Sommaire des motifs de décision portant sur Tepezza

Pharmacologie clinique

Le téprotumumab, l’ingrédient actif dans Tepezza, se lie au récepteur du facteur de croissance insulinomimétique de type 1 (IGF‑1R) et en bloque l’activation et la signalisation. Les caractéristiques pharmacocinétiques du téprotumumab s’harmonisent avec celles d’autres anticorps monoclonaux d’immunoglobuline G1; elles démontrent une faible clairance systémique, un faible volume de distribution et une longue demi‑vie d’élimination.

Le profil pharmacocinétique du téprotumumab administré par voie intraveineuse a été dérivé et bien caractérisé dans cinq études cliniques : quatre sur l’ophtalmopathie thyroïdienne aiguë (les études TED01RV, OPTIC, OPTIC‑X et OPTIC‑J) et une sur l’ophtalmopathie thyroïdienne chronique (l’étude HZNP‑TEP‑403). Au cours de cette évaluation, on a utilisé des analyses pharmacocinétiques non compartimentales et de population.

On a choisi le schéma posologique de sept doses de 20 mg/kg toutes les trois semaines, après une dose initiale de 10 mg/kg pour maintenir des concentrations minimales supérieures à 20 mcg/ml chez la plupart des patients atteints d’ophtalmopathie thyroïdienne, ce qui devrait entraîner une saturation de plus de 90 % d’IGF‑1R. Ce régime de dose a été justifié par la suite en fonction des données cliniques sur l’efficacité et l’innocuité.

On a décrit la pharmacocinétique du téprotumumab au moyen d’un modèle pharmacocinétique de population à deux compartiments. Parmi toutes les covariables analysées, on a déterminé que le poids corporel était la seule covariable ayant une incidence statistiquement importante sur la pharmacocinétique.

On n’a effectué aucune étude de pharmacodynamique officielle avec le téprotumumab.

On n’a réalisé aucune étude d’interaction médicamenteuse, ce qui est acceptable étant donné que le risque d’une interaction médicamenteuse directe avec le téprotumumab est faible, car les anticorps sont éliminés par catabolisme protéolytique.

On n’a observé aucune relation exposition‑réponse cliniquement pertinente entre l’exposition au téprotumumab et les paramètres d’efficacité ou d’innocuité dans les études TED01RV, OPTIC, OPTIC‑X, OPTIC‑J et HZNP‑TEP‑403 pour les patients atteints d’ophtalmopathie thyroïdienne.

L’incidence globale des anticorps anti‑téprotumumab était faible parmi les patients recevant un traitement au moyen de ce médicament. Il n’y avait aucune incidence apparente des anticorps anti‑médicaments sur l’efficacité, l’innocuité et la pharmacocinétique du téprotumumab.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Tepezza approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L’efficacité de Tepezza pour le traitement des patients adultes atteints d’ophtalmopathie thyroïdienne modérée à sévère en phase active était principalement basée sur deux études cliniques de phase III multicentriques, randomisées, à double insu, contrôlées par placebo et à groupes parallèles, les études OPTIC et OPTIC‑J.

Les études OPTIC et OPTIC‑J ont toutes deux été réalisées chez des patients atteints d’une ophtalmopathie thyroïdienne oculaire modérée à sévère en phase active, qui était définie par au moins un des critères suivants : rétraction de la paupière de 2 mm ou plus, atteinte modérée à grave des tissus mous, exophtalmie d’au moins 3 mm au‑dessus de l’intervalle normal pour la race et le genre (étude OPTIC uniquement) et diplopie non constante ou constante. On a défini l’ophtalmopathie thyroïdienne active comme étant un score d’activité clinique (CAS) supérieur ou égal à 4/7 (étude OPTIC) ou un CAS supérieur ou égal à 3/7 (étude OPTIC‑J) pour l’œil le plus gravement touché au moment du dépistage et au niveau de référence. Les patients présentaient une euthyroïdie ou des taux de thyroxine et de triiodothyronine libre qui, s’ils étaient supérieurs ou inférieurs aux limites de la normale, s’en écartaient au maximum de 50 %. Les patients ayant reçu une intervention chirurgicale pour le traitement de l’ophtalmopathie thyroïdienne n’étaient pas autorisés à participer à l’étude. Au niveau de référence, la proptose médiane constatée dans l’étude OPTIC était de 23,0 mm, avec un intervalle de 16,0 à 33,0 mm. Dans l’étude OPTIC‑J, la proptose médiane était de 20,0 mm et variait de 14,5 à 27,0 mm. Le score médian d’activité clinique dans l’œil étudié au niveau de référence était de 5 (intervalle : de 4 à 7) dans l’étude OPTIC et le temps médian depuis le diagnostic de l’ophtalmopathie thyroïdienne était de 6,78 mois (intervalle : de 0,9 à 10,3 mois). Dans l’étude OPTIC‑J, le score d’activité clinique médian au niveau de référence était de 4 (intervalle : de 3 à 7), avec une durée médiane de la maladie de 4,72 mois (intervalle : de 0,53 à 8,9 mois).

Dans les deux études, les patients ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 1:1 stratifié en fonction du statut de tabagisme (oui par rapport à non) pour recevoir soit Tepezza, soit un placebo. Le traitement consistait en huit perfusions administrées toutes les trois semaines, avec une perfusion initiale de 10 mg/kg, suivie de sept doses de 20 mg/kg. Les deux études ont été réalisées sur une période de 24 semaines, avec la perfusion initiale administrée le premier jour (niveau de référence), suivie de sept perfusions subséquentes administrées à la troisième, sixième, neuvième, douzième, quinzième, dix‑huitième et vingt‑et‑unième semaines. On a ensuite réalisé une visite de suivi finale à la 24e semaine. On a effectué tous les dosages à la clinique sous la supervision du personnel. Après chaque perfusion, on a dit aux patients de communiquer avec le site s’ils ressentaient des événements associés à la perfusion. On a communiqué de nouveau avec tous les participants éprouvant un événement associé à la perfusion par téléphonique ou par courriel et ces derniers ont eu droit à une visite clinique supplémentaire.

Le paramètre principal des études OPTIC et OPTIC‑J était le taux de réponse de la proptose à la 24^e semaine. Cela a été défini comme étant le pourcentage de patients ayant démontré une diminution cliniquement importante d’au moins 2 mm ou plus de la proptose (protrusion de l’œil) par rapport au niveau de référence dans leur œil étudié, sans aggravation (augmentation de 2 mm ou plus) de la proptose dans l’œil opposé. L’étude OPTIC a recruté 83 patients et l’étude OPTIC‑J a recruté 54 patients.

Les résultats des deux études ont démontré que le taux de réponse de la proptose de l’œil étudié à la 24^e semaine était statistiquement important et cliniquement pertinent dans le groupe traité au moyen de Tepezza par rapport au groupe traité à l’aide d’un placebo. Dans l’étude OPTIC, 83 % des patients ayant reçu Tepezza ont présenté une amélioration cliniquement significative de la proptose, par rapport à 10 % des patients ayant reçu un placebo. Dans l’ensemble, cela a donné une différence de traitement dans les taux de réponse de 73 % (intervalle de confiance [IC] à 95 % : de 59 % à 88 %; p < 0,05) entre les deux groupes. Dans l’étude OPTIC‑J, 89 % des patients traités au moyen de Tepezza ont présenté une amélioration cliniquement significative de la proptose, comparativement à 11 % des patients ayant reçu un placebo, ce qui a entraîné une différence de traitement de 78 % (IC à 95 % : de 61 % à 95 %; p < 0,05) entre les deux groupes.

Étude à l’appui

Ophtalmopathie thyroïdienne en phase active

Dans une étude de phase II multicentrique, randomisée, à double insu, contrôlée par placebo et à groupes parallèles, l’étude TED01RV, les résultats d’efficacité pour les paramètres de proptose étaient cohérents avec ceux observés dans les études OPTIC et OPTIC‑J.

Autres études

Ophtalmopathie thyroïdienne en phase inactive

La présentation de drogue nouvelle de Tepezza comprenait une seule étude (l’étude HZNP‑TEP‑403) qui a évalué l’efficacité et l’innocuité de Tepezza chez des patients atteints d’ophtalmopathie thyroïdienne en phase inactive. Cette étude comportait certaines limitations importantes. Par conséquent, les données probantes fournies pour soutenir l’usage de Tepezza pour le traitement de l’ophtamopathie thyroïdienne en phase inactive n’ont pas été jugées suffisantes à ce moment pour conclure que le profil avantages‑risques est favorable. Donc, l’indication pour Tepezza a été restreinte aux patients présentant uniquement une ophtalmopathie thyroïdienne en phase active.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Tepezza a été initialement déposée par le promoteur pour l’indication proposée suivante :

Tepezza (téprotumumab pour injection) est indiqué chez les adultes pour le traitement de l’ophtalmopathie thyroïdienne modérée à sévère en phase active.

Les données fournies dans cette présentation de drogue nouvelle soutiennent un profil d’avantages‑risques favorable pour l’usage de Tepezza chez les adultes pour le traitement de l’ophtalmopathie thyroïdienne modérée à sévère en phase active. Cependant, les données probantes fournies à ce moment ne sont pas suffisantes pour conclure à un profil avantages‑risques favorable pour l’usage de Tepezza pour le traitement de l’ophtalmopathie thyroïdienne en phase inactive. Par conséquent, Tepezza n’est pas recommandé pour le traitement de l’ophtalmopathie thyroïdienne en phase inactive.

Santé Canada a approuvé l’indication suivante :

Tepezza (téprotumumab pour injection) est indiqué chez l’adulte pour le traitement de l’ophtalmopathie thyroïdienne modérée à sévère en phase active.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Tepezza approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

On a évalué l’innocuité clinique de Tepezza pour les patients atteints d’ophtalmopathie thyroïdienne modérée à sévère en phase active en fonction d’un seul traitement au moyen de Tepezza, consistant en sept perfusions intraveineuses de 20 mg/kg administrées toutes les trois semaines, après une dose initiale de 10 mg/kg. La population d’innocuité était composée de 224 patients atteints d’ophtalmopathie thyroïdienne en phase active (111 ont reçu Tepezza et 113 ont reçu un placebo) provenant de trois études cliniques randomisées, à double insu et contrôlées par placebo (études OPTIC, OPTIC‑J et TED01RV).

Aucun décès n’a été signalé au cours du programme d’essai clinique. Cependant, on a cerné plusieurs événements indésirables graves associés à Tepezza, y compris des événements d’hyperglycémie, des troubles de l’audition et une exacerbation de la maladie inflammatoire de l’intestin. Le mode d’action de Tepezza et les études non cliniques ont également prouvé qu’il était tératogène; aucune grossesse n’a été signalée pendant le programme d’essai clinique. Les événements indésirables fréquemment signalés, mais habituellement sans gravité, associés à Tepezza, comprenaient des réactions à la perfusion (4 %), des spasmes musculaires (23 %), une sécheresse cutanée (9 %), une alopécie (16 %), des troubles unguéaux (5 %), de la diarrhée (13 %), des nausées (13 %), une dysgueusie (9 %), une perte de poids (14 %), des infections urinaires (7 %) et des troubles menstruels (14 %). De plus, on a cerné un risque d’encéphalopathie d’après l’examen des études cliniques et des données suivant la mise en marché.

La réversibilité de nombreux événements indésirables associés à Tepezza, y compris l’hyperglycémie et les troubles de l’audition, n’est pas encore entièrement caractérisée, car de nombreux événements étaient toujours en cours ou nécessitaient toujours un traitement médical à la fin de l’étude.

Des cas d’acidocétose diabétique et d’état d’hyperglycémie hyperosmolaire, deux affections graves susceptibles de mettre la vie en danger, ont été signalés après la mise en marché du médicament chez des patients présentant un prédiabète (taux élevé d’hémoglobine glyquée ou hyperglycémie, sans diabète manifeste) ou atteints de diabète qui ont été traités par Tepezza. Par conséquent, les patients qui présentent une hyperglycémie ou un diabète préexistants doivent faire l’objet de mesures de maîtrise de la glycémie appropriées avant de commencer à recevoir Tepezza et pendant le traitement. Un encadré « Mises en garde et précautions importantes » contenant ces renseignements a été inclus dans la monographie de produit de Tepezza.

L’essai clinique et les bases de données sur l’innocuité après la mise en marché pour Tepezza sont relativement petites, puisqu’il s’agit d’un traitement pour une maladie rare et il se peut qu’on ne permette pas la détermination des événements indésirables moins courants liés au médicament à ce moment. On a indiqué de manière appropriée les risques cernés associés au traitement au moyen de Tepezza dans la monographie de produit et ils seront surveillés au moyen d’activités de pharmacovigilance. Il convient également de noter qu’une étude d’innocuité après la mise en marché (l’étude HZNP‑TEP‑402) est actuellement en cours, les résultats finaux sont attendus au deuxième trimestre de 2026. L’étude HZNP‑TEP‑402 vise à mieux caractériser les risques graves cernés au cours du programme d’essais cliniques sur l’ophtalmopathie thyroïdienne, notamment l’hyperglycémie, les troubles de l’audition et la maladie inflammatoire de l’intestin.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Tepezza approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Les données pharmacodynamiques primaires in vitro mesurent le mode d’action moléculaire du téprotumumab (l’ingrédient médicinal dans Tepezza) en tant qu’anticorps monoclonal du récepteur du facteur de croissance insulinomimétique de type 1 (IGF‑1R) qui inhibe l’IGF‑1R.

On a réalisé des études de toxicologie chez des singes cynomolgus qui consistaient en des études à doses répétées chez des animaux juvéniles et matures ainsi qu’une étude sur le développement embryonnaire et fœtal. Dans toutes les études, on a observé des réductions indésirables du poids corporel dues à une perte de poids ou à un gain de poids moindre, y compris chez les femelles gestantes. L’administration du téprotumumab a également entraîné une tératogénicité (anomalies externes et squelettiques de la tête et du crâne) et un retard de croissance généralisé chez les fœtus. Cela a également réduit la croissance globale, le développement osseux et la force chez les animaux juvéniles. Ces effets sont cohérents avec le mode d’action du téprotumumab dans l’inhibition de la signalisation de l’IGF‑1R, car l’IGF‑1R joue un rôle physiologique dans le métabolisme et un rôle critique dans la croissance et le développement. Par conséquent, Tepezza est contre‑indiqué pendant la grossesse et les événements indésirables sont indiqués sous forme d’avertissements pour les femmes enceintes et les enfants dans la monographie de produit de Tepezza.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Tepezza approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Caractérisation de la substance médicamenteuse

Le téprotumumab, l’ingrédient médicinal de Tepezza, est un anticorps monoclonal humanisé recombinant de la sous‑classe de l’immunoglobuline G1. Bien que l’on n’ait pas entièrement caractérisé le mode d’action exact du téprotumumab pour l’ophtalmopathie thyroïdienne, il est connu pour se lier au récepteur du facteur de croissance insulinomimétique de type 1, inhibant ainsi son activation et son signalement.

On a effectué des études de caractérisation détaillées afin de fournir l’assurance que le téprotumumab présente systématiquement la structure caractéristique et l’activité biologique désirées.

Les résultats des études de validation du procédé indiquent que les étapes de traitement contrôlent adéquatement les niveaux d’impuretés du produit et celles liées au procédé. Les impuretés qui ont été signalées et caractérisées se sont avérées conformes aux limites établies.

Procédé de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux et contrôles du processus

La substance médicamenteuse, le téprotumumab, est produite par la technologie de l’acide désoxyribonucléique recombinant (ADNr) dans une lignée de cellules ovariennes de hamster chinois. La fabrication est fondée sur un système de banque de cellules de travail et maîtresses, où les banques de cellules de travail et les banques de cellules maîtresses ont été soigneusement caractérisées et mises à l’essai pour détecter les contaminants adventifs et les virus endogènes, conformément aux lignes directrices de l’International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use.

Le procédé de fabrication de la substance médicamenteuse consiste en une série d’étapes qui comprennent la fermentation, la récolte de la culture cellulaire, la clarification et la purification subséquente au moyen d’une série d’étapes de chromatographie et d’inactivation virale. Après purification, la substance médicamenteuse en vrac est ensuite filtrée dans les contenants de la substance médicamenteuse. Les matières utilisées dans la fabrication de la substance médicamenteuse sont considérées comme convenables et conformes aux normes appropriées pour leur utilisation prévue.

Le procédé de fabrication du produit pharmaceutique consiste en une série d’étapes qui comprennent la décongélation, la mise en commun et la dilution de la substance médicamenteuse, suivie d’une réduction de la charge biologique, d’une filtration stérile et d’un remplissage aseptique dans des fioles de verre avant la lyophilisation, la pose du bouchon et le bouchage. Les données démontrent que le procédé de fabrication du produit médicamenteux est en mesure de fabriquer de façon constante le produit médicamenteux téprotumumab de qualité acceptable et qu’il respecte constamment l’allégation sur l’étiquette.

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients) dans le produit médicamenteux n’est interdit d’utilisation dans les produits médicamenteux par le Règlement sur les aliments et drogues. La compatibilité du téprotumumab avec les excipients est confirmée par les données de stabilité fournies.

Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Les procédés de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux sont contrôlés par des paramètres de procédé, des contrôles en cours de fabrication et des essais qui ont des cibles et des intervalles d’exploitation définis, des critères d’acceptation et des limites d’action. L’importance des paramètres du procédé et des contrôles en cours de processus était fondée sur les résultats de l’évaluation des attributs de qualité du produit, des évaluations des risques et des études de caractérisation du procédé. Les critères d’acceptation des caractéristiques en cours de processus étaient justifiés de manière appropriée et garantissent l’innocuité, l’identité, la teneur, la puissance et la pureté de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux. Les méthodes d’analyse internes ont été validées conformément selon les lignes directrices émis par l’International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (l’ICH) et les méthodes officinales ont été conformes aux normes de la pharmacopée. On a établi un programme de normes de référence à deux niveaux pour Tepezza, qui se compose de normes de référence primaires et de normes de référence de travail. Dans l’ensemble, la stratégie de contrôle assure la qualité appropriée de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux tout au long de la durée de vie du produit.

Une évaluation des risques liés à la présence potentielle d’impuretés nitrosamines a été effectuée conformément aux exigences énoncées dans la Ligne directrice sur les impuretés de nitrosamine dans les médicaments de Santé Canada. Les risques liés à la présence potentielle d’impuretés de nitrosamine dans la substance médicamenteuse ou le produit médicamenteux sont considérés comme négligeables ou ont été traités adéquatement (p. ex., avec des limites admissibles et une stratégie de contrôle appropriée).

Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

D’après les études de stabilité soumises, la durée de conservation et les conditions d’entreposage proposées pour la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux ont été adéquatement étayées et jugées satisfaisantes. La durée de conservation proposée de 48 mois est acceptable lorsque Tepezza est entreposé à 5 ± 3 °C et protégé de la lumière.

Les composantes proposées pour l’emballage sont considérées comme acceptables.

Installations et équipement

En fonction du score d’évaluation des risques déterminé par Santé Canada, une évaluation sur place des installations de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux n’a pas été jugée nécessaire.

Les sites de production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Évaluation de l’innocuité des agents adventifs

Les agents adventifs sont exclus du flux des procédés au moyen d’une sélection minutieuse des matières premières et le contrôle du procédé de fabrication. On a évalué la charge potentielle de particules semblables à des rétrovirus dans le volume brut non traité au moyen de la dose maximale et des données de clairance virale et on a déterminé qu’elle se trouvait dans les limites sécuritaires dans les pires conditions.