Sommaire des motifs de décision portant sur Nduvra

Pharmacologie clinique

Le tapinarof est un agoniste du récepteur des hydrocarbures aryliques (RhA). Les mécanismes précis par lesquels le tapinarof exerce son action thérapeutique chez les patients atteints de psoriasis sont inconnus.

L’ensemble pharmacologique clinique a démontré que des applications topiques quotidiennes de crème de tapinarof à 1 % entraînaient une absorption systémique minimale de l’ingrédient médicinal et n’entraînaient pas d’accumulation systémique. La concentration plasmatique de tapinarof était inférieure aux limites de quantification de 50 pg/ml dans la majorité des échantillons de l’étude d’utilisation maximale de phase II et également dans les deux études pivots de phase III PSOARING 1 et PSOARING 2 décrites dans la section Efficacité clinique.

Dans des conditions d’utilisation maximales, la crème de tapinarof à 1 % n’a pas eu d’effet cliniquement pertinent sur l’intervalle QT et sur la fréquence cardiaque dans l’intervalle des concentrations plasmatiques de tapinarof observé allant jusqu’à environ 4 600 pg/ml. Les effets du tapinarof sur la fréquence cardiaque étaient minimes, avec un changement moyen de la fréquence cardiaque variant de -2,6 bpm (trois heures après l’administration de la dose) à 5,0 bpm (huit heures après l’administration de la dose).

Les principales constatations liées au traitement en matière d’innocuité étaient des cas légers à modérés de folliculite, de dermatite de contact et de maux de tête. La majorité de ces événements indésirables se sont résolus par eux‑mêmes. Ces événements indésirables sont adéquatement traités dans la monographie de produit de Nduvra.

Les données de pharmacologie clinique présentées dans l’étude d’utilisation maximale de phase II et dans les études pivots de phase III proviennent de populations adultes principalement composées d’hommes blancs.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Nduvra approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L’efficacité clinique de Nduvra pour le traitement du psoriasis en plaques chez les adultes proviennent principalement des études PSOARING 1 et PSOARING 2, deux études pivots identiques de 12 semaines de phase III multicentriques, à double insu, randomisées et contrôlées par excipient. Dans la population en intention de traiter, 1 025 patients adultes atteints de psoriasis en plaques participant aux études PSOARING 1 (nombre de patients [n] = 510) et PSOARING 2 (n = 515) ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 2:1 pour recevoir soit la crème Nduvra à 1 %, soit l’excipient en crème une fois par jour pendant 12 semaines.

À part les restrictions limitant les patients atteints de psoriasis léger et grave à 10 % chacun de la population randomisée, dans l’ensemble, les caractéristiques démographiques et au niveau de référence dans l’ensemble d’études pivot étaient habituellement équilibrées entre les deux groupes de traitement et tenaient compte de la population cible. L’âge médian était de 51,0 ans et la majorité des patients étaient des hommes (57,5 %), caucasiens (84,9 %) et non hispaniques (84,6 %).

Paramètre principal

On a défini le paramètre principal dans les études PSOARING 1 et PSOARING 2 comme étant la proportion de patients ayant atteint un score d’évaluation globale par le médecin (PGA) correspondant à une « disparition totale » (0) ou à une « disparition presque totale » (1) et ayant présenté une amélioration d’au moins deux grades entre le début de l’étude et la 12^e semaine (c’est‑à‑dire, réussite du traitement selon le score PGA). Les deux études ont atteint leurs paramètres principaux respectifs, Nduvra étant supérieur à l’excipient en crème pour atteindre la réussite du traitement selon le score PGA à la 12^e semaine. La réussite moyenne du traitement selon le score PGA à la 12^e semaine des études PSOARING 1 et PSOARING 2 était de 35,4 % et de 40,2 % dans le groupe traité au moyen de Nduvra par rapport à 6,0 % et à 6,3 % dans le groupe traité à l’aide de l’excipient en crème, respectivement. L’effet du traitement au moyen de Nduvra par rapport à l’excipient en crème dans les études PSOARING 1 et PSOARING 2 était statistiquement important (p < 0,0001) avec un risque relatif (RR) de 5,8 (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 2,9, 11,6) et de 6,1 (IC à 95 % : 3,3, 11,4), respectivement. Les analyses de sensibilité (cas observés [CO] et échecs de traitement [ET]) et les analyses de soutien (dernière observation reportée prospectivement [DORP] et selon le protocole pour les CO uniquement) étaient toutes cohérentes et elles ont corroboré les résultats du paramètre principal (toutes les analyses avaient un p < 0,0001).

Les analyses des sous‑groupes correspondaient habituellement aux résultats du paramètre principal, à l’exception du sous‑groupe lié au score de base PGA, où la différence dans la réussite du traitement selon le score PGA à la 12^e semaine entre le groupe traité au moyen de Nduvra et le groupe traité à l’aide de l’excipient était numériquement plus faible dans le sous‑groupe de patients ayant un score PGA de base de 2 (15,4 % dans l’étude SPOARING 1; 17,9 % dans l’étude PSOARING 2) que ceux ayant un score PGA de base de 3 (35,2 % dans l’étude PSOARING 1; 37,3 % dans l’étude PSOARING 2) ou que ceux qui avaient un score PGA de base de 4 (35,1 % dans l’étude PSOARING 1; 31,8 % dans l’étude PSOARING 2).

Dans l’analyse regroupée du résumé intégré de l’efficacité, la différence dans la réussite du traitement selon le score PGA était également numériquement plus faible dans le sous‑groupe de patients ayant un psoriasis léger au niveau de référence (14,2 %; RR 3,5 [IC à 95 % : 0,8, 14,7]) par rapport aux patients présentant une maladie modérée (33,8 %; RR 6,4 [IC à 95 % : 3,8, 10,6]) ou une maladie grave (31,6 %; RR 8,3 [IC à 95 % : 1.2, 55.5]). Notamment, l’IC à 95 % du sous‑groupe de patients présentant un psoriasis léger au niveau de référence comprenait un patient, ce qui suggère qu’il pourrait n’y avoir aucune différence d’efficacité entre Nduvra et l’excipient en crème dans ce sous‑groupe.

Paramètres secondaires

Il y avait quatre paramètres secondaires des études PSOARING 1 et PSOARING 2, qui ont été analysés de manière séquentielle dans l’ordre suivant préspécifié : la proportion de patients ayant une amélioration de 75 % ou plus du score PASI (Indice d’étendue et de gravité du psoriasis) à la 12^e semaine par rapport au niveau de référence (PASI75), la proportion de patients ayant un score PGA de 0 ou de 1 à la 12^e semaine, le changement moyen en pourcentage de la surface corporelle atteint à la 12^e semaine par rapport au niveau de référence et la proportion de patients ayant une amélioration de 90 % ou plus du score PASI jusqu’à la 12^e semaine par rapport au niveau de référence (PASI90). On ne considère pas que le deuxième paramètre secondaire de la proportion de patients ayant un score PGA de 0 ou 1 à la 12^e semaine est cliniquement significatif, car les patients ayant une amélioration de deux grades et d’un grade par rapport au niveau de référence seraient réputés avoir réussi le traitement, contrairement au paramètre principal où une amélioration minimale de deux grades serait requise. Par conséquent, on n’a pas inclus ce paramètre dans la monographie de produit de Nduvra.

Tous les paramètres secondaires appuient les constatations du paramètre principal et sont cohérents avec ce dernier. Nduvra a démontré une supériorité statistiquement importante par rapport à l’excipient en crème pour tous les paramètres secondaires mesurés. Dans l’étude PSOARING 1, le taux de réponse moyen PASI75 était de 36,1 % par rapport à 10,2 % (p < 0,0001); le taux de réussite moyen selon le score PGA (score de 0 ou 1) était de 37,8 % par rapport à 9,9 % (p = 0,0001); le changement moyen par rapport au niveau de référence en pourcentage de la surface corporelle touchée était de -3,47 par rapport à -0,37 (p < 0,0001) et le taux de réponse moyen PASI90 était de 18,8 % par rapport à 1,6 % (p = 0,0005). Dans l’étude PSOARING 2, le taux de réponse moyen PASI75 était de 47,6 % par rapport à 6,9 % (p < 0,0001); le taux de réussite moyen selon le score PGA (score de 0 ou 1) était de 43,6 % par rapport à 8,1 % (p < 0,0001); le changement moyen par rapport au niveau de référence en pourcentage de la surface corporelle touchée était de -4,31 par rapport à 0,28 (p < 0,0001) et le taux de réponse moyen PASI90 était de 20,9 % par rapport à 2,5 % (p < 0,0001).

Les analyses de sensibilité et de soutien (c’est‑à‑dire, les CO, l’ET, le DORP et selon le protocole pour les CO) des paramètres secondaires étaient toutes cohérentes et elles ont corroborées les résultats des paramètres secondaires.

Les analyses de sous‑groupes étaient habituellement cohérentes avec les résultats du paramètre secondaire, à l’exception du sous‑groupe lié au score PGA au niveau de référence, où l’on a noté que le type d’effets observés dans le groupe témoin traité à l’aide de l’excipient variait considérablement (c’est‑à‑dire qu’il allait de 0 % à 36,8 %). Par conséquent, il y a certaines incohérences dans les résultats des études PSOARING 1 et PSOARING 2. Par exemple, dans le sous‑groupe de patients ayant un score PGA au niveau de référence de 2, la différence dans le taux de réponse PASI75 à la 12^e semaine entre Nduvra et l’excipient en crème était de -0,6 % dans l’étude PSOARING 1 par rapport à 38,7 % dans l’étude PSOARING 2. Pour le même sous‑groupe, la différence entre Nduvra et l’excipient en crème en pourcentage de la surface corporelle affectée était de -0,16 dans l’étude PSOARING 1 et de -2,71 dans l’étude PSOARING 2.

Dans les analyses groupées du résumé intégré de l’efficacité, les différences entre Nduvra et l’excipient en crème pour chacun des quatre paramètres secondaires étaient numériquement inférieures dans le sous‑groupe de patients présentant un psoriasis léger au niveau de référence (score PGA de 2) par rapport à celles observées dans les sous‑groupes de patients atteints d’une maladie modérée (score PGA de 3) ou grave (score PGA de 4). L’IC à 95 % du risque relatif pour le sous‑groupe de patients ayant un PGA de base de 2 incluait un score de 1 pour les paramètres secondaires au cours desquels il a été mesuré (c’est‑à‑dire, PASI75, score PGA de 0 ou 1 et PASI90), suggérant qu’il pourrait ne pas y avoir de différence d’efficacité entre Nduvra et l’excipient en crème dans ce sous‑groupe. Cependant, l’IC à 95 % de la différence de moyenne des moindres carrés pour le changement en pourcentage de la surface corporelle affectée n’incluait pas 0, indiquant une différence de traitement entre Nduvra et l’excipient en crème pour ce résultat particulier.

La durée du contrôle de la maladie pendant l’arrêt du traitement (c’est‑à‑dire, l’effet de type « rémission ») était un paramètre d’efficacité mesuré au cours d’une étude de prolongation à long terme, l’étude PSOARING 3, qui a évalué l’innocuité à long terme de Nduvra pour le traitement du psoriasis en plaques (voir la section Innocuité clinique). Les patients participant à l’étude PSOARING 3 ayant un PGA de 0 ont dû interrompre le traitement au moyen de Nduvra et ont été suivis pour une aggravation de la maladie (c’est‑à‑dire un score PGA de 2 ou plus). Parmi les 74 patients qui ont participé à l’étude PSOARING 3 avec un score PGA de 0 après traitement au moyen de Nduvra au cours des études PSOARING 1 et PSOARING 2, le délai médian jusqu’à la première aggravation de la maladie était de 115 jours avec un IC à 95 % allant de 85 à 162 jours. Les limites d’interprétation des données d’efficacité de l’étude PSOARING 3 comprenaient sa conception à un seul groupe, sa conception ouverte et l’absence d’analyses statistiques.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Nduvra a été initialement déposée par le promoteur pour l’indication proposée suivante, que Santé Canada a ensuite approuvée :

Nduvra (crème de tapinarof) est indiqué pour le traitement topique du psoriasis en plaques chez les adultes.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Nduvra approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L’innocuité clinique de Nduvra pour le traitement du psoriasis en plaques chez les adultes provient principalement des études PSOARING 1 et PSOARING 2, décrites dans la section Efficacité clinique. Dans la population regroupée d’innocuité des études pivots PSOARING 1 et PSOARING 2, 683 patients ont reçu Nduvra et 342 patients ont reçu l’excipient en crème. On a évalué l’innocuité à long terme de Nduvra dans le traitement du psoriasis en plaques au moyen de l’étude PSOARING 3, une étude de prolongation à long terme de 40 semaines de phase III ouverte, à seul groupe et multicentrique portant sur 763 patients ayant effectué le traitement avec soit Nduvra, soit un excipient en crème au cours des études PSOARING 1 ou PSOARING 2. Le nombre médian de jours d’exposition, le nombre médian de doses administrées et la conformité médiane au traitement étaient respectivement de 84,0 jours, de 83,0 doses et de 100 % dans les études regroupées PSOARING 1 et PSOARING 2, et de 224 jours, de 192 doses et de 98,5 % dans l’étude PSOARING 3.

Le profil d’innocuité de Nduvra était similaire entre les études PSOARING 1 et PSOARING 2. Dans le groupe d’études pivot, les incidences globales des événements indésirables apparus en cours de traitements (EIT), des EIT graves, des événements indésirables (EI) liés au traitement, des événements indésirables d’intérêt particulier (EIIP), des événements indésirables graves (EIG), des EIT entraînant l’arrêt du médicament à l’étude et des EIT entraînant l’arrêt de l’étude étaient plus élevées dans le groupe traité au moyen de Nduvra par rapport au groupe traité à l’aide de l’excipient.

Dans l’ensemble d’études pivots, il y a eu une proportion plus élevée de patients du groupe traité au moyen de Nduvra qui ont eu au moins un EIT par rapport à ceux traités à l’aide de l’excipient (52,4 % par rapport à 24,3 %). Il y a 62,1 % des patients de l’étude PSOARING 3 qui ont signalé au moins un EIT. Dans l’étude PSOARING 3, la proportion d’EIT était similaire chez les patients précédemment traités au moyen de Nduvra ou de l’excipient en crème.

La majorité des événements dans l’ensemble des études pivots et de l’étude PSOARING 3 étaient de grade 1 ou 2. Dans l’ensemble des études pivots, on a signalé des événements de grade 3 ou 4 chez 3,2 % des patients du groupe traité au moyen de Nduvra et chez aucun des patients du groupe traité à l’aide de l’excipient en crème. On a signalé des événements de grade 3 ou 4 chez 3,1 % des patients de l’étude PSOARING 3.

L’EIT le plus fréquemment signalé était la folliculite (20,2 % dans le groupe traité au moyen de Nduvra par rapport à 0,9 % dans le groupe traité à l’aide de l’excipient en crème dans l’ensemble des études pivots; 22,7 % dans l’étude PSOARING 3). On a signalé d’autres EIT selon une incidence de 2 % ou plus dans le groupe traité au moyen de Nduvra de l’ensemble des études pivots, avec une incidence correspondante dans le groupe témoin; les termes préférés comprenaient la nasopharyngite (5,7 % par rapport à 4,4 %), la dermatite de contact (4,8 % par rapport à 0,3 %), les maux de tête (3,4 % par rapport à 1,2 %), l’infection des voies respiratoires supérieures (2,5 % par rapport à 3,5 %) et le prurit (2,2 % par rapport à 0,6 %). Aucun nouveau signal lié à l’innocuité n’est apparu à partir des EIT communs observés au cours de l’étude PSOARING 3.

On a signalé des EI liés au traitement chez 24,5 % des patients du groupe traité au moyen de Nduvra et chez 2,9 % des patients du groupe traité à l’aide de l’excipient en crème dans l’ensemble des études pivots et chez 27,5 % des patients de l’étude PSOARING 3. Les EI liés au traitement les plus courants étaient la folliculite et la dermatite de contact. L’incidence des EIG était faible (2,3 % dans le groupe traité au moyen de Nduvra dans l’ensemble des études pivots et de 2,5 % dans l’étude PSOARING 3) et aucun des EIG n’était lié au médicament à l’étude.

On a signalé des EIT qui ont entraîné un abandon du traitement chez 8,6 % des patients du groupe traité au moyen de Nduvra et chez 0,3 % des patients du groupe traité à l’aide de l’excipient en crème dans l’ensemble des études pivots et chez 5,6 % des patients de l’étude PSOARING 3. Les EIT les plus fréquemment signalés qui ont entraîné un abandon du traitement étaient la folliculite (2,8 % dans le groupe traité au moyen de Nduvra dans l’ensemble des études pivots; 1,2 % dans l’étude PSOARING 3) et la dermatite de contact (2,3 % dans le groupe traité au moyen de Nduvra dans l’ensemble des études pivots; 1,7 % dans l’étude PSOARING 3).

On a signalé des EIT qui ont entraîné un abandon de l’étude chez 5,7 % des patients du groupe traité au moyen de Nduvra et chez 0,3 % des patients du groupe traité à l’aide de l’excipient en crème dans l’ensemble des études pivots, et chez 5,4 % des patients de l’étude PSOARING 3. Les EIT les plus fréquents qui ont entraîné un abandon de l’étude étaient la dermatite de contact (1,5 % dans le groupe traité au moyen de Nduvra dans l’ensemble des études pivots; 1,0 % dans l’étude PSOARING 3) et la folliculite (1,3 % dans le groupe traité au moyen de Nduvra dans l’ensemble des études pivots; 1,2 % dans l’étude PSOARING 3).

Il n’y a pas eu de décès au cours des études PSOARING 1 et PSOARING 2. Il y a eu un décès qui n’était pas lié au traitement par le médicament à l’étude dans l’étude PSOARING 3. Le décès était secondaire à un infarctus du myocarde chez un patient de sexe masculin âgé de 73 ans ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire.

Les EIIP indiqués pour Nduvra comprenaient la folliculite, la dermatite de contact et les maux de tête. On a signalé des événements indésirables d’intérêt particulier chez 27,2 % des patients du groupe traité au moyen de Nduvra et chez 2,6 % des patients du groupe traité à l’aide de l’excipient en crème dans l’ensemble des études pivots, ainsi que chez 28,8 % des patients de l’étude PSOARING 3. Les EIIP les plus fréquemment signalés étaient la folliculite (20,6 % dans le groupe traité au moyen de Nduvra et 0,9 % dans le groupe traité à l’aide de l’excipient en crème dans l’ensemble des études pivots; 24,0 % dans l’étude PSOARING 3), suivies de la dermatite de contact (5,4 % dans le groupe traité au moyen de Nduvra et 0,3 % dans le groupe traité à l’aide de l’excipient en crème dans l’ensemble des études pivots; 5,9 % dans l’étude PSOARING 3) et la majorité des événements étaient considérés comme étant liés au traitement. La majorité des EIIP de maux de tête signalés n’étaient pas considérés comme étant liés au traitement de l’étude.

Au cours des trois études de phase III, on n’a observé aucun changement cliniquement important dans les évaluations de laboratoire clinique ou les signes vitaux.

Les patients et le chercheur ont tous deux effectué des évaluations globales de la tolérabilité locale de Nduvra à l’aide des échelles de tolérabilité locale de cinq points. À tous les points de temps mesurés au cours des trois études de phase III, la plupart des patients n’ont signalé aucune irritation ou ont signalé une irritation légère ou modérée au cours de l’évaluation de la présence et du niveau de brûlure ou de picotements et de démangeaisons. De même, chez la plupart des patients, le chercheur n’a signalé aucune irritation au cours de l’évaluation de la présence et du niveau de sécheresse, d’érythème et de desquamation.

Dans l’ensemble, on considère que le profil d’innocuité de Nduvra est acceptable et gérable. La monographie de produit approuvée de Nduvra présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d’innocuité relevés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Nduvra approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Le tapinarof, l’ingrédient médicinal de Nduvra, a démontré une activation puissante du récepteur des hydrocarbures aryliques (RhA) humain in vitro, avec une concentration efficace mi‑maximales (CE₅₀) de 12,5 nM, et a augmenté l’expression du cytochrome P450 (CYP)1A1, un effet connu de l’activation du RhA. L’activation du facteur 2 lié au facteur nucléaire érythroïde 2 (NRF2) a également été observée.

In vitro, le tapinarof a modifié l’expression des cytokines pro‑inflammatoires et des protéines de barrière cutanée. Dans les modèles de souris précliniques de psoriasis, le tapinarof a entraîné la régulation à la baisse des cytokines pro‑inflammatoires, de l’interleukine (IL)‑17A et de l’IL‑17F, en plus d’engendrer une amélioration de la maladie clinique psoriasiforme. On n’a pas observé ce phénomène chez les souris dépourvues du RhA.

Le tapinarof a également démontré des effets cytotoxiques ou anti‑prolifératifs sur de nombreux types cellulaires à des concentrations relativement élevées (3 μM ou plus, environ 15 000 fois supérieures à la concentration plasmatique libre maximale de tapinarof observée).

Lorsqu’on l’a examiné pour déterminer les effets non ciblés, le tapinarof a démontré une activation puissante (CE₅₀ inférieure ou égale à 1 μM) du récepteur cannabinoïde 2 (CB2). Le tapinarof avait également une activité inhibitrice puissante contre la monoamine‑oxydase B (MAO‑B), le CYP2C9, le CYP2D6 et le CYP1A2. En se fondant sur la concentration plasmatique libre de tapinarof la plus élevée provenant des études cliniques, le potentiel d’effets systémiques non ciblés est faible et tout effet serait probablement limité au site de l’application dermique, soit l’endroit où la concentration serait la plus élevée.

L’ensemble des données probantes des études de pharmacologie de l’innocuité n’a cerné aucune préoccupation en ce qui a trait aux fonctions vitales (système cardiovasculaire, système nerveux central et système respiratoire). In vitro, le tapinarof a inhibé le canal du gène humain apparenté au gène éther‑à‑go‑go (hERG) à une concentration inhibitrice semi‑maximale (CI₅₀) d’environ 4 μM. Cependant, cette concentration est environ 20 000 fois supérieure à la concentration plasmatique libre de tapinarof observée chez l’humain.

La dose sans effet nocif observé (DSENO) cardiovasculaires était de 6 % de tapinarof lorsqu’il a été appliqué par voie topique sur des cobayes. On a noté de légers changements avec la crème de tapinarof à 6 % quatre heures et six heures après l’administration qui n’étaient pas considérés comme étant indésirables, y compris des changements de fréquence cardiaque (jusqu’à 16 %) accompagnés de légères réductions non dépendantes de la dose de l’intervalle PR, de l’intervalle QT non corrigé (6 %) et de l’intervalle QT moyen corrigé.

Les programmes de pharmacocinétique consistaient en des études d’absorption, de distribution, de métabolisme, d’excrétion et du potentiel d’interaction médicamenteuse effectuées chez des souris, des rats, des lapins et des porcs miniatures au moyen d’administrations par voie sous‑cutanée, orale, intraveineuse et dermique. En général, on n’a observé aucune différence marquée entre les sexes en termes d’exposition systémique et on n’a observé aucune accumulation substantielle du tapinarof.

Le tapinarof a démontré une haute perméabilité membranaire passive (670 nm/s à un pH de 7,4) dans des cellules rénales de chien de la lignée Madin‑Darby (MDCKII‑MDR1) en présence d’un inhibiteur de la glycoprotéine P (gp‑P).

In vitro, le tapinarof s’est fortement lié aux protéines (environ 99 %) dans le plasma humain. Les niveaux de liaison des protéines plasmatiques étaient similaires chez toutes les espèces testées (rat, souris, lapin, porc miniature et humain). L’administration de tapinarof radiomarqué ([¹⁴C]‑tapinarof) par injection sous‑cutanée chez les rats a démontré que le tapinarof est largement distribué dans tous les tissus du corps. Comparés au sang total, la majorité des tissus étaient plus fortement exposés au tapinarof.

Dans les hépatocytes humains, les métabolites du tapinarof étaient les produits de l’oxydation, de la sulfatation et de glucuronidation, seuls ou en combinaison, et on a observé la présence de tous les métabolites chez au moins une des espèces non cliniques testées.

Chez les rats ayant reçu une dose sous‑cutanée de [¹⁴C]‑tapinarof, la sécrétion biliaire dans les fèces semblait être la principale voie d’élimination, suivie de l’élimination urinaire. L’élimination après administration par voie sous‑cutanée a été rapide, la majorité de la dose étant récupérée dans les 24 heures suivant l’administration. Suite à une administration dermique unique chez des porcs miniatures, on a récupéré moins de 1 % de la substance administrée dans les excrétas, ce qui suggère une absorption minimale.

Dans des conditions d’utilisation clinique, le tapinarof ne devrait pas inhiber le CYP2B6, le CYP2C8, le CYP2C9, le CYP2C19, le CRP2D6 ou le CYP3A4/5 ni induire le CYP1A2, le CYP2B6 ou le CYP3A4. Dans des conditions d’utilisation clinique, on ne s’attend pas à ce que le tapinarof inhibe la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), la pompe d’exportation des sels biliaires (BSEP), la protéine d’extrusion de multiples médicaments et toxines (MATE) 1, la MATE‑2K, le transporteur d’anion organique (OAT) 1, l’OAT3, l’OATP1B1, l’OATP1B3, le transporteur de cation organique (OCT) 1, l’OCT2 ou la glycoprotéine P. Le tapinarof n’est pas un substrat pour la BCRP, l’OATP1B1, l’OATP1B3 ou la gp‑P.

Des études de toxicité à dose unique et à dose répétée ont été menées chez le rat, la souris, le lapin et le porc miniature. Des études de toxicité cutanée ont été réalisées chez toutes ces espèces, tandis que des études de toxicité par voie sous-cutanée à dose répétée n’ont été effectuées qu’auprès du rat. Le tapinarof a été évalué dans des études de toxicité cutanée à dose répétée allant jusqu’à 13 semaines chez la souris et le rat, jusqu’à 28 jours chez le lapin et jusqu’à 39 semaines chez les porcs miniatures; ces études ont utilisé plusieurs formulations de crème de tapinarof. Des études de toxicité sous-cutanée à dose répétée d’une durée maximale de 26 semaines ont également été menées chez le rat dans le but d’augmenter l’exposition systémique. De plus, le potentiel carcinogène après administration cutanée et systémique du tapinarof a été évalué dans des études de cancérogénicité chez la souris par voie cutanée et chez le rat par injection sous-cutanée.

Les principales constatations liées à l’article d’analyse observées au cours des études dermiques et systémiques à doses répétées étaient liées au foie, à la peau, aux reins et au thymus, avec des constatations pathologiques cliniques secondaires associées. On a déterminé une DSENO pour chacune des espèces non cliniques auxquelles le tapinarof a été administré par voie dermique ou sous‑cutanée. Pour chaque DSENO déterminée au cours des études de toxicité effectuées au moyen du tapinarof, il existe des marges d’innocuité modestes (études dermiques) à importantes (études sous‑cutanées) lorsque l’exposition systémique au tapinarof est comparée entre les animaux et l’exposition systémique observée et anticipée chez les humains. À la dose humaine proposée pour traiter les patients atteints de psoriasis en plaques (crème de tapinarof à 1 % une fois par jour), les rapports d’exposition systémique (mesurés par la surface sous la courbe de concentration [SSC]) du tapinarof aux DSENO de l’animal au cours des études de toxicité cutanée et sous‑cutanée étaient jusqu’à 64 fois plus élevés chez les souris, jusqu’à 13 fois plus élevés chez les porcs miniatures (études dermiques, moyenne des sexes) et jusqu’à 410 fois plus élevés chez les rats (administration sous‑cutanée, moyenne des sexes) que la SSC moyenne observée chez les humains au cours de la période allant de 0 à 24 heures (SSC_0‑24), soit 8,0 ng•h/ml détectée au cours des études cliniques effectuées. Il est peu probable que des niveaux d’exposition supérieurs à ceux obtenus aux DSENO par injection sous‑cutanée chez les rats soient atteints par l’administration topique de la crème de tapinarof chez les humains.

Le tapinarof n’a démontré aucune donnée probante de génotoxicité au cours d’un test de mutation inverse bactérien, d’un test d’aberrations chromosomiques sur cellules de mammifère in vitro, d’un test de lymphome de souris in vitro et d’un test du micronoyau sur moelle osseuse de rat in vivo.

Dans une étude sous‑cutanée effectuée chez les rats, le tapinarof ne s’est pas révélé cancérigène chez les femelles à une dose pouvant aller jusqu’à 1 mg/kg/jour lorsqu’il a été administré pendant une période allant jusqu’à 83 semaines (huit fois la dose maximale recommandée pour l’humain [DMRH] selon la comparaison avec la SSC). Dans une étude dermique effectuée chez les souris, le tapinarof ne s’est pas révélé cancérigène après l’application d’une crème à 3 % pendant 102 semaines chez les mâles et 98 semaines chez les femelles (44 fois la DMRH selon la comparaison avec la SSC). Il y a eu une incidence accrue de papillome squameux bénin chez les mâles traités au moyen du tapinarof à des concentrations de 1,5 % et plus et chez les femelles traitées au moyen du tapinarof à 3 %, ce qui était considéré comme étant un effet secondaire à une irritation cutanée liée au tapinarof. Cette réaction a été correctement indiquée dans la monographie de produit de Nduvra afin d’atténuer tout risque de papillome squameux bénin.

Dans une étude sous‑cutanée de quatre semaines effectuée chez les rats, il n’y a eu aucun changement considéré comme étant lié à l’administration du tapinarof dans l’évaluation dépendant du stade de la spermatogenèse à des doses sous‑cutanées allant jusqu’à 30 mg/kg/jour. Étant donné que le tapinarof est un produit topique ayant une exposition systémique limitée, les effets de ce produit sur la fertilité masculine sont considérés comme étant probablement négligeables dans des conditions d’utilisation clinique.

Au cours d’une étude sur le développement embryofœtal effectuée chez les rats, le tapinarof a augmenté l’incidence des variations squelettiques (ossification incomplète des os nasaux) à la dose de 34 mg/kg/jour. Cette dose correspond à 268 fois la DMRH selon les comparaisons avec la SSC. La DSENO sous‑cutanée pour le développement embryofœtal des rats dans cette étude est de 6,9 mg/kg/jour (une marge d’innocuité de 45 fois).

Dans une étude sur le développement embryofœtal chez les lapins, tapinarof a été administré par perfusion sous-cutanée continue à des femelles gestantes à des doses de 1, 2 et 3 mg/kg/jour pendant la période d’organogenèse. Le tapinarof n’a pas été associé à la létalité embryofœtal ou aux malformations fœtales à des doses allant jusqu’à 3 mg/kg/jour (20 fois la DMRH selon la comparaison avec la SSC).

Dans une étude sur le développement prénatal et postnatal effectuée chez des rats, la DSENO pour les effets sur le développement de la progéniture était de 1 mg/kg/jour. À une dose de 6 mg/kg/jour, il y a eu une diminution liée à l’article d’analyse de la survie et de la viabilité des petits de la première génération filiale (F1), ce qui a entraîné une réduction de la taille des portées et du poids des petits. La dose de 6 mg/kg/jour équivaut à 45 fois la DMRH selon des comparaisons avec la SSC. On a détecté des expositions quantifiables au tapinarof dans les groupes F1 à des doses de 6 mg/kg/jour et de 30 mg/kg/jour, confirmant que le tapinarof était présent dans le lait maternel.

Dans une étude de toxicité effectuée chez les jeunes animaux, on a observé une dilatation du pelvis rénal à des doses de tapinarof supérieures ou égales à 15 mg/kg/jour (DSENO de 1 mg/kg/jour à 1,5 mg/kg/jour). La dose de 15 mg/kg/jour équivaut à 165 fois la DMRH selon des comparaisons avec la SSC. Le tapinarof n’est indiqué que chez les adultes et les doses utilisées dans les études de reproduction et de développement sont plusieurs fois supérieures à la DMRH.

Suite à l’administration d’une dose unique par voie dermique, la crème de tapinarof jusqu’à 8 % n’était pas associée à une irritation dermique (chez les rats ou les lapins), à une sensibilisation cutanée (chez les cobayes) ou à une phototoxicité (chez les souris sans poils). La crème de tapinarof jusqu’à 4 % n’était pas associée à une sensibilisation cutanée chez les souris. La crème de tapinarof à 8 % s’est avérée pratiquement non irritante lorsqu’on l’a appliquée sur l’œil des lapins. On a réalisé ces études avec des formulations antérieures qui ne sont pas la formulation commerciale définitive.

La monographie de produit de Nduvra présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l’être humain. À la lumière de l’utilisation prévue de Nduvra, la présentation n’indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l’autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Nduvra approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

L’information soumise sur la qualité (les caractéristiques chimiques et la fabrication) de Nduvra montre que la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études de développement pharmaceutique et d’appui appropriées ont été menées et une stratégie de contrôle adéquate est en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation (le cas échéant) effectuées tout au long du développement du produit médicamenteux ont été examinées et jugées acceptables. D’après les données sur la stabilité soumises, la durée de conservation proposée de 36 mois pour le tube laminé avec barrière en aluminium de 60 g est acceptable lorsque le produit pharmaceutique est entreposé à des températures allant de 15 ºC à 25 ºC et la durée de conservation proposée de 24 mois pour le tube en aluminium de 2 g est acceptable lorsque le produit pharmaceutique est entreposé à des températures allant de 2 ºC à 25 ºC.

Au cours de l’examen de la trousse de données sur la qualité (chimie et fabrication) initialement présentée pour Nduvra, Santé Canada a relevé des lacunes importantes concernant la classification et l’évaluation des impuretés extractibles et potentiellement lixiviables détectées. Le 12 mars 2024, Santé Canada a précédemment émis un avis de non‑conformité (ANC). En réponse à l’ANC, le promoteur a fourni des données toxicologiques supplémentaires, qui ont été jugées acceptables et qui ont résolu ce problème. Par conséquent, les limites proposées pour les impuretés liées aux médicaments sont considérées comme étant suffisamment qualifiées (c’est‑à‑dire dans les limites de l’International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use ou qualifiées à partir d’études toxicologiques, au besoin).

Une évaluation des risques liés à la présence potentielle d’impuretés nitrosamines a été effectuée conformément aux exigences énoncées dans la Ligne directrice sur les impuretés de nitrosamine dans les médicaments de Santé Canada. Les risques liés à la présence potentielle d’impuretés de nitrosamine dans la substance médicamenteuse ou le produit médicamenteux sont considérés comme négligeables ou ont été traités adéquatement (p. ex., avec des limites admissibles et une stratégie de contrôle appropriée).

Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients) dans le produit médicamenteux n’est interdit d’utilisation dans les produits médicamenteux par le Règlement sur les aliments et drogues.

Aucun excipient d’origine humaine ou animale n’est utilisé pour la fabrication du produit médicamenteux.