Sommaire des motifs de décision portant sur Rystiggo

Pharmacologie clinique

Rozanolixizumab est un anticorps monoclonal immunoglobuline G (IgG) 4 humanisé qui se lie au récepteur néonatal Fc (FcRn). Il diminue la concentration sérique d’IgG et les anticorps IgG pathogènes en inhibant la liaison des IgG au FcRn, un récepteur qui protège normalement les IgG de la dégradation intracellulaire et les recycle vers la surface cellulaire.

Le rozanolixizumab présente une pharmacocinétique non linéaire. Suite à l’administration sous‑cutanée, l’exposition au rozanolixizumab a augmenté de manière proportionnellement supérieure à l’éventail de doses allant de 1 mg/kg à 20 mg/kg (plus de deux fois la dose maximale recommandée d’environ 7 mg/kg). Les niveaux plasmatiques maximaux sont atteints après environ deux jours chez des participants en santé. Après l’administration sous‑cutanée, on estime que la biodisponibilité absolue du rozanolixizumab est d’environ 70 % selon une analyse pharmacocinétique de population. On s’attend à ce qu’il soit métabolisé par des voies cataboliques, de manière similaire aux IgG endogènes. La pharmacocinétique non linéaire observée pour le rozanolixizumab a été attribuée à l’élimination du médicament par voie de cible en raison de la liaison au FcRn. Cela accélère la clairance du rozanolixizumab et d’autres anticorps IgG, et par conséquent, la demi‑vie du rozanolixizumab est dépendante de la concentration et ne peut pas être calculée. Les concentrations plasmatiques du rozanolixizumab étaient indétectables dans la semaine suivant l’administration.

Les résultats d’une analyse pharmacocinétique de population ont indiqué qu’un poids corporel croissant est corrélé à une diminution de l’exposition au rozanolixizumab. Pour atténuer cet effet, les doses recommandées sont ajustées en fonction des catégories de poids corporel. Aucun ajustement de dose n’est nécessaire en fonction de l’âge, du sexe, de la race, de l’insuffisance rénale ou de l’insuffisance hépatique.

En raison du mécanisme d’action du rozanolixizumab, les expositions aux drogues à base d’IgG administrées de manière concomitante et aux protéines de fusion Fc‑peptide peuvent être réduites. Ce risque a été abordé dans la monographie de produit de Rystiggo.

Après un cycle de traitement de six doses hebdomadaires de rozanolixizumab, 26,9 % (42/156) des patients ont développé des anticorps anti‑médicaments (AAM) et 10,3 % (16/156) avaient des anticorps neutralisants (AcN). Au cours de la reprise du traitement, la proportion de patients ayant développé des AAM et des AcN a augmenté à 61,4 % (35/57) et à 43,9 % (25/57), respectivement. Le développement des AcN était associé à une diminution de 24 % de l’exposition plasmatique globale au rozanolixizumab. Bien que les données soient limitées, il n’y a eu aucune incidence apparente de l’immunogénicité sur l’efficacité. Le taux pour certains événements (par exemple, dyslipidémie, infections des voies respiratoires supérieures et dyspnée) était au moins deux fois plus élevé chez les patients présentant des AAM que chez les patients sans AAM.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Rystiggo approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

Les données de l’étude pivot de phase III MG0003 ont fourni des données probantes sur l’efficacité clinique de Rystiggo chez les patients atteints de myasthénie grave généralisée (MGg) qui présentent des anticorps anti‑récepteurs de l’acétylcholine (RACh) ou des anticorps anti‑tyrosine kinase spécifique du muscle (MuSK). La population inscrite à l’étude était limitée aux patients ayant des doses stables de traitements conventionnels pour la myasthénie grave, qui étaient considérés pour un traitement supplémentaire (stade II à IVa de la classification de la Myasthenia Gravis Foundation of America [MGFA]; score total de l’échelle d’évaluation des activités de la vie quotidienne [Myasthenia Gravis Activities of Daily Living; MG‑ADL] chez les patients atteints de myasthénie grave ≥ 3; score quantitatif total de la myasthénie grave [Quantitative Myasthenia Gravis; QMG] ≥ 11). Deux cents patients ont été répartis aléatoirement selon un rapport 1:1:1 pour recevoir une dose de rozanolixizumab en fonction de leur poids équivalente à environ 7 mg/kg (66 patients), à environ 10 mg/kg (67 patients) ou un placebo (67 patients). Dans cette étude, les patients ont reçu un cycle de traitement unique, défini comme étant une dose administrée chaque semaine pendant une période de six semaines, suivie d’une période d’observation de huit semaines.

On a principalement évalué l’efficacité au 43^e jour (une semaine après la fin de la période de traitement au moyen de Rystiggo). Le paramètre d’efficacité principal était la variation par rapport au niveau de référence jusqu’au 43^e jour dans le score total de l’échelle MG‑ADL chez les patients atteints de MGg. L’échelle MG‑ADL, un paramètre établi pour mesurer l’avantage du traitement chez les patients atteints de MGg, évalue l’incidence de la MGg sur la fonction quotidienne selon huit signes et symptômes, le score total variant de 0 à 24. Les principaux paramètres d’efficacité secondaires comprenaient le changement par rapport au niveau de référence jusqu’au 43^e jour dans le score du composant de la myasthénie grave (Myasthenia Gravis Composite; MGC) et le score QMG. Le score total MGC mesure les symptômes et les signes de la MGg en fonction de l’examen médical et des antécédents du patient, le score total variant de 0 à 50. Le score total QMG est un système de classification par catégorie de 13 points qui évalue la faiblesse musculaire, le score total variant de 0 à 39. Des changements d’au moins deux points sur l’échelle MG‑ADL et d’au moins trois points dans les scores MGC et QMG sont considérés comme étant cliniquement significatifs.

Pour les deux doses déterminées en fonction du poids d’environ 7 mg/kg et 10 mg/kg, le rozanolixizumab était supérieur au placebo pour les principaux paramètres primaires et secondaires. Les résultats sont à la fois statistiquement importants et cliniquement significatifs. La variation de la moyenne des moindres carrés du MG‑ADL par rapport au niveau de référence jusqu’au 43^e jour était de -0,784 dans le groupe traité à l’aide d’un placebo, de -3,370 dans le groupe recevant environ 7 mg/kg, avec une différence par rapport au placebo de -2,586 (intervalle de confiance [IC] à 95 % : -4,091, -1,249). L’analyse des principaux paramètres secondaires, la variation de la moyenne des moindres carrés dans les scores de MGC et de QMG, a montré des résultats cohérents fournissant des données probantes à l’appui de l’avantage du traitement.

Rystiggo est destiné à un traitement cyclique répété, fondé sur l’évaluation clinique. La fréquence des cycles de traitement au moyen du rozanolixizumab devrait donc varier d’un patient à l’autre. Dans l’étude MG0007, une étude de prolongation ouverte qui a recruté des patients de l’étude MG0003, les cycles de traitement suivants ont été débutés en fonction de l’aggravation des symptômes de la MGg (définis comme, par exemple, une augmentation de 2,0 points sur l’échelle MG‑ADL ou de trois points sur l’échelle QMG). Au total, au cours de l’étude MG0007, 157 patients ont été traités. Au cours du premier cycle, 80 patients ont été assignés à recevoir environ 7 mg/kg et 77 patients ont été assignés à recevoir environ 10 mg/kg. Cependant, des changements de dose étaient permis tout au long de l’étude.

Le nombre médian de cycles de traitement reçus au cours de cette étude était de six (allant de 1 à 17) et la durée médiane dans l’étude était de 24,2 mois. Les données de l’étude MG0007 ont démontré des améliorations cliniquement pertinentes (réductions par rapport au niveau de référence) de manière cohérente au moyen de plusieurs mesures d’efficacité (MG‑ADL, MGC et QMG) suite à un traitement cyclique répété. Le début et l’ampleur de l’effet du traitement observés après un traitement cyclique répété sont cohérents avec ceux observés au cours de l’étude pivot MG0003. Ces résultats fournissent donc des données probantes à l’appui d’un avantage thérapeutique positif suite à un traitement cyclique répété au moyen de Rystiggo. Bien que ces résultats soutiennent un avantage de traitement globalement favorable, ils sont fondés sur une taille d’échantillon limitée et l’examen des données provenant des personnes révèle une variabilité dans la réponse au traitement. Par conséquent, la monographie de produit inclut l’exigence d’une surveillance étroite pendant le traitement.

Rystiggo doit être administré petit à petit. L’étude pivot MG0003 a été conçue pour évaluer l’efficacité et l’innocuité d’un cycle de traitement initial par rapport au placebo. Des cycles supplémentaires ont été administrés au cours de l’étude de prolongation ouverte MG0007, qui était en cours au moment de la présentation de la PDN. On a présenté des données provisoires, ce qui a été difficile à interpréter en raison d’un nombre important de patients qui ont été transférés dans l’étude de prolongation ouverte à partir de l’étude pivot et dont la dose a été modifiée. Il y avait des données limitées provenant de patients qui ont été exclusivement traités au moyen du schéma posologique d’environ 7 mg/kg, qui a été proposé pour l’autorisation de mise en marché. Par conséquent, le profil avantages‑risques de Rystiggo n’a pas pu être caractérisé de manière adéquate.

Santé Canada a évalué cette PDN dans le cadre du Consortium Access, avec l’Institut suisse des produits thérapeutiques (Swissmedic) comme évaluateur principal. Pour remédier au manque de renseignements, Swissmedic a demandé des données supplémentaires à la suite de l’achèvement de l’étude de prolongation ouverte (MG0007). Cependant, durant le processus d’examen réglementaire canadien, de nouvelles données et des documents manquants ne peuvent pas être demandés. Par conséquent, un AI a été émis, car il a permis à Santé Canada d’accepter les nouvelles données et de poursuivre le processus d’examen avec les autres partenaires de l’Access.

Indication

L’indication proposée par le promoteur	L’indication approuvée par Santé Canada
Rystiggo (injection de rozanolixizumab) est indiqué pour le traitement de myasthénie grave généralisée (MGg) chez les adultes.	Rystiggo (injection de rozanolixizumab) est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de myasthénie grave généralisée (MGg) présentant des anticorps anti-récepteurs de l’acétylcholine (RAch) ou des anticorps anti-tyrosine kinase spécifique du muscle (MuSK).

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Rystiggo approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L’étude pivot MG0003 a fourni des données d’innocuité contrôlées par placebo provenant d’un cycle de traitement unique (c’est‑à‑dire, six perfusions sous‑cutanées hebdomadaires de Rystiggo) suivies d’une période d’observation sans traitement de huit semaines. Parmi les 200 patients inscrits, 67 patients ont reçu un placebo, 64 patients ont reçu une dose approximative de 7 mg/kg et 69 patients ont reçu une dose approximative de 10 mg/kg. Le temps d’exposition médiane de Rystiggo était de 36 jours (conforme au schéma posologique) et était équilibré entre les groupes de traitement. La majorité des patients dans tous les groupes de traitement ont reçu les six perfusions. Aucun décès n’a été signalé au cours de l’étude.

Dans l’ensemble, l’incidence des événements indésirables apparus en cours de traitements (EIT) était similaire dans le groupe recevant environ 7 mg/kg et celui recevant environ 10 mg/kg (environ 82 %), et plus faible dans le groupe traité à l’aide d’un placebo (environ 67 %). On a observé une tendance selon laquelle les incidences des EIT graves et ceux entraînant une interruption permanente ou temporaire étaient les plus élevées dans le groupe recevant environ 10 mg/kg. Par conséquent, il existe des données probantes d’un risque global accru d’événements indésirables graves à la suite d’un traitement au moyen d’une dose d’environ 10 mg/kg par rapport à une dose d’environ 7 mg/kg.

Les réactions indésirables signalées par au moins 5 % des patients traités au moyen de Rystiggo (groupe de doses totales) et à une fréquence supérieure que ceux du groupe traité à l’aide d’un placebo comprenaient les maux de tête, la diarrhée, les nausées, les douleurs abdominales, les infections des voies respiratoires supérieures, l’éruption cutanée, l’arthralgie, la pyrexie et les réactions au site d’injection. En ce qui a trait à des EIT graves, aucun n’a été signalé par plus d’un patient, à l’exception de la myasthénie grave ou des crises de myasthénie grave (c’est‑à‑dire, le problème de santé sous‑jacent).

On a caractérisé le profil d’innocuité d’un cycle de traitement unique au moyen de Rystiggo, composé de six doses hebdomadaires d’environ 7 mg/kg ou d’environ 10 mg/kg, au cours de l’étude MG0003. On n’a détecté aucun problème important d’innocuité qui ne puisse être géré et atténué de manière appropriée.

On a évalué l’innocuité des cycles de traitement répétés en analysant les données regroupées (groupe S2) de l’étude pivot MG003 (données sur Rystiggo uniquement) et de l’étude de prolongation ouverte MG0007. En raison des changements de dose permis survenus au cours de l’étude MG0007, les résultats des groupes assignés à recevoir environ 7 mg/kg et environ 10 mg/kg ont également été combinés. Ainsi, le profil d’innocuité de Rystiggo au‑delà d’un cycle de traitement a été caractérisé dans le groupe de doses totales. Les données regroupées comprenaient 188 patients, dont 93,1 % qui ont signalé des EIT. On a signalé six décès : trois dus à une pneumonie, un en raison d’une insuffisance cardiaque liée à une endocardite, un causé par un infarctus du myocarde et un en raison d’un cancer du poumon à petites cellules. Les six décès ont été évalués comme n’étant pas liés au traitement au moyen de Rystiggo. Il est cependant important de noter que trois des six décès ont été causés par une pneumonie (infection) et étant donné le mécanisme d’action du rozanolixizumab (c’est‑à‑dire, un risque accru d’infection), la causalité ne peut être écartée. La monographie de produit de Rystiggo aborde donc l’occurrence d’infections graves, y compris l’occurrence d’infections mortelles.

En général, l’incidence des EIT ne semblait pas changer avec un traitement cyclique répété. Les profils d’innocuité étaient cohérents entre les données contrôlées par placebo de l’étude pivot (un cycle de traitement) et les données regroupées des études pivots et de prolongation ouverte (plusieurs cycles de traitement). L’analyse des données regroupées a confirmé que plusieurs événements indésirables ont été rapportés à une incidence plus élevée chez les patients traités par Rystiggo comparativement au placebo : les maux de tête (y compris des maux de tête graves), les infections (y compris des infections graves), les réactions d’hypersensibilité (éruption cutanée, angiœdème), la méningite aseptique, les troubles gastro‑intestinaux (diarrhée, nausées, douleurs abdominales), les réactions au site d’injection et l’arthralgie. En plus des activités de pharmacovigilance de routine, le promoteur a accepté une surveillance renforcée des risques énumérés ci‑dessus et s’est engagé à réaliser une étude observationnelle rétrospective mondiale pour traiter toutes les préoccupations en matière d’innocuité.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Rystiggo approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Les études pharmacodynamiques primaires in vitro ont démontré que le rozanolixizumab se lie au récepteur néonatal Fc (FcRn) avec une affinité élevée et inhibe le recyclage et la transcytose des immunoglobulines G (IgG) médiées par le FcRn.

On a réalisé des études de toxicologie au moyen du rozanolixizumab chez des singes cynomolgus. Dans toutes les études, on a observé une réduction des concentrations totales d’IgG en circulation (la réponse pharmacologique attendue) après l’administration de rozanolixizumab, y compris chez les femmes enceintes et leurs nourrissons (à la naissance, en raison du transfert d’IgG maternel altérée). On a également observé une réduction de la réponse immunitaire IgG à la contestation antigénique dans un test de réponse aux anticorps T-dépendants (TDAR), mais seulement dans les études de toxicité à doses répétées. Les résultats n’ont pas entraîné d’effets indésirables, mais suggèrent un risque accru d’infection avec l’administration de rozanolixizumab.

On n’a observé aucun effet indésirable au cours d’une étude de toxicité à doses répétées de 13 semaines. La dose sans effet nocif observé (DSENO) dans cette étude était de 150 mg/kg administrée tous les trois jours par voie sous‑cutanée ou intraveineuse (expositions de 64 fois et 91 fois l’exposition humaine à la dose maximale recommandée chez l’humain, respectivement). En revanche, dans une étude de toxicité à doses répétées de 26 semaines dans laquelle des animaux ont reçu 150 mg/kg tous les trois jours par voie sous‑cutanée, on a observé une maladie immunitaire complexe associée aux anticorps anti‑médicaments (AAM) chez deux animaux. La réponse inflammatoire chez l’un des animaux a été jugée défavorable en raison de résultats histopathologiques défavorables, et par conséquent, on n’a pu déterminer une DSENO pour cette étude. Cependant, l’immunogénicité chez les espèces non cliniques ne se traduit pas nécessairement de la même manière chez les humains.

L’exposition maternelle au rozanolixizumab dans l’étude améliorée sur le développement prénatal et postnatal a entraîné une augmentation des pertes prénatales et une réduction du poids corporel moyen des nourrissons de sexe féminin pendant la période postnatale. En conséquence, on n’a pu déterminer une DSENO pour la toxicité développementale du rozanolixizumab. On a également observé une réduction des concentrations totales d’IgG en circulation à la naissance chez les nourrissons dont les mères avaient maintenu une exposition importante au rozanolixizumab. Cela indique une inhibition du transfert d’IgG maternelles par le placenta, et donc, une inhibition de l’immunisation passive des fœtus ou des nourrissons. On a observé un certain transfert de médicaments par la barrière placentaire, car on a détecté de faibles concentrations du rozanolixizumab chez les nourrissons à la naissance (mais pas par la suite).

On n’a pas effectué d’études de carcinogénicité et de génotoxicité, ce qui a été jugé acceptable et conforme aux les lignes directrices de l’International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH).

La monographie de produit de Rystiggo présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques pour l’être humain. À la lumière de l’utilisation prévue de Rystiggo, la présentation n’indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l’autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Rystiggo approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Caractérisation de la substance médicamenteuse

Rozanolixizumab est un anticorps monoclonal recombinant immunoglobuline G4 (IgG4) humanisé dirigé contre le récepteur néonatal Fc (FcRn), exprimé dans des cellules d’ovaire de hamster chinois (CHO) génétiquement modifiées. Il est indiqué pour le traitement de la myasthénie grave généralisée chez les patients adultes. Le rozanolixizumab se lie spécifiquement au FcRn pour bloquer la liaison des IgG au FcRn. Sans le rozanolixizumab, les anticorps IgG sont internalisés par endocytose et se lient au FcRn dans les endosomes à un pH acide. Les anticorps IgG sont ensuite libérés à nouveau par la cellule. Le rozanolixizumab se lie au FcRn et le complexe est internalisé dans des endosomes, inhibant de manière compétitive la liaison de l’IgG au FcRn au sein des endosomes. Cela entraîne le tri de l’IgG dans les lysosomes, où l’IgG libre est dégradé.

On a effectué des études de caractérisation détaillées afin de fournir l’assurance que le rozanolixizumab présente systématiquement la structure caractéristique et l’activité biologique désirées. Les attributs de qualité examinés comprenaient la structure primaire et de niveau supérieur, le poids moléculaire, l’hétérogénéité de taille, l’hétérogénéité de charge, les modifications post‑traductionnelles, le profilage des oligosaccharides et la fonction biologique.

Procédé de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux et contrôles du processus

Le rozanolixizumab est fabriqué par la technologie de l’acide désoxyribonucléique (ADN) recombinant dans des cellules de CHO qui ont été génétiquement modifiées pour exprimer la substance médicamenteuse. Une culture cellulaire est débutée à partir d’un seul flacon de la banque de cellules de travail et on la laisse se développer par un procédé par lots nourris. La substance médicamenteuse est récoltée et purifiée par une série d’étapes de centrifugation, de chromatographie et de filtration. La substance médicamenteuse est formulée puis filtrée dans des sacs, et entreposée à une température de ≤ -60 °C. Les virus potentiels sont inactivés et supprimés à l’aide d’une inactivation à un pH faible et d’une filtration des virus.

La fabrication du produit médicamenteux implique la décongélation et la mise en commun de la substance médicamenteuse formulée et le remplissage stérile des flacons. Les flacons sont bouchés et scellés, inspectés visuellement, et entreposés à des températures allant de 2 °C à 8 °C.

Les données présentées ont démontré que les procédés de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux sont en mesure de fabriquer de façon constante la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux rozanolixizumab de qualité acceptable, ainsi qu’un produit médicamenteux qui respecte constamment l’allégation sur l’étiquette.

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients) dans le produit médicamenteux n’est interdit d’utilisation dans les produits médicamenteux par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l’appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité de rozanolixizumab avec les excipients.

Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Les procédés de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux sont contrôlés par des paramètres de procédé, des contrôles et des essais en cours de fabrication, avec des intervalles d’exploitation définis, des limites d’action et des critères d’acceptation. L’importance critique de chacun de ces éléments a été définie de façon appropriée et a été fondée sur des évaluations des risques, des études de caractérisation des processus et une expérience précédente acquise au cours de l’élaboration. Les méthodes d’analyse ont été validées de manière appropriée ou elles sont conformes aux normes de la pharmacopée pertinente. On a défini des caractéristiques appropriées pour la mise en circulation et la stabilité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux. Dans l’ensemble, la stratégie de contrôle assure une qualité de produit appropriée pour la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux rozanolixizumab tout au long de la durée de vie du produit.

Un examen des études de clairance virale effectuées par la Therapeutic Goods Administration de l’Australie a démontré un risque minimal d’exposition des patients à des agents viraux adventifs ou à des agents endogènes.

Une évaluation des risques liés à la présence potentielle d’impuretés nitrosamines a été effectuée conformément aux exigences énoncées dans la Ligne directrice sur les impuretés de nitrosamine dans les médicaments de Santé Canada. On n’a cerné aucun facteur de risque pour une éventuelle libération de N‑nitrosamines au cours du procédé de fabrication du rozanolixizumab, avec l’équipement ou les installations pour la substance médicamenteuse ou le produit médicamenteux, ou provenant des systèmes récipient‑fermeture. Les analyses de confirmation pour les N‑nitrosamines dans le produit médicamenteux rozanolixizumab ne sont donc pas considérées comme étant nécessaires.

Rystiggo est une drogue visée à l’annexe D (produits biologiques) et est donc assujettie au Programme d’autorisation de mise en circulation des lots de Santé Canada avant d’être vendue conformément à la Ligne directrice à l’intention des promoteurs : Programme d’Autorisation de Mise en Circulation des Lots de Drogues Visées à l’Annexe D (Produits Biologiques).

Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Sur la base des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation et les conditions d’entreposage proposées pour la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux ont été adéquatement étayées et jugées satisfaisantes. La durée de conservation proposée de 36 mois à 5 °C ± 3 °C pour Rystiggo est considérée comme acceptable. Des instructions supplémentaires sur l’entreposage et l’élimination sont incluses dans la monographie de produit pour Rystiggo.

Installations et équipement

Sur la base des scores d’évaluation des risques déterminés par Santé Canada, des évaluations sur place des installations de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux n’ont pas été jugées nécessaires.

Évaluation de l’innocuité des agents adventifs

Les agents adventifs sont exclus du flux des procédés au moyen d’une sélection minutieuse des matières premières et du procédé de fabrication. On a utilisé la charge potentielle des particules de type rétrovirus (RVLP) dans le volume brut non traité en combinaison avec la dose maximale et les données de clairance virale pour estimer la contamination potentielle par des RVLP selon le pire des scénarios. Les agents adventices sont exclus du processus par la sélection rigoureuse des matières premières et le contrôle du processus de fabrication. La charge potentielle de particules semblables à des rétrovirus (RVLP) dans le produit en vrac non traité a été évaluée au moyen des données sur la dose maximale et la clairance virale et il a été déterminé qu’elle se situe dans les limites de sécurité dans les conditions les plus défavorables.

Les matières premières biologiques proviennent de sources présentant un risque minimal ou nul d’encéphalopathie spongiforme transmissible ou d’autres agents pathogènes humains.