques chez des participants humains ayant reçu un traitement au moyen du lazertinib en association avec l’amivantamab.

La toxicité rénale chez les rats comprenait une augmentation du poids rénal, des concentrations plus élevées d’urée, de créatinine, de phosphore et de potassium, accompagnée de changements histologiques comme la nécrose papillaire et la dégénérescence tubulaire observés à des doses élevées (environ 4,6 fois l’exposition humaine). On a également noté une diminution du volume urinaire, la présence de sang dans les urines et une incidence accrue de bilirubine urinaire. La plupart des effets rénaux se sont résolus après huit semaines, bien que certains dommages rénaux et cardiaques aient persisté.

Dans une étude toxicologique de quatre semaines, l’administration de 20 mg/kg de lazertinib chez des chiens (environ 4,8 fois la SSC clinique à la dose humaine de 240 mg) a induit une toxicité cardiaque chez deux chiens. Cela a été caractérisé par des résultats histologiques cardiaques (dégénérescence ou nécrose du myocarde et des vaisseaux, fibrose, hémorragie, thrombus et inflammation mixte des cellules et des vaisseaux). Un de ces chiens présentait également une augmentation du taux cardiaque de troponine I et des complexes ventriculaires prématurés. On n’observait plus de dégénérescence du myocarde, d’inflammation vasculaire et de fibrose après une période de récupération de deux semaines.

Dans les études toxicologiques sur la reproduction et le développement, on a observé une augmentation de la perte post‑implantation et une diminution de la taille de la portée vivante chez les rats à environ l’exposition humaine recommandée. On a observé une diminution des poids corporels fœtaux en association avec une toxicité maternelle à une exposition systémique d’environ quatre fois supérieure à la dose humaine recommandée. Des études embryofœtales effectuées chez les rats n’ont démontré aucun effet tératogène à des doses allant jusqu’à 60 mg/kg (environ quatre fois la SSC clinique). Chez les lapins, des doses de lazertinib supérieures ou égales à 25 mg/kg ont causé une toxicité maternelle et une légère réduction du poids fœtal, accompagnées de malformations squelettiques à la dose la plus élevée. D’après ces résultats, le lazertinib peut causer des préjudices au fœtus lorsqu’il est administré à des patientes enceintes. Des mises en garde et des précautions appropriées sont en place dans la monographie de produit de Lazcluze afin de répondre aux préoccupations en matière d’innocuité. Cela inclut une recommandation d’utilisation d’une contraception efficace pendant le traitement et pendant les trois semaines suivant le traitement, ainsi qu’une recommandation déconseillant l’allaitement en raison de risques inconnus.

La monographie de produit de Lazcluze présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l'être humain. À la lumière de l'utilisation prévue de Lazcluze, la présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit. Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Lazcluze approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

L’information soumise sur la qualité (les caractéristiques chimiques et la fabrication) de Lazcluze montre que la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études de développement pharmaceutique et d’appui appropriées ont été menées et une stratégie de contrôle adéquate est en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation (le cas échéant) effectuées tout au long du développement du produit médicamenteux ont été examinées et jugées acceptables. D'après les données sur la stabilité soumises, la durée de conservation proposée de 24 mois est jugée acceptable lorsque le produit est entreposé entre 15 ºC et 30 ºC).

Les limites d’impuretés proposées liées aux médicaments ont été suffisamment qualifiées (p. ex., elles se situent dans les limites établies par l'International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (l'ICH) et/ou qu'elles sont qualifiées à partir d'études toxicologiques, selon le cas.

Une évaluation des risques liés à la présence potentielle d’impuretés nitrosamines a été effectuée conformément aux exigences énoncées dans la Ligne directrice sur les impuretés de nitrosamine dans les médicaments de Santé Canada. Les risques liés à la présence potentielle d’impuretés de nitrosamine dans la substance médicamenteuse ou le produit médicamenteux sont considérés comme négligeables ou ont été traités adéquatement (p. ex., avec des limites admissibles et une stratégie de contrôle appropriée).

Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients) dans le produit médicamenteux n'est interdit d’utilisation dans les produits médicamenteux par le Règlement sur les aliments et drogues. En outre, aucun des matériaux utilisés dans la formulation de Lazcluze n’est d’origine humaine ou animale.