Sommaire des motifs de décision portant sur Piasky

Pharmacologie clinique

Le crovalimab, l’ingrédient médicinal de Piasky, est un anticorps monoclonal humanisé de type immunoglobuline G1 (IgG1) qui, en se liant de manière spécifique et avec une grande affinité au composant 5 (C5) du système du complément, ce qui bloque le clivage de celui‑ci en sous‑unités du C5a et du C5b, et empêche ainsi la formation du complexe d’attaque membranaire, de la rupture membranaire et de la lyse cellulaire.

Le profil pharmacocinétique du crovalimab a été caractérisé par des méthodes d’analyse pharmacocinétique de la population utilisant des données groupées provenant de patients atteints d’hémoglobinurie nocturne paroxystique (HNP) qui n’avaient pas été précédemment traités par un inhibiteur du complément (patients qui n’avaient jamais reçu de traitement) et de patients atteints de HNP qui sont passés à un traitement au moyen du crovalimab après un traitement antérieur à l’aide d’un autre inhibiteur de C5.

Selon le modèle pharmacocinétique de la population, on a estimé la clairance et la demi‑vie terminale du crovalimab à 0,0791 l/jour (IC à 90 % : 0,0678 l/jour, 0,0872 l/jour) et à 53,1 jours (IC à 90 % : 47,7 jours, 58,6 jours), respectivement. Le poids corporel était une covariable importante pour les clairances et les volumes de distribution du crovalimab. On a découvert que l’âge a une incidence sur le taux d’absorption du crovalimab. En tenant compte du schéma posologique à deux niveaux et fondé sur le poids proposé pour le crovalimab chez les patients atteints de HPN, le modèle a estimé des expositions comparables chez les patients pesant 40 kg à moins de 100 kg et chez les patients pesant 100 kg ou plus dans tous les groupes d’âge (de 13 à 17 ans, de 18 à 64 ans et 65 ans et plus).

En respectant la dose et le schéma posologique recommandés du crovalimab chez les patients atteints de HPN, les concentrations sériques ont dépassé le seuil cible pour une inhibition complète du complément terminal (100 µg/ml) après la première dose de charge et tout au long de la période de traitement. On a atteint l’exposition à l’état d’équilibre environ 12 semaines après l’administration de la dose initiale. À l’état d’équilibre, l’exposition était similaire entre les patients n’ayant jamais reçu de traitement et les patients qui étaient passés d’un autre inhibiteur de C5 au crovalimab.

Selon les données des études cliniques, l’exposition au crovalimab chez les patients pédiatriques pesant au moins 40 kg était cohérente avec celle des patients adultes.

Le traitement à l’aide d’une protéine thérapeutique est accompagné du risque d’immunogénicité (le développement d’anticorps anti‑médicament [AAM], qui ont le potentiel de neutraliser l’activité biologique du médicament). Dans trois études de phase III sur le crovalimab, on a détecté des anticorps anti‑médicaments (AAM) chez 31,4 % des patients n’ayant jamais reçu de traitement atteints de HPN et chez 23,4 % des patients atteints de HPN qui sont passés au traitement au moyen de crovalimab après un traitement antérieur à l’aide d’un autre inhibiteur de C5. Onze des 375 patients présentant des AAM (2,9 %) ont démontré une réduction de l’exposition au crovalimab et une diminution de l’activité pharmacologique, et six de ces patients ont perdu leur réponse clinique (c’est‑à‑dire une perte de contrôle de l’hémolyse). On n’a observé aucune incidence cliniquement significative du statut des AAM sur l’innocuité du crovalimab.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Piasky approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

On a évalué l’efficacité de Piasky chez les patients atteints de HPN qui n’ont jamais été traités auparavant à l’aide d’un inhibiteur du complément au cours d’une étude de phase III randomisée, ouverte, de non‑infériorité et à contrôle actif (l’étude COMMODORE 2).

L’étude a réparti aléatoirement 204 patients adultes pesant au moins 40 kg selon un rapport de 2:1 pour recevoir soit Piasky (135 patients), soit de l’éculizumab (69 patients). De plus, six patients pédiatriques âgés de plus de 13 ans et ayant un poids corporel d’au moins 40 kg ont été recrutés pour recevoir Piasky dans une cohorte distincte non randomisée de l’étude. Les patients admissibles avaient des niveaux de lactate déshydrogénase (LDH) supérieurs ou égaux à deux fois la limite supérieure de la normale (LSN) et au moins un ou plusieurs signes ou symptômes liés à la HPN au cours des trois derniers mois. On a stratifié la répartition aléatoire selon le taux de LDH le plus récent (de deux fois ou plus la LSN à quatre fois la LSN ou plus de quatre fois la LSN) et les antécédents de transfusion (0, plus de 0 à moins de 6, ou plus de 6 culots globulaires administrés dans les six mois précédant la répartition aléatoire). Les caractéristiques démographiques et au niveau de référence de la population de l’étude répartie aléatoirement étaient habituellement équilibrées entre les groupes de traitement. Dans le groupe traité au moyen de Piasky, l’âge moyen des patients au niveau de référence était de 40,5 ans (intervalle : de 18 à 76 ans) et 57,0 % des patients étaient des hommes. Dans le groupe traité à l’aide de l’éculizumab, l’âge moyen des patients au niveau de référence était de 41,9 ans (intervalle : de 17 à 78 ans) et 50,7 % des patients étaient des hommes.

Les patients ont reçu une dose de charge unique par voie intraveineuse de Piasky le premier jour (1 000 mg pour les patients pesant entre 40 kg et moins de 100 kg ou 1 500 mg pour les patients pesant 100 kg ou plus), suivie de quatre doses de charge supplémentaires par voie sous‑cutanée de 340 mg le deuxième jour, le huitième jour, le 15^e jour et le 22^e jour. À partir du 29^e jour, on a administré des doses de maintien par voie sous‑cutanées toutes les quatre semaines (680 mg pour les patients pesant entre 40 kg et moins de 100 kg ou 1 020 mg pour les patients pesant 100 kg ou plus). Une période de traitement primaire de 24 semaines a été suivie d’une période de prolongation au cours de laquelle les patients ont soit poursuivi le traitement au moyen de Piasky, soit changé pour recevoir Piasky.

L’objectif principal de l’étude était d’évaluer l’efficacité de Piasky par rapport à l’éculizumab, en fonction de l’évaluation de la non‑infériorité des paramètres co-principaux suivants :

• la proportion de patients ayant atteint le contrôle de l’hémolyse (défini par des niveaux de LDH inférieurs ou égaux à 1,5 fois la LSN, comme mesurée au laboratoire central) de la cinquième à la 25^e semaine;

• la proportion de patients ayant évité la transfusion depuis le niveau de référence jusqu’à la 25^e semaine (après 24 semaines de traitement). On a défini l’évitement de transfusion comme étant des patients qui n’ont pas reçu de transfusion de culots globulaires et qui n’ont pas nécessité de transfusion selon les directives spécifiées par le protocole.

Les principaux paramètres d’efficacité secondaires comprenaient la proportion de patients présentant une percée d’hémolyse et la proportion de patients ayant un taux d’hémoglobine stabilisé. On a défini la percée d’hémolyse comme étant au moins un nouveau symptôme ou signe d’hémolyse intravasculaire ou une aggravation de ceux‑ci en présence de niveaux de LDH élevés supérieurs ou égaux à deux fois la LSN après une réduction préalable de la LDH à un niveau inférieur ou égal à 1,5 fois la LSN pendant le traitement. On a défini la stabilisation de l’hémoglobine comme étant l’évitement d’une diminution du niveau d’hémoglobine supérieure ou égale à 2 g/dl par rapport au niveau de référence, en l’absence de transfusion.

Piasky a démontré qu’il était non inférieur à l’éculizumab pour les deux paramètres co‑principaux et les principaux paramètres secondaires. La proportion moyenne de patients ayant un contrôle de l’hémolyse de la cinquième à la 25^e semaine était de 79,3 % (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 72,9 %, 84,5 %) dans le groupe traité au moyen de Piasky et de 79,0 % (IC à 95 % : 69,7 %, 86,0 %) dans le groupe traité à l’aide de l’éculizumab. Il y avait 65,7 % (IC à 95 % : 56,9 %, 73,5 %) des patients du groupe traité au moyen de Piasky et 68,1 % (IC à 95 % : 55,7 %, 78,5 %) des patients des groupes traités à l’aide de l’éculizumab qui ont évité les transfusions du niveau de référence jusqu’à la 25^e semaine (après 24 semaines de traitement).

Le programme de développement clinique pour Piasky comprenait 12 patients adolescents atteints de HPN âgés de 13 à 17 ans et pesant au moins 40 kg. Neuf patients pédiatriques n’avaient jamais reçu de traitement, deux patients sont passés à un traitement au moyen de Piasky après un traitement à l’aide de l’éculizumab et un patient est passé au traitement au moyen de Piasky après un traitement à l’aide du ravulizumab. Tous les patients pédiatriques ont reçu le même schéma posologique que les patients adultes en fonction de leur poids corporel. On a atteint un contrôle de l’hémolyse du niveau de référence à la 25^e semaine chez sept des neuf patients qui n’avaient jamais été traités et les trois patients qui sont passés au traitement au moyen de Piasky après avoir utilisé un autre inhibiteur de C5 ont maintenu le contrôle de l’hémolyse pendant 24 semaines de traitement au moyen de Piasky. Neuf des 12 patients pédiatriques (dont six qui n’avaient jamais reçu de traitement) ont réussi à éviter les transfusions et à stabiliser leur hémoglobine, et aucun patient n’a eu de persée d’hémolyse pendant la période de traitement de 24 semaines. Dans l’ensemble, on a démontré un avantage cliniquement significatif chez les patients adolescents traités au moyen de Piasky, conformément à l’avantage observé chez les adultes atteints de HPN.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Piasky a été initialement déposée par le promoteur pour l’indication proposée suivante :

Piasky (injection de crovalimab) est indiqué pour le traitement des patients atteints d’hémoglobinurie paroxystique nocturne.

Santé Canada a révisé l’indication proposée afin de représenter la population étudiée dans l’essai pivot. Par conséquent, Santé Canada a approuvé l’indication suivante :

Piasky (crovalimab pour injection) est indiqué pour le traitement de l’hémoglobinurie paroxystique nocturne chez les adultes et les adolescents âgés de 13 ans et plus et pesant au moins 40 kg.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Piasky approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

On a évalué l’innocuité de Piasky chez les patients atteints de HPN au cours d’une étude de non‑infériorité de phase III (l’étude COMMODORE 2, décrite dans la section Efficacité clinique). Deux autres études de phase III (les études COMMODORE 3 et COMMODORE 1) et une étude de phase I/II (l’étude COMPOSER) ont fourni des données supplémentaires sur l’innocuité.

Selon une analyse groupée de 393 patients atteints de HPN qui ont été traités au moyen de Piasky au cours des trois études COMMODORE, la durée médiane du traitement au moyen de Piasky était de 64,0 semaines (intervalle : de 0,1 à 136,4 semaines). Parmi les 393 patients, 192 n’avaient pas été précédemment traités à l’aide d’un inhibiteur du complément (patients n’ayant jamais reçu de traitement) et 201 sont passés à un traitement au moyen de Piasky après un traitement antérieur à l’aide d’un autre inhibiteur de C5 (ci‑après appelés patients changeants de traitement).

On a signalé des événements indésirables chez 366 des 393 patients traités au moyen de Piasky (96,1 %). Les incidences d’événements indésirables étaient équilibrées entre les patients n’ayant jamais reçu de traitement (184 patients sur 192 [95,8 %]) et les patients changeants de traitement (182 patients sur 201 [90,5 %]). Les événements indésirables apparus en cours de traitements les plus couramment signalés (survenant chez au moins 10 % des patients) étaient la maladie à coronavirus 2019 (COVID‑19) (33,3 %), l’infection des voies respiratoires supérieures (18,6 %), la pyrexie (13,5 %), la diminution du nombre de neutrophiles (11,2 %), les maux de tête (10,9 %) et la réaction liée à la perfusion (10,2 %).

Il y a 89 des 393 patients traités au moyen de Piasky (22,6 %) qui ont eu des événements indésirables graves. Les événements indésirables graves les plus fréquemment signalés (survenant chez au moins 1 % des patients) étaient la COVID‑19 (3,3 %), les réactions d’hypersensibilité de type III (médiées par des complexes immunitaires) (2,0%), la pneumonie (1,5 %), la percée d’hémolyse (1,3 %) et l’infection urinaire (1,0 %). Il y a eu huit décès dans la population traitée au moyen de Piasky. Les causes de décès étaient un hématome sous‑dural, une hémorragie des voies respiratoires, un infarctus du myocarde, un cancer colorectal, la COVID‑19, une pneumonie liée à la COVID‑19 et une pneumonie par aspiration; un décès était dû à une cause inconnue. Tous les décès ont été évalués comme n’étant pas liés au traitement au moyen de Piasky.

On a inclus douze patients pédiatriques (âgés de plus de 13 ans et pesant au moins 40 kg) et 43 patients gériatriques (âgés de 65 ans et plus) dans la population groupée traitée au moyen de Piasky. On a observé un profil d’innocuité uniforme dans tous les groupes d’âge. Dans l’étude pivot de phase III COMMODORE 2, le profil d’innocuité de Piasky était conforme à celui du médicament comparateur actif, l’éculizumab.

Plus important encore, en raison du mode d’action, un risque connu du traitement par inhibiteurs de C5 est une sensibilité accrue aux infections graves causées par des bactéries encapsulées, comme Neisseria meningitidis (également connu sous le nom de méningocoque). Ce risque, ainsi qu’une exigence de vaccination ou de traitement antibiotique prophylactique appropriés, est mis en évidence dans un encadré « Mise en garde et précautions importantes » dans la monographie de produit de Piasky. De plus, Piasky est contre‑indiqué chez les patients atteints d’une infection à Neisseria meningitidis non résolue.

Le crovalimab se lie à un épitope C5 différent de celui des autres inhibiteurs de C5 approuvés (c’est‑à‑dire l’éculizumab et le ravulizumab). Par conséquent, lorsque le crovalimab est présent dans la circulation avec soit l’éculizumab, soit le ravulizumab, des complexes de médicament‑cible‑médicament peuvent se former composés du crovalimab, de l’éculizumab ou du ravulizumab et de C5. Par conséquent, un risque notable pour les patients passant d’un autre inhibiteur de C5 à Piasky ou vice versa est l’apparition de réactions d’hypersensibilité de type III (médiées par un complexe du système immunitaire) en raison de la formation transitoire de complexes de médicament‑cible‑médicament. Ce risque a été inclus dans la section Mises en garde et précautions de la monographie de produit de Piasky.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Piasky approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Le crovalimab, l’ingrédient médicinal de Piasky, est un anticorps monoclonal humain recombinant basé sur un cadre d’immunoglobuline G1 (IgG1) humain. L’anticorps se lie avec une grande affinité au composant 5 du système du complément (C5) et bloque son clivage en sous‑unités C5a et C5b, empêchant ainsi la formation du complexe d’attaque membranaire et la lyse cellulaire qui en résulte.

Les études pharmacodynamiques ont démontré une liaison efficace du crovalimab au C5 humain et au C5 du singe cynomolgus dépendante de la concentration et du pH, soutenant le singe cynomolgus comme étant la seule espèce pharmacologiquement pertinente. Des données in vitro ont démontré que le crovalimab entraînait une réduction dépendante de la concentration de l’hémolyse des érythrocytes sensibilisés par des anticorps dans le sérum humain et celui de singes cynomolgus. Dans des études in vivo, l’administration par voie intraveineuse ou sous‑cutanée du crovalimab a entraîné des diminutions dépendantes de la dose de l’activité du complément hémolytique à 50 % (CH50) et du C5 sérique et libre, avec des augmentations connexes de la durée de réduction liées à la dose. Les réductions de l’activité du CH50 du C5 sérique et libre se sont révélées réversibles au cours des périodes de récupération.

On a étudié le potentiel de toxicité du crovalimab au cours d’études de toxicité à doses répétées de cinq semaines et de six mois effectuées chez des singes cynomolgus, avec des périodes de récupération allant jusqu’à six mois après l’administration de la dernière dose. On n’a observé aucune constatation toxicologiquement importante après l’administration de doses allant jusqu’à 100 mg/kg/semaine par voie sous‑cutanée ou allant jusqu’à 160 mg/kg/semaine par voie intraveineuse, à l’exception d’une artérite ou d’une périartérite dans plusieurs organes associée à la formation de complexes immunitaires.

Dans une étude de toxicité sur le développement prénatal et postnatal amélioré chez des singes cynomolgus, des doses hebdomadaires de crovalimab administrées par voie sous‑cutanée de 10 ou de 100 mg/kg, administrées à partir du 20^e jour de gestation jusqu’à la mise bas, n’étaient pas associées à des changements indésirables dans les résultats de la gestation et le développement des petits, y compris la réponse des anticorps médiée par les lymphocytes T chez les petits sevrés. La dose sans effet nocif observé pour la toxicité maternelle et développementale était de 100 mg/kg administrée par voie sous‑cutanée. Les concentrations sériques moyennes de crovalimab chez les petits de guenons gestantes traitées au moyen du crovalimab pendant la gestation étaient d’environ 2 % à 7 % des concentrations maternelles moyennes pendant toute la période suivant le traitement se terminant au 180^e jour suivant la naissance. On n’a pas évalué la présence du crovalimab dans le lait. Cependant, étant donné que l’IgG1 humaine est reconnue pour être excrétée dans le lait humain, on ne peut exclure un risque pour un nourrisson allaité.

Selon les lignes directrices pertinentes, des études de génotoxicité et de carcinogénicité n’étaient pas justifiées. On n’a pas réalisé d’études particulières de toxicité juvénile en raison d’une justification scientifique acceptable fournie par le promoteur.

Pour toutes les études de toxicité à doses répétées et de toxicité reproductive et développementale, on a estimé une marge d’exposition d’environ de 14 ou plus par rapport à l’exposition chez les adultes selon la surface sous la courbe de concentration en fonction du temps.

La monographie de produit de Piasky présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques pour l’être humain. À la lumière de l’utilisation prévue de Piasky, la présentation n’indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l’autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Piasky approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Caractérisation de la substance médicamenteuse

Le crovalimab est un anticorps monoclonal humain recombinant fondé sur un cadre d’immunoglobuline G1 (IgG1) humanisée. L’anticorps se lie avec une grande affinité au composant 5 du système du complément (C5) et bloque son clivage en sous‑unités C5a et C5b, empêchant ainsi la formation du complexe d’attaque membranaire et la lyse cellulaire qui en résulte. Le crovalimab se compose de deux chaînes lourdes (chacune de 451 résidus d’acides aminés) et de deux chaînes légères (chacune de 217 résidus d’acides aminés). Son poids moléculaire approximatif est de 145 kDa.

Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que le crovalimab présente systématiquement la structure caractéristique et l’activité biologique souhaitées.

Les résultats des études de validation du procédé indiquent que les étapes de traitement permettent de contrôler adéquatement les quantités d’impuretés liées au produit et au procédé. Les impuretés signalées et caractérisées se situent dans les limites établies. Une évaluation des risques liés à la présence d’impuretés de nitrosamines a été effectuée conformément aux exigences énoncées dans la Ligne directrice sur les impuretés de nitrosamine dans les médicaments de Santé Canada. Le risque de formation ou d’introduction de nitrosamines pendant les processus de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux est considéré comme négligeable ou faible; par conséquent, aucun essai de confirmation n’est requis.

Procédé de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux et contrôles du processus

Le crovalimab est fabriqué à l’aide d’une lignée cellulaire d’ovaires de hamster chinois (CHO) génétiquement modifiée. Le procédé de culture cellulaire débute par la décongélation d’une seule banque de cellules de travail. Les cellules sont élargies au moyen d’une série d’étapes et transférées dans un bioréacteur de production. Après la récolte et la clarification du liquide de culture cellulaire, la récupération et la purification du crovalimab sont réalisées au moyen d’une combinaison d’étapes de chromatographie, d’inactivation virale et de filtration. Après le conditionnement pour atteindre la concentration et la composition finales, la substance médicamenteuse est filtrée stérilement dans des sacs à usage unique et entreposée congelée à une température de -30 °C ou moins.

Le procédé de fabrication du produit médicamenteux consiste en la décongélation de la substance médicamenteuse, la mise en commun optionnelle de plusieurs lots de substances médicamenteuses et de leur mélange, la filtration de réduction de la charge biologique, la filtration de conduite stérile, le remplissage aseptique des fioles, la pose du bouchon et le bouchage. Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients) contenus dans Piasky n’est interdit d’utilisation dans les produits médicamenteux par le Règlement sur les aliments et drogues. La compatibilité du crovalimab avec les excipients est corroborée par les données de stabilité fournies.

On a établi la stratégie de contrôle du procédé de fabrication en fonction des principes de qualité de la conception. On a utilisé une approche fondée sur le risque (classement et filtrage des risques) pour déterminer les attributs critiques de la qualité. On a mis en place les analyses appropriées pour les attributs critiques de la qualité qui risquent de dépasser un intervalle acceptable. On a établi des intervalles acceptables pour les paramètres critiques du procédé en fonction de la caractérisation du procédé en question, des études de conception d’expériences et des études de validation.

On a validé les procédés de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique au moyen de lots consécutifs à l’échelle commerciale. On a maintenu les paramètres du procédé dans des limites définies et tous les lots ont satisfait aux critères d’acceptation et aux caractéristiques de mise en circulation, indiquant que la façon de procéder est en mesure de produire de manière cohérente des lots de substance médicamenteuse et de produit médicamenteux de qualité acceptable.

Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

On a établi les caractéristiques de mise en circulation et de stabilité pour la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux en fonction d’une combinaison de points à considérer, y compris l’expérience clinique, les connaissances propres au produit, les études d’élaboration de la formulation, les compendiums actuels et les lignes directrices réglementaires, ainsi que les effets de l’entreposage et des procédés. On a fourni des justifications adéquates pour les caractéristiques établies.

Les procédures d’analyse internes utilisées dans les essais de libération et de stabilité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux ont été validées de manière appropriée.

On a établi un programme de normes de référence à deux niveaux pour la substance médicamenteuse. Les normes de référence primaires et secondaires ont été bien caractérisées et un protocole approprié est en place pour la préparation et la qualification des matières de référence à venir.

Piasky est une drogue visée à l’annexe D (produits biologiques) et est donc assujettie au Programme d’autorisation de mise en circulation des lots de Santé Canada avant d’être vendue conformément à la Ligne directrice à l’intention des promoteurs : Programme d’Autorisation de Mise en Circulation des Lots de Drogues Visées à l’Annexe D (Produits Biologiques).

Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Sur la base des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation et les conditions d’entreposage proposées pour la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux ont été adéquatement étayées et jugées satisfaisantes.

La durée de conservation de 36 mois à une température comprise entre 2 °C et 8 °C pour le produit médicamenteux, lorsqu’il est protégé de la lumière, est considérée comme acceptable.

La compatibilité du produit médicamenteux avec le système récipient-fermeture a été démontrée au moyen d’études sur la stabilité et d’études sur les substances extractibles et lixiviables.

Installations et équipement

Sur la base d’une évaluation des risques effectuée par Santé Canada, des évaluations sur place des sites de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux n’ont pas été jugées nécessaires.

Dans l’ensemble, l’aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l’équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués. Les sites de fabrication sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Évaluation de l’innocuité des agents adventifs

Le procédé de fabrication de la substance médicamenteuse fait appel à des mesures de contrôle adéquates afin de prévenir les contaminations et de maintenir un contrôle microbien.

Les banques de cellules maîtresses, les banques de cellules de travail et le liquide de culture cellulaire avant la récolte font l’objet d’analyses approfondies visant à détecter les agents adventifs (bactéries, champignons, mycoplasmes et virus). Le processus de culture cellulaire comprend des tests en cours de traitement pour détecter la présence de charge biologique, d’endotoxines, de mycoplasmes et de virus. Des études de clairance virale diminuée montrent que le processus de purification en aval est capable d’inactiver ou d’éliminer les virus modèles avec diverses caractéristiques biochimiques et biophysiques.

Aucune matière première d’origine humaine ou animale n’a été utilisée au cours de la préparation de la banque de cellules, de la fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux. Les matières d’origine animale utilisées au cours du développement de la lignée cellulaire sont obtenues et analysées de manière adéquate. Par conséquent, le risque de contamination du produit médicamenteux par les agents de l’encéphalopathie spongiforme bovine et de l’encéphalopathie spongiforme transmissible est considéré comme étant négligeable.

Les excipients utilisés dans la formulation du produit médicamenteux ne sont pas d’origine animale ni humaine.