Sommaire des motifs de décision portant sur Vanflyta

Pharmacologie clinique

Vanflyta contient du quizartinib, un inhibiteur à petites molécules de la tyrosine kinase du récepteur apparenté au sarcome félin de McDonough (FMS) (FLT3). Le quizartinib et son métabolite actif circulant majeur, l’AC886, se lient à la poche de liaison de l’adénosine triphosphate (ATP) de la FLT3 avec une affinité comparable. Au moyen de cette interaction, le quizartinib et l’AC886 inhibent l’activité de la kinase FLT3, empêchant l’autophosphorylation du récepteur, inhibant ainsi le signal en aval du récepteur du FLT3 et bloquant la prolifération cellulaire dépendante du récepteur muté FLT3-ITD.

On a fourni les données de pharmacologie clinique au moyen des rapports sur les études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques humaines.

Les résultats pharmacodynamiques ont démontré que l’administration de 20 ou 30 mg/jour de quizartinib a entraîné des niveaux plasmatiques qui ont atteint une activité inhibitrice rapide et presque complète de la FLT3.

Les résultats pharmacocinétiques ont démontré qu’après l’administration orale à des participants en santé dans des conditions de jeûne, le temps médian pour atteindre la concentration plasmatique maximale observée (C_max) de quizartinib et d’AC886 était d’environ quatre heures et de cinq à six heures, respectivement. Le quizartinib est principalement métabolisé in vitro par le cytochrome P450 3A (CYP3A) et est largement métabolisé in vivo par des voies oxydatives et réductrices. La principale voie d’excrétion de la radioactivité associée au quizartinib était les excréments (76,3 %).

On prévoit des augmentations de l’exposition au quizartinib avec l’usage concomitant de puissants inhibiteurs du CYP3A (par exemple, le cétoconazole). La co‑administration du quizartinib avec un inducteur du CYP3A a diminué la C_max du quizartinib et l’exposition à ce médicament.

On ne recommande aucun ajustement posologique chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale légère à modérée. On n’a pas étudié Vanflyta chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique ou rénale grave.

Les analyses pharmacocinétiques de la population n’ont pas cerné de différences cliniquement pertinentes dans l’exposition au quizartinib ou à l’AC886 en fonction de l’âge, du poids, du sexe ou de la race.

Dans l’ensemble, l’examen des études de pharmacologie clinique n’a pas permis de déterminer les enjeux qui empêcheraient l’autorisation du produit pour la population de patients visés. Les données fournies par ces études appuient l’usage de Vanflyta pour l’indication recommandée.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Vanflyta approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

On a évalué l’efficacité clinique de Vanflyta au cours de l’étude pivot de phase III QuANTUM-First, une étude randomisée, à double insu, et contrôlée par placebo. L’étude a recruté 539 patients adultes âgés de 20 à 75 ans qui ont été nouvellement diagnostiqués d’une leucémie myéloïde aiguë (LMA) avec une mutation du gène FLT3‑ITD. On a déterminé le statut de FLT3‑ITD de chaque patient de manière prospective à l’aide d’un essai d’une étude clinique. Les patients ont été stratifiés par âge (moins de 60 ans par rapport à 60 ans et plus), nombre de globules blancs au moment du diagnostic (moins de 40 x 10⁹/l par rapport à 40 x 10⁹/l ou plus) et la région (Amérique du Nord, Europe ou Asie, Australie et Amérique du Sud). Les patients ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 1:1 pour recevoir des doses quotidiennes de 35,4 mg de Vanflyta (nombre total [n] = 268) ou un placebo (n = 271) pendant deux semaines au cours de chaque cycle de 28 jours en combinaison avec une chimiothérapie standard (chimiothérapie d’induction suivie d’une chimiothérapie de consolidation pour les patients qui répondent), suivie d’une monothérapie d’entretien au moyen de Vanflyta (dose de 26,5 mg une fois par jour pendant deux semaines et dose de 53 mg une fois par jour par la suite) ou à l’aide d’un placebo pendant une période pouvant aller jusqu’à 36 cycles (28 jours/cycle).

Pour la chimiothérapie d’induction, les patients ont reçu jusqu’à deux cycles de daunorubicine (60 mg/m²/jour par voie intraveineuse [IV] les premier, deuxième et troisième jours) ou d’idarubicine (12 mg/m²/jour par voie IV les premier, deuxième et troisième jours) jumelés à la cytarabine (100 mg/m²/jour ou 200 mg/m²/jour autorisés si c’est la norme institutionnelle ou locale, par perfusion IV pendant sept jours), suivi d’un traitement de consolidation qui consistait en des cycles, jusqu’à quatre, de chimiothérapie de consolidation et d’une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (GCSH). La chimiothérapie de consolidation consistait en 3,0 g/m² de cytarabine pour les patients âgés de moins de 60 ans et de 1,5 g/m² pour les patients âgés de 60 ans ou plus, administrée toutes les 12 heures par perfusion IV les premier, troisième et cinquième jours. Les patients qui ont eu une GCSH ont cessé de recevoir le traitement à l’étude sept jours avant le début d’un schéma de conditionnement et ont commencé un traitement d’entretien après leur rétablissement de la greffe.

Les deux groupes de traitement répartis aléatoirement étaient généralement équilibrés au point de départ en ce qui a trait aux caractéristiques démographiques, aux caractéristiques de la maladie et aux facteurs de stratification. Parmi les patients répartis aléatoirement, l’âge médian était de 56 ans (intervalle : de 20 à 75 ans); 54 % étaient des femmes; 60 % étaient des Blancs, 29 % étaient des Asiatiques, 1 % étaient des Noirs et 10 % étaient d’autres races. Quatre‑vingt‑quatre pour cent avaient un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) au niveau de référence de 0 ou de 1. La majorité des patients (72 %) avaient une cytogénétique de risque intermédiaire au niveau de référence. La fréquence allélique du variant (FAV) FLT3‑ITD était de 3 % à 25 % chez 36 % des patients, supérieure à 25 % à 50 % chez 52 % des patients et supérieure à 50 % chez 12 % des patients.

Le paramètre principal d’efficacité était la survie globale (SG), définie comme étant le temps écoulé entre la répartition aléatoire et le décès, peu importe la cause. Le temps de suivi médian était de 39,2 mois. L’étude a démontré une amélioration statistiquement significative et cliniquement importante de la SG avec une réduction de 22,4 % du risque de décès chez les patients traités au moyen de Vanflyta par rapport à ceux traités à l’aide d’un placebo (rapport des risques [RR] : 0,78; intervalle de confiance [IC] à 95 % : 0,62, 0,98).

Dans une analyse exploratoire du sous‑groupe de 119 patients ayant reçu un traitement d’entretien au moyen de Vanflyta ou à l’aide d’un placebo après une GCSH allogénique, le RR de la SG était de 1,62 (IC à 95 % : 0,62, 4,22), indiquant une tendance incohérente pour l’avantage de la SG dans le groupe traité au moyen de Vanflyta pour ce sous‑groupe de patients par rapport à la population globale de patients.

La survie sans événement (SSE) était le paramètre secondaire d’efficacité. L’analyse primaire de la SSE, fondée sur la définition de l’échec du traitement d’induction comme étant l’incapacité d’atteindre une rémission complète (RC) dans les 42 jours suivant le début du dernier cycle de chimiothérapie d’induction, n’était pas statistiquement significative (RR : 0,916; IC à 95 % : 0,754, 1,114).

Le taux de rémission complète (RC) (pourcentage de sujets ayant obtenu une RC après induction) était de 54,9 % dans le groupe Vanflyta (IC à 95 % : 48,7, 60,9) avec une durée médiane de RC de 38,6 mois (IC à 95 % : 21,9, non estimable). Le taux de RC dans le groupe traité à l’aide d’un placebo était de 55,4 % (IC à 95 % : 49,2, 61,4) avec une durée médiane de RC de 12,4 mois (IC à 95 % : 8,8, 22,7).

Dans l’ensemble, Vanflyta en combinaison avec une chimiothérapie d’induction et de consolidation standard, suivie d’un traitement d’entretien en monothérapie au moyen de Vanflyta, a démontré une amélioration statistiquement significative et cliniquement importante de la SG chez les patients adultes atteints d’une leucémie myéloïde aiguë (LMA) nouvellement diagnostiquée avec une mutation du gène FLT3‑ITD. Les résultats pour la SG de l’étude QuANTUM‑First sont considérés comme des preuves substantielles d’efficacité clinique, soutenant la condition d’utilisation recommandée pour Vanflyta. De plus, cette étude a été débutée avant l’autorisation de la midostaurine pour le traitement de la LMA nouvellement diagnostiquée. Comme elle a fait participer des patients adultes âgés jusqu’à 75 ans atteints d’une LMA nouvellement diagnostiquée positive pour le FLT3‑ITD, elle a fourni des données appuyant l’utilisation chez les personnes âgées ainsi qu’un appui pour un traitement alternatif ciblant le FLT3‑ITD.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Vanflyta a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication proposée suivante :

Vanflyta (quizartinib) est indiqué en association avec une chimiothérapie d’induction standard à base de cytarabine et d’anthracycline, et avec une chimiothérapie de consolidation standard à base de cytarabine, et comme monothérapie d’entretien après la consolidation, pour le traitement des patients adultes atteints d’une leucémie myéloïde aiguë (LMA) nouvellement diagnostiquée qui présente une duplication interne en tandem de la tyrosine kinase‑3 de type FMS (FLT3‑ITD).

Pour favoriser une utilisation sécuritaire et efficace du produit, l’indication a été modifiée pour tenir compte de la conception de l’étude pivot QuANTUM‑First, au cours de laquelle la monothérapie d’entretien au moyen de Vanflyta fait partie du schéma, plutôt qu’être une indication autonome. De plus, on a ajouté des mises en garde pour communiquer l’incertitude concernant le bénéfice de la monothérapie d’entretien au moyen de Vanflyta après une GCSH allogénique et pour mettre en évidence l’exigence d’un test validé pour confirmer le statut de FLT3‑ITD avant de commencer le traitement au moyen de Vanflyta. Par conséquent, Santé Canada a approuvé l'indication suivante : 

Vanflyta (quizartinib) est indiqué en association avec une chimiothérapie d’induction standard à base de cytarabine et d’anthracycline, et avec une chimiothérapie de consolidation standard à base de cytarabine, suivies d’une monothérapie d’entretien par Vanflyta, dans le traitement de la leucémie myéloïde aiguë (LMA) nouvellement diagnostiquée chez des patients adultes présentant une duplication interne en tandem du gène FMS-like tyrosine kinase 3 (FLT3-ITD).

Aucune amélioration de la survie globale n’a été démontrée pour la monothérapie d’entretien après une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques.

Un test validé est requis pour confirmer le statut FLT3-ITD de la LMA.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Vanflyta approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

On a évalué l’innocuité clinique de Vanflyta au cours de l’étude pivot QuANTUM First décrite dans la section Efficacité clinique.

Au cours de l’étude pivot, les réactions indésirables les plus courantes (survenant chez au moins 20 % des patients) dans le groupe traité au moyen de Vanflyta étaient les suivantes : neutropénie fébrile (44,2 %), diarrhée (37,0 %), nausées (34,0 %), septicémie (30,2 %), douleurs abdominales (29,4 %), neutropénie (29,1 %), maux de tête (27,5 %) et vomissements (24,5 %). Les réactions indésirables de grade 3 ou 4 les plus courantes (survenant chez au moins 5 % des patients) étaient la neutropénie fébrile (43,4 %), la neutropénie (26,0 %), la septicémie (18,5 %), la thrombocytopénie (12,8 %), les infections fongiques (5,7 %) et l’anémie (5,7 %). Les réactions indésirables graves les plus courantes (survenant chez au moins 2 % des patients) dans le groupe traité au moyen de Vanflyta étaient la neutropénie fébrile (10,9 %), la neutropénie (3,0 %), les infections fongiques (2,3 %) et les infections herpétiques (2,3 %).

Les réactions indésirables dont l’issue a été fatale étaient la septicémie (5,0 %), les infections fongiques (0,8 %) et l’arrêt cardiaque (0,4 %). Les réactions indésirables les plus courantes (survenant chez au moins 2 % des patients) associées à l’interruption de dose de Vanflyta étaient la neutropénie (10,6 %), la thrombocytopénie (4,5 %) et une prolongation de l’intervalle QT sur un électrocardiogramme (2,6 %). Les réactions indésirables les plus courantes (survenant chez au moins 2 % des patients) associées à la réduction de dose de Vanflyta étaient la neutropénie (9,1 %), la thrombocytopénie (4,5 %) et une prolongation de l’intervalle QT sur un électrocardiogramme (3,8 %). Les réactions indésirables les plus courantes (survenant chez au moins 1 % des patients) associées à l’arrêt permanent de Vanflyta étaient la septicémie (5 %) et la thrombocytopénie (1,1 %).

Parmi les 533 patients atteints d’une LMA nouvellement diagnostiquée dans l’étude QuANTUM‑First, 134 (25,1 %) étaient âgés de 65 ans et plus, tandis que deux (0,4 %) étaient âgés de 75 ans. On a signalé une incidence plus élevée d’infections mortelles chez les patients âgés de 65 ans et plus, par rapport aux patients plus jeunes (13 % par rapport à 5,7 %), en particulier au début de la période de traitement. On a signalé des interruptions chez 29 % des patients âgés de 65 ans et plus et chez 16,4 % des patients plus jeunes. Les études cliniques sur Vanflyta n’incluaient pas des nombres suffisants de patients âgés de 75 ans et plus pour déterminer s’ils répondent différemment des patients plus jeunes.

Vanflyta a entraîné la prolongation de l’intervalle QT de manière dépendante de la dose et de la concentration. On a signalé des torsades de pointes, arrêt cardiaque et décès subit chez des patients recevant Vanflyta. On a inclus un encadré « Mises en garde et précautions importantes » décrivant le risque de prolongation de l’intervalle QT et des complications cardiaques associées, ainsi que des moyens de surveiller et d’atténuer ces risques, dans la monographie de produit de Vanflyta.

On a évalué davantage l’innocuité de Vanflyta au moyen des données d’innocuité provenant de la banque de données LMA complète, un groupe de données regroupées qui comprenait des patients de plusieurs études cliniques sur la LMA traitée au moyen de Vanflyta. Les résultats en matière d’innocuité étaient habituellement cohérents avec ceux de l’étude pivot.

Dans l’ensemble, selon les données de l’étude pivot, Vanflyta a un profil d’innocuité acceptable dans les conditions d’utilisation autorisées. Les préoccupations d'innocuité relevés peuvent être gérés à l'aide de l'étiquetage et la surveillance. On a présenté un Plan de gestion des risques, y compris des mesures supplémentaires de réduction au minimum des risques pour gérer le risque de prolongation de l’intervalle QT sous la forme d’un Guide pour les professionnels de la santé et d’une carte du patient, qui a été évalué par Santé Canada et jugé acceptable. La monographie de produit de Vanflyta comporte des mises en garde et des précautions appropriées pour répondre aux préoccupations d'innocuité identifiées. Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Vanflyta approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Les résultats de l’étude de pharmacologie primaire ont démontré que le quizartinib se liait à sa cible, la tyrosine kinase‑3 (FLT3) de type sarcome félin de McDonough (FMS), avec la plus haute affinité (constante de dissociation [Kd] = 1,3 nM) parmi un panel de 441 kinases. Le quizartinib se lie avec moins d’affinité à la protéine tyrosine kinase (KIT; Kd = 4,9 nM) et a démontré une affinité pour quelques autres récepteurs de tyrosine kinase (RTK) de classe III, y compris le récepteur du facteur de stimulation des colonies 1 (CSF1R)/FMS (Kd = 9,6 nM), le récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes bêta (PDGFRβ; Kd = 14 nM), le PDGFRα (Kd = 8,4 nM) et un RTK qui n’est pas de classe III, le proto‑oncogène RET (Kd = 7,1 nM). La puissance biochimique et la sélectivité de l’AC886, le métabolite principal du quizartinib, semblaient être similaires au composé parent.

Selon des études in vitro réalisées au moyen d’un panel de 118 enzymes, récepteurs et canaux dans des analyses biochimiques et par rapport à un panel d’enzymes non‑kinases, le quizartinib ne devrait pas avoir d’effets hors cible importants.

On a examiné la pharmacologie de l’innocuité du quizartinib au cours d’une série d’études in vitro et in vivo qui ont principalement tenu compte de l’innocuité cardiovasculaire. Le quizartinib a inhibé le composant à activation lente des courants potassiques rectificateurs retardés (IK) avec une inhibition maximale de 67,5 % à 2,9 µM. L’inhibition maximale des IK par l’AC886 était de 26,9 % à 2,9 µM. À une concentration de 3 μM, le quizartinib et l’AC886 ont inhibé de manière importante les courants du gène humain apparenté au gène éther‑à‑go‑go (hERG) de 16,4 % et de 12,0 %, respectivement. Dans une étude de pharmacologie de l’innocuité cardiovasculaire avec télémétrie réalisée sur des singes cynomolgus, l’administration du quizartinib a entraîné une prolongation de l’intervalle QT à des doses d’environ deux fois la dose humaine maximale recommandée (DHMR) de 53 mg/jour fondée sur la concentration maximale (C_max) et a causé des augmentations de la pression artérielle systémique en fonction de la dose. Ces résultats suggèrent que le quizartinib et l’AC886 peuvent induire un blocage du courant du gène hERG et des IK, provoquant ainsi une prolongation de l’intervalle QT par une diminution des courants de repolarisation nets.

Les principales constatations pharmacocinétiques non cliniques ont démontré que le quizartinib présente une faible perméabilité et est un substrat de la glycoprotéine P (gp‑P), mais non de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), tandis que son métabolite actif, l’AC886, est un substrat de BCRP. À des doses plus faibles, des études in vivo ont démontré une pharmacocinétique proportionnelle à la dose avec des écarts à des doses plus élevées entre les espèces, et ont mis en évidence des différences liées au sexe en matière de biodisponibilité.

Le quizartinib est largement distribué, avec des concentrations élevées dans les intestins, le tractus uvéal de l’œil et les méninges, et avec une faible pénétration cérébrale. Les deux composés étaient liés à 99 % ou plus aux protéines plasmatiques. Le métabolisme est principalement médié par le cytochrome P450 (CYP)3A4/5, accompagné d’une conversion rapide en AC886. La principale voie d’élimination était les excréments.

Des études sur les interactions médicamenteuses ont indiqué que le quizartinib n’inhibait ni n’induisait de manière importante les principales enzymes CYP, mais qu’il inhibait l’uridine diphosphate (UDP)‑glucuronosyltransférases 1‑1 (UGT1A1) et la BCRP.

On a évalué la toxicologie du quizartinib au cours d’études à doses répétées effectuées chez des rats, des chiens et des singes pendant une période pouvant aller jusqu’à 13 semaines. Les principaux organes cibles de la toxicité liée au quizartinib étaient similaires chez ces espèces et comprenaient la moelle osseuse, les organes lymphoïdes, le foie et les reins. Les observations dans la moelle osseuse comprenaient une diminution des globules rouges et des paramètres de ces derniers, une diminution des réticulocytes et des globules blancs, corrélant avec une hypocellularité hématopoïétique. La majorité de ces changements microscopiques étaient réversibles ou partiellement réversibles. Cette toxicité était probablement liée à l’inhibition ciblée de la FLT3, de la KIT et d’autres kinases. La toxicité dans les organes lymphoïdes s’est manifestée par une diminution du poids des organes thymiques et une nécrose ou une atrophie lymphoïde thymique, ainsi qu’une atrophie splénique (non observée dans les études chroniques). Ces effets ont été principalement inversés après une période de récupération de quatre semaines. Dans le foie, les observations comprenaient une augmentation de l’aspartate aminotransférase (AST), de l’alanine transaminase (ALT) et de la bilirubine totale, des changements histologiques (nécrose unicellulaire, nécrose centrilobulaire, vacuolisation hépatocellulaire chez le singe et dépôt de cristaux biréfringents, activation des cellules sinusoïdales et vacuolisation hépatocellulaire chez le chien). Le chien a été considéré comme l’espèce la plus sensible, bien que la pertinence de ces résultats chez les humains soit discutable, en raison d’un métabolite unique du quizartinib (produit d’oxydation morpholino) observé chez le chien. Les constatations dans les reins comprenaient un dépôt de cristaux biréfringents et une basophilie tubulo‑rénaux (plus fréquente chez les rats mâles) sans anomalies dans la chimie clinique et sans changements microscopiques rénaux. Chez les chiens, on a également observé une basophilie tubulo‑rénale et des dépôts de pigments tubulo‑rénaux non biréfringents.

Au cours de l’étude chronique à des doses plus élevées, on a constaté des décès chez des singes. On a également observé une diminution de la consommation alimentaire, une perte de poids et d’autres signes cliniques chez toutes les espèces, dont la plupart étaient principalement réversibles. On a observé une toxicité dans les organes reproducteurs des rats et des singes. Chez les rats, on a observé une dégénérescence des tubules séminifères testiculaires, un échec de l’éjaculation des spermatozoïdes, des kystes ovariens et une mucification non réversible de la muqueuse vaginale. Chez les singes, on a observé une déplétion des cellules germinales dans les testicules et une atrophie de l’utérus, des ovaires et du vagin. Ces changements étaient réversibles après une période de récupération de 4 semaines.

On considère que la dose sans effet nocif observable (DSENO) dans les études de 13 semaines comme étant de 3 mg/kg/jour chez le rat, de 5 mg/kg/jour chez le chien et de 3 mg/kg/jour chez le singe, correspondant à 1,19, 0,39 et 0,07 fois la DHMR de 53 mg par jour, fondée sur la surface sous la courbe (SSC) de concentration pour les rats, les chiens et les singes, respectivement.

Dans les études de génotoxicité in vitro, le quizartinib s’est révélé mutagène au cours d’un essai de mutation inverse sur bactéries, mais non au cours d’un essai de mutation de cultures cellulaires de mammifères (kinase de la thymidine du lymphome de la souris) ou au cours d’un essai d’aberrations chromosomiques dans des lymphocytes du sang périphérique humain. In vivo, le quizartinib ne présentait pas de génotoxicité au cours d’un test du micronoyau de moelle osseuse à dose unique et dans l’essai de mutation génique transgénique (rats Big Blue). Cependant, le quizartinib a produit des résultats équivoques dans un test du micronoyau après 28 jours d’administration.

Dans les études de toxicité reproductive et développementale chez les rats, le quizartinib s’est avéré être fœtotoxique (poids fœtaux inférieurs et effets sur l’ossification squelettique) et tératogène (haute incidence de malformations fœtales, principalement anasarques). On a également observé une toxicité maternelle, une mortalité embryofœtale, un poids fœtal inférieur et une augmentation de la perte post‑implantation. Selon la toxicité maternelle et des effets fœtaux, on considère la DSENO comme étant de 6 mg/kg/jour et de 2 mg/kg/jour, correspondant à environ 2,75 et 0,43 fois la DHMR de 53 mg/jour fondée sur la SSC, respectivement.

Dans une étude de toxicité effectuée chez des rats juvéniles, le quizartinib a induit des changements similaires à ceux observés chez les rats adultes, bien que les animaux juvéniles semblent avoir une plus faible tolérance. Les principaux organes cibles de la toxicité étaient la moelle osseuse et les organes reproducteurs masculins. On considère que la DSENO pour la toxicité reproductive et développementale comme étant de 0,3 mg/kg/jour, ce qui correspond à 0,057 fois l’exposition à la DHMR de 53 mg/jour.

Dans des études de tolérance locale chez les lapins, on considère le quizartinib comme étant un irritant léger des tissus oculaires et un irritant léger de la peau. Selon les études in vitro sur des cellules 3T3, on considère le quizartinib comme ayant un faible potentiel de phototoxicité.

La monographie de produit de Vanflyta présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l'être humain. À la lumière de l'utilisation prévue de Vanflyta, la présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit. Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Vanflyta approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

L’information soumise sur la qualité (les caractéristiques chimiques et la fabrication) de Vanflyta montre que la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études de développement pharmaceutique et d’appui appropriées ont été menées et une stratégie de contrôle adéquate est en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation (le cas échéant) effectuées tout au long du développement du produit médicamenteux ont été examinées et jugées acceptables. D'après les données sur la stabilité soumises, la durée de conservation proposée de 60 mois est jugée acceptable lorsque le produit est entreposé à la température ambiante (entre 15 ºC et 30 ºC).

Les limites d’impuretés proposées liées aux médicaments ont été suffisamment qualifiées (p. ex., elles se situent dans les limites établies par l'International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use [l'ICH] et/ou qu'elles sont qualifiées à partir d'études toxicologiques, selon le cas). 

Une évaluation des risques liés à la présence potentielle d’impuretés nitrosamines a été effectuée conformément aux exigences énoncées dans la Ligne directrice sur les impuretés de nitrosamine dans les médicaments de Santé Canada. Les risques liés à la présence potentielle d’impuretés de nitrosamine dans la substance médicamenteuse ou le produit médicamenteux sont considérés comme négligeables ou ont été traités adéquatement (p. ex., avec des limites admissibles et une stratégie de contrôle appropriée).

Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients) dans le produit médicamenteux n'est interdit d’utilisation dans les produits médicamenteux par le Règlement sur les aliments et drogues.

De plus, aucun excipient d'origine humaine ou animale n'est utilisé pour la fabrication du produit médicamenteux.