Sommaire des motifs de décision portant sur Tzield

Pharmacologie clinique

Le téplizumab, l’ingrédient actif de Tzield, se lie au groupe de différenciation 3 (CD3; un antigène de surface cellulaire présent sur les lymphocytes T) et retarde l’apparition du diabète de type 1 de stade 3 chez les patients adultes et pédiatriques âgés de 8 ans et plus atteints de diabète de type 1 de stade 2. Le mécanisme d’action peut impliquer une signalisation agoniste partielle et la désactivation des lymphocytes T autoréactifs des cellules bêta pancréatiques. Le téplizumab entraîne une augmentation de la proportion de lymphocytes T régulateurs et de lymphocytes T de classe de différenciation 8 (CD8) positifs épuisés dans le sang périphérique.

On a déterminé les concentrations sériques minimales du téplizumab au niveau de référence et aux 10^e, 11^e et 13^e jours chez 42 patients ayant reçu le schéma posologique complet de 14 jours au cours de l’étude TN‑10, l’étude pivot décrite à la section Efficacité clinique. On a estimé les paramètres pharmacocinétiques au moyen d’une analyse de modélisation pharmacocinétique de la population. Au cours des 14 jours de traitement au moyen du téplizumab, le nombre total de lymphocytes (paramètre pharmacodynamique) a commencé à diminuer après la première dose, atteignant un nadir au cinquième jour de traitement et s’est complètement rétabli à la sixième semaine. On a détecté des anticorps anti‑médicaments chez 72 % des patients âgés de 8 ans à moins de 18 ans et chez 33 % des patients âgés de 18 ans et plus. Il n’y avait pas suffisamment de données pour évaluer l’incidence des anticorps anti‑médicaments sur la pharmacocinétique, l’efficacité et l’innocuité du téplizumab pour l’indication recherchée.

Tzield n’est pas un bioéquivalent au produit médicamenteux qui a été utilisé au cours de l’étude TN‑10. Une étude de transition pharmacocinétique (étude 31‑004) a démontré une exposition d’environ 50 % inférieure (mesurée par la surface sous la courbe de concentration en fonction du temps extrapolée à l’infini [SSC_inf]) pour Tzield par rapport au produit médicamenteux de l’étude. La différence s’est avérée être plus petite, c’est‑à‑dire une exposition inférieure de 27 % (SSC_inf), dans une sous‑étude pharmacocinétique/pharmacodynamique de l’étude PRV‑031‑001 réalisée chez des patients nouvellement diagnostiqués d’un diabète de type 1. Pour correspondre à l’exposition du produit médicamenteux à l’étude, la dose totale de Tzield a été ajustée de la dose de 9 mg/m² utilisée dans l’étude TN‑10 à une dose d’environ 11 mg/m² au moyen de la modélisation pharmacocinétique populationnelle et d’une approche fondée sur la simulation. Cette dose ajustée de Tzield était censée avoir un profil d’innocuité et d’efficacité similaire à celui observé dans l’étude TN‑10. L’utilisation d’un schéma posologique fondé sur une simulation est justifiée par le fait qu’il est scientifiquement inutile et éthiquement inapproprié de réaliser une étude supplémentaire en raison de la population de patients spéciale ciblée par ce produit médicamenteux et parce que la pharmacocinétique correspondante recommandée utilisant un schéma posologique ajusté devrait garantir une exposition similaire entre Tzield et le produit médicamenteux à l’étude. La dose légèrement plus élevée de Tzield devrait compenser les incertitudes dans la réponse clinique liées aux différences d’exposition entre Tzield et le produit médicamenteux à l’étude.

Dans l’ensemble, les données pharmacologiques cliniques appuient l’utilisation de Tzield pour l’indication recommandée.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Tzield approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

On a évalué l’efficacité clinique de Tzield au cours de l’étude TN‑10, une étude pivot de phase II multicentrique, à double insu, randomisée et contrôlée par placebo, portant sur 76 patients âgés de 8 ans et plus atteints de diabète de type 1 de stade 2. On a défini le diabète de type 1 de stade 2 comme étant une personne ayant une dysglycémie au cours d’un test de tolérance au glucose oral et deux ou plusieurs autoanticorps des îlots pancréatiques (autoanticorps de la décarboxylase de l’acide glutamique 65, autoanticorps de l’insuline, autoanticorps antigène 2 associé à l’insulinome, autoanticorps anti‑transporteur 8 de zinc ou autoanticorps des cellules des îlots) au cours de deux tests, le plus récent ayant été effectué moins de six mois avant l’entrée dans l’étude.

Les patients ont été répartis aléatoirement pour recevoir soit Tzield (44 patients), soit un placebo (32 patients) par perfusion intraveineuse pendant 14 jours, accompagné d’une augmentation de la dose. Le schéma posologique était fondé sur la surface corporelle. La dose au premier jour était de 51 mcg/m²; la dose au deuxième jour était de 103 mcg/m²; la dose au troisième jour était de 207 mcg/m²; la dose au quatrième jour était de 413 mcg/m² et la dose pour la période allant du cinquième au quatorzième jour était de 826 mcg/m². Il convient de noter que les doses de l’étude TN‑10 étaient inférieures à celles proposées dans la monographie de produit de Tzield, car l’étude utilisait une formulation différente du produit médicamenteux qui a démontré une biodisponibilité plus élevée par rapport à Tzield. Le schéma posologique recommandé pour Tzield comprend le même schéma d’augmentation de la dose, mais avec des doses allant de 65 mcg/m² à 1 030 mcg/m².

En ce qui concerne la démographie des patients, 55,3 % étaient des hommes, 97,4 % étaient blancs, 94,7 % provenaient de sites aux États‑Unis et l’âge moyen était de 19 ans (intervalle : de 8,5 à 49,5 ans, dont 72 % ayant moins de 18 ans).

Le paramètre d’efficacité principal de l’étude TN‑10 était le temps écoulé entre la répartition aléatoire et l’apparition du diabète de type 1 de stade 3. En tant qu’étude du délai jusqu’à l’événement, la durée du suivi variait au sein de la population en fonction du temps écoulé entre l’inscription et le moment où l’on a atteint le nombre cible de 40 diagnostics de diabète de type 1 de stade 3. La durée médiane du suivi était de 27,5 mois dans le groupe traité au moyen de Tzield et de 17,8 mois dans le groupe traité à l’aide d’un placebo. À la date limite des données, 43 patients avaient reçu un diagnostic de diabète de type 1 de stade 3, y compris 20 patients (45 %) dans le groupe traité au moyen de Tzield et 23 patients (72 %) dans le groupe traité à l’aide d’un placebo. Après ajustement pour les déséquilibres au niveau de référence dans deux anticorps susceptibles d’avoir affecté les résultats, le temps écoulé entre la répartition aléatoire et le diagnostic du diabète de type 1 de stade 3 était de 50 mois dans le groupe traité au moyen de Tzield et de 26 mois dans le groupe traité à l’aide d’un placebo, pour un délai estimé jusqu’au diagnostic de 24 mois et un rapport des risques de 0,48 (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 0,25, 0,95). On a fourni des données probantes à l’appui par le maintien ou l’augmentation des niveaux de peptide C par rapport au niveau de référence dans le groupe traité au moyen de Tzield, comparativement aux diminutions par rapport au niveau de référence dans le groupe traité à l’aide d’un placebo, ce qui indique une préservation potentiellement plus importante de la fonction des cellules bêta chez les patients traités au moyen de Tzield.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Tzield a été initialement déposée par le promoteur pour l’indication proposée suivante, que Santé Canada a ensuite approuvée :

Tzield (téplizumab) est indiqué pour:

• retarder l’apparition du diabète de type 1 de stade 3 chez les adultes et les enfants de 8 ans et plus atteints de diabète de type 1 de stade 2.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Tzield approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

On a caractérisé l’innocuité clinique de Tzield au cours des études contrôlées et randomisées, qui comprenaient l’étude pivot TN‑10 décrite dans la section Efficacité clinique et plusieurs études effectuées chez des patients récemment diagnostiqués avec un diabète de type 1 de stade 3. On a regroupé les données de 1 018 patients ayant participé à cinq de ces études dans une base de données sur l’innocuité. Au total, 791 de ces patients avaient reçu Tzield.

Les événements indésirables apparus en cours de traitements les plus courants chez les patients traités au moyen de Tzield étaient la lymphopénie (79,9 % des patients traités au moyen de Tzield par rapport à 46,9 % de ceux du groupe témoin), la leucopénie (63,3 % des patients traités au moyen de Tzield par rapport à 21,6 % de ceux du groupe témoin), la neutropénie (39,6 % des patients traités au moyen de Tzield par rapport à 21,6 % de ceux du groupe témoin) et l’éruption cutanée (34,5 % des patients traités au moyen de Tzield par rapport à 10,2 % de ceux du groupe témoin). On a observé des événements indésirables apparus en cours de traitement qui ont entraîné le retrait chez 14,3 % des patients traités au moyen de Tzield par rapport à 3,7 % des patients traités à l’aide de médicaments témoins. Plus de 50 % de ces événements étaient dus à des anomalies de laboratoire (principalement une augmentation de l’alanine aminotransférase [ALT] ou de l’aspartate aminotransférase [AST]) et représentaient des critères d’abandon du traitement dans les protocoles d’étude. Les événements indésirables liés aux augmentations de l’ALT et de l’AST dans les analyses de laboratoire se sont habituellement produits au cours de la première semaine de traitement et étaient légèrement plus fréquents dans le groupe traité au moyen de Tzield par rapport aux groupes témoins (ALT [26,5 % pour les personnes traitées au moyen de Tzield par rapport à 22,5 % pour les groupes témoins] et AST [28,1 % pour les personnes traitées au moyen de Tzield par rapport à 20,4 % pour les groupes témoins]). Ces augmentations étaient probablement dues aux effets des cytokines sur le foie et se résolvaient habituellement à la fin du traitement.

Il y a 12,4 % des patients traités au moyen de Tzield qui ont signalé des événements indésirables graves apparus en cours de traitements par rapport à 8,2 % des patients traités à l’aide de médicaments témoins. Les événements indésirables graves apparus en cours de traitement les plus courants signalés chez au moins 2,0 % des patients étaient liés à des troubles métaboliques (par exemple, acidocétose diabétique, hyperglycémie, hypoglycémie [4,2 % des patients traités au moyen de Tzield par rapport à 2,0 % des patients traités à l’aide de médicaments témoins]) et à des infections (principalement une gastro‑entérite [3,5 % des patients traités au moyen de Tzield par rapport à 2,0 % des patients traités à l’aide de médicaments témoins]).

On a relevé des taux d’infections comparables entre les différents groupes (53,0 % des patients traités au moyen de Tzield par rapport à 52,7 % des patients traités à l’aide de médicaments témoins), les infections les plus couramment signalées étant des infections des voies respiratoires supérieures (19,0 % des patients traités au moyen de Tzield par rapport à 17,6 % des patients traités à l’aide de médicaments témoins), une nasopharyngite (11,1 % des patients traités au moyen de Tzield par rapport à 9,4 % des patients traités à l’aide de médicaments témoins) et une pharyngite (5,1 % des patients traités au moyen de Tzield par rapport à 4,5 % des patients traités à l’aide de médicaments témoins). Le taux d’infections primaires par le virus Epstein‑Barr ne semble pas avoir augmenté avec le traitement au moyen de Tzield (1,9 % des patients traités au moyen de Tzield par rapport à 3,6 % des patients traités à l’aide de médicaments témoins). Bien qu’il y ait eu plus de cas de réactivation du virus Epstein‑Barr dans le groupe traité au moyen de Tzield (3,9 % des patients traités au moyen de Tzield par rapport à 1,2 % des patients traités à l’aide de médicaments témoins), la majorité des patients étaient asymptomatiques et les cas ont été associés à une virémie transitoire.

On a signalé un syndrome de libération de cytokine chez 5,8 % des patients qui ont reçu Tzield et chez 1,2 % des patients qui ont reçu des médicaments témoins. Chez les patients qui ont reçu Tzield, environ 90 % des cas de syndrome de libération de cytokine étaient légers à modérés, 80 % de ces patients ayant terminé le traitement.

L’incertitude demeure quant à l’incidence potentielle des caractéristiques des patients (par exemple, l’âge, le profil des autoanticorps, la race), car cela n’a pas pu être évalué de manière adéquate au cours de l’étude pivot en raison de la petite taille de l’échantillon (76 patients).

La monographie de produit approuvée de Tzield présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d’innocuité relevés, y compris des stratégies d’atténuation des risques comme la sélection appropriée des patients, la prémédication, la surveillance en laboratoire et les conseils sur l’abandon du traitement.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Tzield approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Le promoteur a démontré que la réactivité croisée du téplizumab avec les lymphocytes T présentant le groupe de différenciation 3 (CD3) est limitée aux humains, aux chimpanzés, aux gorilles et à d’autres espèces qui ne sont pas des espèces expérimentales établies. Par conséquent, les données non cliniques étaient limitées à une seule étude sur des chimpanzés et à des études de toxicité à doses répétées ainsi que de toxicité reproductive et développementale utilisant un anticorps de substitution ciblant le CD3 des souris. On a établi la pertinence de l’anticorps de substitution ciblant le CD3 des souris au moyen d’études in vitro démontrant des constantes de dissociation similaires pour les antigènes respectifs, avec des variations des constantes cinétiques de dissociation et d’association.

Dans une étude pharmacodynamique primaire effectuée chez des souris diabétiques non obèses âgées de neuf à 13 semaines à l’aide d’autoanticorps de l’insuline, l’incidence globale de la progression du diabète de type 1 a été réduite de 64 % à 30 % suite à un schéma posologique de cinq jours avec l’anticorps de substitution. De plus, au cours de l’évaluation réalisée à l’âge de 31 semaines, on a observé un délai dans l’apparition de la maladie d’environ cinq semaines par rapport au groupe témoin.

Les risques cernés dans les études non cliniques comprenaient une incidence accrue de perte post‑implantation et de perte complète de portée suite à l’exposition à l’anticorps de substitution, des effets immunologiques, y compris une réponse immunologique réduite chez les descendants sevrés et le potentiel de transfert du téplizumab au lait maternel suite à l’administration pendant l’allaitement ou après une exposition gestationnelle. Ces risques ont été traités de manière appropriée dans la monographie de produit de Tzield.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Tzield approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Caractérisation de la substance médicamenteuse

Le téplizumab est un anticorps monoclonal humanisé recombinant de la sous‑classe des immunoglobulines G1 (IgG1) kappa qui se lie à la chaîne du groupe de différenciation 3 (CD3)ε du complexe du récepteur des lymphocytes T (TCR) sur les lymphocytes T humains. Le lien du téplizumab au complexe TCR‑CD3 provoque une activation partielle des lymphocytes T, ce qui entraîne une désactivation (anergie) et un épuisement fonctionnel, entraînant finalement l’élimination des lymphocytes T autoréactifs responsables de la destruction des cellules bêta, tout en permettant simultanément aux lymphocytes T régulateurs de rétablir la tolérance immunitaire.

La substance médicamenteuse a été bien caractérisée en termes de structure primaire et de structure d’ordre supérieur, de structure de glucides et de disulfures, d’hétérogénéité de masse, de taille et de charge, et de fonction biologique.

Le procédé de fabrication de la substance médicamenteuse a été optimisé et mis à l’échelle au cours de la mise au point. Les modifications apportées à chaque génération du procédé ont été décrites correctement et évaluées par comparaison. Les données portant sur la mise en circulation des lots, la stabilité et la caractérisation ont aussi été utilisées pour étayer les comparaisons.

Les résultats des études de validation du procédé indiquent que les méthodes utilisées permettent de contrôler adéquatement les quantités d’impuretés liées au produit et au procédé. Les impuretés qui ont été signalées et caractérisées ne dépassaient pas les limites établies.

Procédé de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux et contrôles du processus

La substance médicamenteuse est produite dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) à l’aide d’un bioréacteur de production à usage unique. Le procédé de fabrication en amont est suivi par la purification en aval au moyen de la chromatographie d’affinité durant la phase de capture, de l’inactivation et de la neutralisation virale à faible pH, de la chromatographie par échange d’anions, de la nanofiltration, de l’ultrafiltration et diafiltration, et enfin de la formulation de la substance médicamenteuse en vrac. La substance médicamenteuse est ensuite congelée et entreposée.

Le procédé de fabrication du produit médicamenteux Tzield consiste en la décongélation de la substance médicamenteuse, la mise en commun, la formulation finale, la réduction de la charge biologique, la filtration stérile, le remplissage aseptique, l’inspection visuelle, l’emballage et l’entreposage. Pendant l’élaboration, on n’a effectué aucune modification importante au procédé de fabrication du produit pharmaceutique.

On a validé les procédés de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique. Au cours de la validation, tous les paramètres de procédé, les contrôles en cours de processus, les résultats des essais de mise en circulation, les résultats de caractérisation et les résultats de stabilité ont satisfait aux critères d’acceptation prédéfinis. On a réussi à démontrer la clairance des impuretés et tous les temps d’attente, la filtration stérile et les procédés aseptiques ainsi que l’expédition ont été validés avec succès. Ces validations ont démontré que la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux caractéristiques approuvées.

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients) dans le produit médicamenteux n’est interdit d’utilisation dans les produits médicamenteux par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l’appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité de l’ingrédient médicinal avec les excipients.

Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Les spécifications de libération et de stabilité ainsi que les contrôles en cours de fabrication assurent la production uniforme et reproductible de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique. Un programme de normes de référence à deux niveaux a été établi et les méthodes d'analyse internes ont été validées de manière appropriée.

Une évaluation des risques liés à la présence potentielle d’impuretés nitrosamines a été effectuée conformément aux exigences énoncées dans la Ligne directrice sur les impuretés de nitrosamine dans les médicaments de Santé Canada. Les risques liés à la présence potentielle d’impuretés de nitrosamine dans la substance médicamenteuse ou le produit médicamenteux sont considérés comme négligeables ou ont été traités adéquatement (p. ex., avec des limites admissibles et une stratégie de contrôle appropriée).

Tzield est une drogue visée à l’annexe D (produits biologiques) et est donc assujettie au Programme d’autorisation de mise en circulation des lots de Santé Canada avant d’être vendue conformément à la Ligne directrice à l’intention des promoteurs : Programme d’Autorisation de Mise en Circulation des Lots de Drogues Visées à l’Annexe D (Produits Biologiques).

Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Sur la base des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation et les conditions d’entreposage proposées pour la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux ont été adéquatement étayées et jugées satisfaisantes. La durée de conservation proposée de 36 mois est jugée acceptable lorsque Tzield est entreposé entre 2 °C et 8 °C et protégé de la lumière.

La compatibilité du produit médicamenteux avec le système récipient-fermeture a été établie au moyen de tests officinaux et d’études de stabilité. Le système récipient-fermeture satisfait à tous les critères d’acceptation des tests de validation.

Les composantes proposées pour l’emballage sont considérées comme acceptables.

Installations et équipement

L’aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle de toutes les installations et de l’équipement servant à la production sont jugés acceptables.

Il n’était pas nécessaire d’effectuer une évaluation sur place des installations de fabrication et d’analyse de la substance médicamenteuse, étant donné que l’entreprise avait récemment fait l’objet d’une évaluation et avait obtenu une note satisfaisante. Sur la base d’un score d’évaluation des risques déterminé par Santé Canada, une évaluation sur place de l’installation de fabrication du produit médicamenteux n’a pas été jugée nécessaire.

Évaluation de l’innocuité des agents adventifs

Le procédé de fabrication de la substance médicamenteuse fait appel à des mesures de contrôle adéquates afin de prévenir les contaminations et de maintenir un contrôle microbien. Des analyses d’échantillons liquides de culture pré-récolte sont effectuées sur chaque lot pour vérifier l’absence de microorganismes adventices (biocontamination, mycoplasmes et virus) et des limites appropriées sont fixées. Les différentes étapes du procédé de purification visant à éliminer et rendre inactifs les virus sont adéquatement validées.

Les excipients utilisés dans la formulation du produit médicamenteux ne sont pas d’origine animale ni humaine.