Sommaire des motifs de décision portant sur Augtyro

Pharmacologie clinique

Le répotrectinib est un inhibiteur du proto‑oncogène tyrosine‑protéine kinase ROS1 (ROS1), l’enzyme codée par le proto‑oncogène ROS 1 (ROS1). C’est aussi un inhibiteur de la kinase du lymphome anaplasique (ALK) et des récepteurs de la tropomyosine kinase (TRK) TRKA, TRKB et TRKC. Les protéines de fusion qui possèdent des domaines kinase ROS1 peuvent favoriser le potentiel tumorigène en provoquant une hyperactivation des voies de signalisation en aval qui donne lieu à une prolifération anarchique des cellules. Il a été démontré que le répotrectinib a une activité antitumorale sur des lignées de cellules exprimant les oncogènes de fusion ciblés ROS1 et les mutations de résistance de type « solvent front » correspondantes ROS1^G2032R et ROS1^D2033N et la mutation de type « gatekeeper » ROS1^L2026M. Le répotrectinib se lie à l’intérieur de la poche de liaison à l’adénosine triphosphate (ATP) et évite l’interférence stérique provoquée par les mutations de résistance de type « solvent front » et « gatekeeper ».

La posologie recommandée d’Augtyro est de 160 mg par voie orale une fois par jour pendant 14 jours, puis une augmentation à 160 mg deux fois par jour jusqu’à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.

À la suite à l’administration d’une dose de 160 mg de répotrectinib deux fois par jour, la moyenne géométrique à l’état d’équilibre (pourcentage du coefficient de variation) de la concentration sérique maximale (C_max) et de la surface sous la courbe de concentration en fonction du temps de 0 à 24 heures (SSC_0‑24.) étaient respectivement de 713 ng/ml (32,5 %) et de 7 210 ng•h/ml (40,1 %).

Des études cliniques sur les interactions médicamenteuses ont démontré que le répotrectinib interagit avec le midazolam (un substrat sensible du cytochrome P450 [CYP] 3A4) et que l’itraconazole (un puissant inhibiteur du CYP3A4 et inhibiteur de la glycoprotéine P [P‑gp]) et la rifampine (un puissant inducteur du CYP3A4) augmentaient et diminuaient respectivement l’exposition au répotrectinib. Il est recommandé d’éviter la co‑administration du répotrectinib avec des inducteurs du CYP3A, des inhibiteurs du CYP3A/glycoprotéine P et des substrats du CYP3A.

Le modèle pharmacocinétique mis à jour fondé sur la population n’a pas cerné de différences cliniquement importantes concernant la race, l’âge (de 12 à 93 ans), le genre, les mutations génétiques, le statut antérieur d’inhibition de la tyrosine kinase, du poids corporel ou de l’insuffisance hépatique ou rénale au niveau de la pharmacocinétique du répotrectinib.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit d’Augtyro approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

On a évalué l’efficacité clinique d’Augtyro au cours de l’étude TRIDENT‑1, une étude de phase I/II multicentrique, à seul groupe, ouverte et multicohorte. Les patients éligibles devaient avoir un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) localement avancé ou métastatique ROS1‑positif, un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 1 ou moins, une maladie mesurable selon les Critères d’évaluation de la réponse des tumeurs solides (RECIST; version 1.1) et 14 mois ou plus de suivi depuis l’administration de la première dose. On a évalué tous les patients au niveau de référence pour détecter des lésions du système nerveux central et les patients présentant des métastases cérébrales symptomatiques ont été exclus de l’étude. Les patients de la phase I ont reçu diverses doses d’Augtyro (intervalle : 40 mg par voie orale une fois par jour à 200 mg deux fois par jour), tandis que les patients de la phase II ont reçu 160 mg d’Augtyro par voie orale une fois par jour pendant 14 jours, puis augmenté à 160 mg deux fois par jour jusqu’à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.

L’évaluation de l’efficacité était principalement fondée sur un ensemble d’analyse regroupé présélectionné de 71 patients ROS1‑positifs n’ayant jamais reçu d’inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) (huit provenant de la phase I et 63 de la phase II) qui ont reçu jusqu’à une ligne de traitement antérieure de chimiothérapie à base de sels de platine et d’immunothérapie, et de 56 patients (trois provenant de la phase I et 53 de la phase II) qui ont reçu un traitement antérieur d’ITK ciblant ROS1 sans chimiothérapie à base de sels de platine ou d’immunothérapie antérieure, qui ont fait l’objet d’un suivi pendant au moins 14 mois depuis l’administration de la première dose.

Les données démographiques et de référence de la maladie étaient représentatives de cette dernière. Dans le groupe n’ayant jamais reçu d’ITK, l’âge moyen était de 55,5 ans, 60,6 % étaient des femmes, 67,6 % étaient asiatiques, 1,4 % étaient noirs ou afro‑américains, 1,4 % étaient natifs d’Hawaï ou d’une autre île du Pacifique, 25,4 % étaient blancs, 4,2 % appartenaient à un groupe ethnique non déclaré, 4,2 % étaient hispaniques ou latinos, 66,2 % avaient un indice de performance ECOG de 1 et 33,8 % avaient un indice de performance ECOG de 0. Dans le groupe ayant reçu un traitement préalable au moyen d’ITK, l’âge moyen était de 55,9 ans, 67,9 % étaient des femmes, 48,2 % étaient asiatiques, 1,8 % étaient noirs ou afro‑américains, 1,8 % étaient natifs d’Hawaï ou d’une autre île du Pacifique, 44,6 % étaient blancs, 1,8 % appartenaient à un groupe ethnique non déclaré, 1,8 % étaient hispaniques ou latinos, 67,9 % avaient un indice de performance ECOG de 1 et 32,1 % avaient un indice de performance ECOG de 0.

Selon les critères RECIST, version 1.1, le principal paramètre d’efficacité était le taux de réponse global (TRG) et il a été évalué au moyen d’un examen central indépendant à l’insu (ECII). Les principaux paramètres secondaires étaient la durée de la réponse (DR) et la réponse intracrânienne, selon les critères RECIST, version 1.1 et évalués au moyen d’un ECII.

Le traitement au moment d’Augtyro a entraîné un TRG cliniquement significatif tant chez les patients atteints d’un CPNPC localement avancé ou métastatique ROS1‑positif n’ayant jamais reçu d’ITK que chez ceux prétraités au moyen d’ITK. Chez les patients n’ayant jamais reçu d’ITK, le TRG était de 78,9 % (56 patients sur 71; intervalle de confiance [IC] à 95 % : 67,6, 87,7), incluant sept réponses complètes et 49 réponses partielles. Le bénéfice d’efficacité était cohérent entre les patients ayant au préalable reçu ou non une chimiothérapie. Chez les patients prétraités au moyen d’ITK, le TRG était de 37,5 % (21 patients sur 56; IC à 95 % : 24,9, 51,5), incluant trois réponses complètes et 18 réponses partielles.

On a observé des réponses durables avec une DR médiane estimée de 34,1 mois (IC à 95 % : 25,6, non estimable) chez les patients n’ayant jamais reçu d’ITK et de 14,8 mois (IC à 95 % : 7,6, non estimable) chez les patients prétraités au moyen d’ITK.

Le bénéfice du traitement au moyen d’Augtyro était également habituellement cohérent dans les sous‑groupes prédéfinis, y compris les traitements antérieurs au moyen d’ITK et chez les patients présentant des mutations de résistance.

On a observé des résultats d’efficacité cohérents chez les patients prétraités à l’aide du crizotinib (TRG de 36,5 %; 85 patients) et de l’entrectinib (TRG de 37,5 %; 16 patients), suggérant un bénéfice d’Augtyro indépendamment du type de traitement préalable au moyen d’ITK.

Le système nerveux central est un site courant de métastases chez les patients atteints d’un CPNPC avancé ROS1‑positif et c’est l’un des premiers sites les plus fréquents de progression de la maladie chez les patients traités au moyen d’ITK. Si la maladie n’est pas traitée, elle est associée à un mauvais pronostic. Par conséquent, démontrer l’activité intracrânienne d’Augtyro est important pour établir le bénéfice clinique du médicament. Malgré le nombre limité de patients participant à l’étude TRIDENT‑1, Augtyro a démontré une activité intracrânienne chez les patients ayant des métastases cérébrales mesurables au niveau de référence par l’ECII, avec un TRG intracrânien de 88,9 % (huit patients sur neuf) chez les patients n’ayant jamais reçu d’ITK et un TRG intracrânien de 38,5 % (cinq patients sur 13) chez les patients prétraités au moyen d’ITK, ce qui est cohérent avec le TRG d’ensemble chez les patients n’ayant reçu d’ITK et ceux prétraités au moyen d’ITK.

Dans le cadre clinique, on a observé plusieurs gènes de fusion partenaires potentiels pour le gène ROS1. Les protéines de fusion qui possèdent des domaines kinase ROS1 peuvent favoriser le potentiel tumorigène en provoquant une hyperactivation des voies de signalisation en aval qui donne lieu à une prolifération anarchique des cellules. On a observé les réponses au traitement au moyen d’Augtyro, peu importe le partenaire de fusion du gène ROS1.

Dans l’ensemble, les résultats de l’étude TRIDENT‑1 ont démontré un bénéfice d’efficacité cliniquement significatif avec des réponses durables pour Augtyro chez les patients adultes atteints d’un CPNPC localement avancé ou métastatique ROS1‑positif dans les populations n’ayant jamais reçu d’ITK ciblant ROS1 et celles prétraitées au moyen d’ITK ciblant ROS1. Les données d’efficacité demeurent favorables dans le contexte des données de référence historiques pour les traitements approuvés existants chez les patients n’ayant jamais reçu d’ITK (c’est‑à‑dire, le crizotinib et l’entrectinib) et les patients prétraités au moyen d’ITK pour lesquels il n’existe actuellement aucun traitement ciblé approuvé. On a habituellement observé l’ampleur du bénéfice clinique de manière cohérente dans tous les sous‑groupes prédéfinis, bien qu’il subsiste encore des incertitudes concernant l’efficacité intracrânienne d’Augtyro et sa capacité à surmonter les mutations de résistance.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Augtyro a été initialement déposée par le promoteur pour l’indication proposée suivante, que Santé Canada a ensuite approuvée :

Augtyro (capsules de répotrectinib) est indiqué pour :

• le traitement des patients adultes atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) localement avancé ou métastatique ROS1-positif.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Augtyro approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

On a évalué l’innocuité clinique d’Augtyro au cours de l’étude TRIDENT‑1, une étude de phase I/II multicentrique, à seul groupe, ouverte et multicohorte décrite dans la section Efficacité clinique. L’ensemble d’innocuité clinique comprenait six mois supplémentaires de suivi depuis le rapport sur l’étude clinique originale (suivi médian de 15,6 mois; 75 patients supplémentaires). La population d’innocuité complète de l’étude TRIDENT‑1 comprenait 426 patients (416 patients en phase II et 10 patients en phase I) qui ont reçu au moins une dose d’Augtyro à la dose clinique recommandée de 160 mg deux fois par jour, indépendamment du type de tumeur ou de réarrangement génétique. Parmi cette population, 320 patients avaient un CPNPC ROS1‑positif et 106 patients avaient d’autres tumeurs solides présentant une mutation des gènes ROS1, ALK ou de la tyrosine kinase neurotrophique (NTRK).

Les caractéristiques démographiques des patients et des maladies pour les patients atteints d’un CPNPC ROS1‑positif étaient représentatives de cette population. L’âge médian des patients était de 55 ans, la majorité des patients étaient âgés de 18 à 64 ans et étaient des femmes, plus de 40 % des patients étaient des Blancs ou des Asiatiques et 3 % étaient des Noirs. La plupart des patients ont pu passer d’une dose de 160 mg une fois par jour au schéma posologique clinique recommandé de 160 mg deux fois par jour. De plus, 48 % des patients ont été exposés pendant au moins six mois et 28 % ont été exposés pendant plus d’un an.

Il n’y avait aucune différence cliniquement pertinente dans le profil d’innocuité d’Augtyro entre les patients atteints d’un CPNPC ROS1‑positif et les patients présentant d’autres tumeurs solides présentant une mutation des gènes ROS1, ALK ou NTRK. Dans l’ensemble, on a signalé des événements indésirables graves (EIG) chez 35 % des patients dans la population totale d’innocuité, les plus courants (survenant chez au moins 2 % des patients) étant caractérisés comme étant une pneumonie (6,3 %), une dyspnée (3,1 %), un épanchement pleural (2,8 %) et une hypoxie (2,6 %). On a observé des événements indésirables graves mortels chez 3,5 % des patients. Il n’y avait aucun signal évident lié à l’innocuité pour les événements indésirables graves ou les événements mortels liés à Augtyro; ces événements étaient confondus par des antécédents médicaux, des médicaments concomitants, des facteurs de risque existants et étaient globalement prévus chez les patients atteints d’un cancer avancé.

Les EIT cliniquement importants qui ont été cernés dans la population d’innocuité complète comprenaient des effets sur le système nerveux central (77 %; vertiges [65 %], ataxie [28 %], troubles cognitifs [25 %], troubles de l’humeur [6 %] et troubles du sommeil [18 %]), la neuropathie périphérique (49 %), l’hépatotoxicité (augmentation de l’aspartate aminotransférase [41 %] et de l’alanine transaminase [38 %]), la myalgie (13 %), les troubles de la vision (12 %), l’hyperuricémie (5 %), la maladie pulmonaire interstitielle/la pneumonite (3,1 %) et les fractures squelettiques (2,3 %). Les EIT les plus courants (survenant chez 10 % ou plus des patients) signalés chez les patients atteints d’un CPNPC ROS1‑positif étaient des étourdissements (64 %), une dysgueusie (52 %), une neuropathie périphérique (50 %), de la constipation (37 %), de la dyspnée (30 %), de l’ataxie (28 %), de la fatigue (26 %), un trouble cognitif (24 %), une faiblesse musculaire (22 %), un mal de tête (19 %), des nausées (18 %), de la toux (17 %), une prise de poids (16 %), de l’œdème (15 %), de la diarrhée (13 %), de la myalgie (12 %), des troubles de la vision (11 %) et une pneumonie (10 %).

Dans l’ensemble, il y avait une faible incidence d’événements de grade 3 à 4. Les événements indésirables apparus en cours de traitements ont été principalement gérés par une interruption de dose d’Augtyro et des pratiques médicales normalisées, particulièrement, 50 % des patients ont nécessité une interruption de dose, 38 % ont nécessité une réduction de dose et 7 % ont nécessité un arrêt permanent du médicament.

Le rapport sur l’innocuité cardiaque a conclu qu’Augtyro ne provoque pas une augmentation moyenne de l’intervalle QT corrigé (QTc) supérieure à 20 millisecondes à la dose clinique recommandée de 160 mg deux fois par jour.

La monographie de produit approuvée d’Augtyro présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d’innocuité relevés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Augtyro approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Des essais enzymatiques in vitro ont démontré que le répotrectinib inhibe l’autophosphorylation et les activités catalytiques de la kinase de la protéine de fusion du proto‑oncogène tyrosine‑protéine kinase ROS1 (ROS1) humaine ainsi que les mutations correspondantes de type « solvent front » ROS1^G2032R et ROS1^D2033N et la mutation de type « gatekeeper » ROS1^L2026M. Les valeurs de concentration inhibitrice médiane (CI₅₀) de la kinase pour ROS1 et ROS1^G203R lorsque les patients étaient exposés à 10 µM d’adénosine triphosphate (ATP) étaient de 0,0706 nM et de 0,456 nM, respectivement. Le répotrectinib a également inhibé l’autophosphorylation et les activités catalytiques de la kinase du lymphome anaplasique humain (ALK) et des kinases réceptrices de type tyrosine (TRK)A, TRKB et TRKC de type sauvage ainsi que de leurs protéines de fusion mutantes.

In vitro, le répotrectinib a démontré une activité anti‑proliférative dans des cellules murines NIH3T3 et Ba/F3 exprimant le syndécane humain 4 (SDC4)‑ROS1 ou la classe de différenciation 74 (CD74)‑ROS1 et les mutations correspondantes ROS1^G2032R, ROS1^D2033N et ROS1^L2026M. Il a également démontré une activité antitumorale in vivo importante dans des modèles de tumeurs sous‑cutanées xénogreffées chez la souris ayant des cellules murines NIH3T3 et Ba/F3 exprimant le SDC4‑ROS1 ou le CD74‑ROS1 et les mutations correspondantes ROS1^G2032R, ROS1^D2033N et ROS1^L2026M à des concentrations cliniquement pertinentes (une dose orale de 15 à 75 mg/kg/jour deux fois par jour pendant jusqu’à 28 jours). Il a démontré une activité anti‑proliférative et une activité antitumorale contre d’autres cibles primaires, y compris l’ALK, le TRKA, le TRKB et le TRKC, ainsi que leurs protéines de fusion mutantes correspondantes.

Dans l’ensemble, les données pharmacodynamiques non cliniques soutiennent le potentiel d’efficacité clinique du répotrectinib chez les patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) avancé ROS1‑positif pour le traitement de première ligne et chez les patients développant une résistance au crizotinib et à l’entrectinib en raison de mutations de type « solvent front ».

On n’a pas effectué des études de pharmacologie d’innocuité spécialisées in vivo, ce qui est conforme à la ligne directrice S9 de l’International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH). Cependant, in vitro, le répotrectinib n’a eu aucun effet inhibiteur important sur le gène humain apparenté au gène éther‑à‑go‑go (hERG), les canaux sodiques dépendants du voltage (hNav1.5) ou les canaux calciques dépendants du voltage (hCav1.2).

Dans des études pharmacocinétiques à dose unique par voie orale, le répotrectinib a démontré une absorption rapide et une biodisponibilité faible à modérée chez les espèces précliniques; la biodisponibilité du répotrectinib variait de 32 % à 38 % chez les souris et de 44,7 % à 61,4 % chez les rats, et était de 25,3 % chez les chiens beagle et de 13,5 % chez les singes cynomolgus.

La liaison du répotrectinib aux protéines plasmatiques humaines était de 95,4 % in vitro. Le rapport sang‑plasma était de 0,56 in vitro, indiquant que la distribution dans les cellules sanguines humaines était faible.

Une étude d’autoradiographie quantitative du corps entier effectuée chez le rat Long‑Evans a démontré une distribution rapide et étendue du répotrectinib radiomarqué ([¹⁴C]répotrectinib) avec une faible pénétration dans le cerveau. La peau pigmentée, le tractus uvéal, le foie, le cortex rénal et les reins étaient les tissus ayant la plus forte exposition à la radioactivité chez les rats mâles et femelles. Toute la radioactivité a été éliminée 168 heures après l’administration de la dose, ce qui suggère qu’il n’y avait pas d’accumulation de répotrectinib ou de métabolites ayant une longue durée de vie.

Chez les singes et les rats, la principale voie d’excrétion pour le répotrectinib et ses métabolites était les fèces. L’élimination urinaire était une voie d’excrétion mineure. Le répotrectinib inchangé était la principale substance relative au médicament dans le plasma.

Le répotrectinib est principalement métabolisé par le cytochrome P450 (CYP) 3A4 pour former des métabolites oxydatifs, suivi d’une glucuronidation secondaire. Tous les métabolites formés chez les humains se sont également formés chez les rats et les singes. Aucun métabolite particulier ne représentait une exposition de plus de 10 % au composé parent chez les rats et les singes ou chez les humains. Selon des études in vitro, le répotrectinib inhibe potentiellement le CYP2C8, le CYP2C9 et le CYP3A4/5 (au niveau intestinal) à des concentrations cliniquement pertinentes, mais a un potentiel minimal d’inhiber d’autres enzymes CYP. À des concentrations cliniquement pertinentes, le répotrectinib induit également les enzymes CYP2B6, CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 et CYP2C19. Il a également le potentiel d’induire l’uridine 5’‑diphospho‑glucuronosyltransférase (UGT) 1A1.

Des données in vitro indiquent que le répotrectinib pourrait avoir le potentiel d’inhiber la glycoprotéine P (gp‑P), la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), le polypeptide de transport des anions organiques (OATP) 1B1 et la protéine d’extrusion de multiples médicaments et toxines (MATE) 2‑K à des concentrations cliniquement pertinentes. Le répotrectinib est également un substrat pour la gp‑P et un substrat potentiel pour les protéines MATE 2‑K et BCRP.

Les études de toxicité reproductive et développementale pour le répotrectinib ont été réalisées conformément aux lignes directrices S5(R3) et S9 de l’ICH, et sont considérées comme étant appropriées compte tenu de l’indication chez les patients atteints d’un cancer du poumon avancé. Étant donné les constatations de malformations fœtales externes (membres postérieurs) dans une étude initiale exploratoire de détermination de la dose effectuée chez les rats, on n’a réalisé aucune étude spécialisée sur la toxicité embryofœtale. D’autres constatations de cette étude exploratoire comprenaient des gales et des abrasions cutanées chez les femelles gestantes, conformes aux effets cutanés observés au cours de l’étude de toxicologie générale de trois mois effectuée chez les rats, ainsi qu’une diminution du poids corporel moyen des fœtus. Il n’y a eu aucun effet sur les paramètres d’implantation utérine, le poids utérin ou le rapport pour les sexes fœtaux. De plus, une étude de toxicité juvénile conforme aux bonnes pratiques de laboratoire (BPL) a démontré une diminution du gain de poids à la naissance et de la longueur du fémur chez les chiots. Enfin, une autre étude conforme aux BPL effectuée chez les rats n’a démontré aucune donnée probante de phototoxicité cutanée ou oculaire avec le répotrectinib.

La monographie de produit d’Augtyro présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l’être humain. À la lumière de l’utilisation prévue d’Augtyro, la présentation n’indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l’autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Augtyro approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

L’information soumise sur la qualité (les caractéristiques chimiques et la fabrication) d’Augtyro montre que la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études de développement pharmaceutique et d’appui appropriées ont été menées et une stratégie de contrôle adéquate est en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation (le cas échéant) effectuées tout au long du développement du produit médicamenteux ont été examinées et jugées acceptables. D’après les données sur la stabilité soumises, la durée de conservation proposée de 36 mois est jugée acceptable lorsque le produit est entreposé à la température ambiante (entre 15 ºC et 30 ºC).

Les limites d’impuretés proposées liées aux médicaments ont été suffisamment qualifiées (p. ex., elles se situent dans les limites établies par l’International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use [l’ICH] et/ou qu’elles sont qualifiées à partir d’études toxicologiques, selon le cas.

Une évaluation des risques liés à la présence potentielle d’impuretés nitrosamines a été effectuée conformément aux exigences énoncées dans la Ligne directrice sur les impuretés de nitrosamine dans les médicaments de Santé Canada. Les risques liés à la présence potentielle d’impuretés de nitrosamine dans la substance médicamenteuse ou le produit médicamenteux sont considérés comme négligeables ou ont été traités adéquatement (p. ex., avec des limites admissibles et une stratégie de contrôle appropriée).

Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients) dans le produit médicamenteux n’est interdit d’utilisation dans les produits médicamenteux par le Règlement sur les aliments et drogues.

Un excipient présent dans l’enveloppe de la gélule, la gélatine, est d’origine animale. Le promoteur a fourni un certificat de conformité de la Direction européenne de la qualité du médicament.