Sommaire des motifs de décision portant sur Aflivu

Aflivu a été développé comme médicament biosimilaire du médicament biologique de référence, Eylea. Le poids des preuves de la similarité entre un médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence est fourni par des études structurelles et fonctionnelles. Les médicaments biosimilaires sont fabriqués selon les mêmes normes réglementaires que les autres médicaments biologiques. En plus d’un ensemble typique de données sur la chimie et la fabrication soumis pour un nouveau médicament biologique normalisé, les présentations de médicaments biosimilaires comprennent des données complètes démontrant les similarités avec le médicament biologique de référence.

Études comparatives structurelles et fonctionnelles

L’évaluation de la biosimilarité a été effectuée sous forme d’évaluation analytique par paire en utilisant Aflivu et Eylea autorisé dans l’Union européenne (EU‑Eylea). Santé Canada considère que EU-Eylea est un substitut approprié pour Eylea autorisé au Canada, puisqu’il satisfait à toutes les exigences relatives à un médicament biologique de référence non canadien énoncées dans la Ligne directrice : Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires.

Les résultats de l’évaluation de la biosimilarité démontrent qu’Aflivu est identique à EU‑Eylea en ce qui a trait à la structure primaire. On considère qu’Aflivu est très similaire à EU‑Eylea en ce qui concerne la structure d’ordre supérieur, la pureté et l’activité biologique. On a noté des différences pour certaines variantes liées aux produits, comme l’oxydation et la déamidation, ainsi que pour des populations de glycanes particulières à des sites de N‑glycosylation individuels. Aucune de ces différences n’a eu d’incidence sur l’activité biologique, car les deux produits étaient très similaires en ce qui concerne les principaux mécanismes d’action de l’aflibercept. Des études comparatives de dégradation forcée utilisant différentes conditions de stress ont démontré des profils de dégradation similaires pour Aflivu et EU‑Eylea, sauf pour les conditions oxydantes. Des études de dégradation oxydante forcée ont démontré des taux de dégradation oxydante différents pour les deux produits. Cependant, ces différences n’affectent pas l’activité biologique et l’oxydation est contrôlée de manière appropriée en tant qu’attribut de qualité du produit. Ensemble, les données appuient l’affirmation qu’Aflivu est semblable à EU‑Eylea et appuient les exigences de qualité pour qu’Aflivu soit considéré comme étant un médicament biosimilaire à Eylea.

Caractérisation de la substance médicamenteuse

Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que l’aflibercept présente systématiquement la structure caractéristique et l’activité biologique désirées.

Les résultats des études de validation du procédé indiquent que les étapes de traitement contrôlent adéquatement les niveaux d’impuretés du produit et celles liées au procédé. On a détecté et caractérisé des impuretés à des niveaux qui sont soit considérés comme n’ayant aucune incidence sur l’innocuité des patients, soit considérés comme étant correctement contrôlés.

Procédé de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux et contrôles du processus

La substance médicamenteuse est fabriquée à l’aide de la technologie de l’acide désoxyribonucléique (ADN) recombinant dans des cellules ovariennes de hamster chinois. Le processus de fabrication de la substance médicamenteuse consiste en la culture cellulaire, l’expansion, la récolte, l’inactivation virale, la purification sur une série de trois colonnes, la filtration virale, l’ultrafiltration et la diafiltration, la formulation, la filtration et l’entreposage.

Aflivu est fourni sous forme de solution aqueuse stérile, prête à l’usage (40 mg/ml d’aflibercept) pour injection intravitréenne dans une fiole en verre de 3 ml ou une seringue préremplie de 1 ml. Le procédé de fabrication du produit médicamenteux consiste en la décongélation et la dilution de la substance médicamenteuse, la filtration stérile, le remplissage, l’inspection visuelle, l’emballage et l’entreposage.

On a effectué la validation du procédé au moyen de lots de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux fabriqués à l’échelle commerciale prévue. Les données de qualification du rendement du processus démontrent que le processus de fabrication est capable de fabriquer de façon constante la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux. Tous les paramètres du processus, les attributs du processus, les résultats des tests de libération et les résultats de stabilité pour tous les lots de validation répondaient aux critères prédéfinis, aux limites d’acceptation et aux spécifications. Toutes les études de validation du processus ont été jugées fructueuses et appuient les délais de conservation, la clairance des impuretés, les durées de vie de la résine ou de la membrane, les filtres, les substances extractibles et les lixiviables, l’assurance de la stérilité, le remplissage, l’expédition et d’autres activités et équipements connexes.

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients) dans le produit médicamenteux n’est interdit d’utilisation dans les produits médicamenteux par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l’appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité de l’ingrédient médicinal avec les excipients.

Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Dans le cadre de la stratégie de contrôle, des contrôles sont mis en œuvre à l’opération unitaire de fabrication la plus appropriée afin d’assurer l’uniformité du processus et la qualité du produit à toutes les étapes de la fabrication. Dans l’ensemble, le processus de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux est contrôlé par des paramètres de procédé, des contrôles en cours de fabrication et des essais en cours de fabrication, avec des plages d’exploitation définies, des limites d’action et des critères d’acceptation. On a défini la criticité de chaque paramètre de manière appropriée. Si les résultats sont en dehors des critères prédéfinis, on effectue une évaluation et la décision relative à la disposition est déterminée en fonction du résultat de l’enquête. La qualité des matières premières est officinale ou selon les spécifications internes pour garantir l’identité, la qualité et la pureté. Les matières premières officinales respectent les exigences de qualité des monographies officielles applicables.

Toutes les méthodes d’analyse internes ont été validées de manière appropriée. Les normes de référence ont été bien caractérisées et un programme approprié est en place pour qualifier la nouvelle matière de référence primaire et de travail à l’avenir. Chaque spécification tient compte de la caractérisation du produit, de sa criticité, des données historiques sur les lots de mise en circulation et de stabilité, de l’expérience de fabrication, du rendement du processus et des données de validation, ainsi que des exigences officinales pour les produits à base de protéines, le cas échéant. Tous les critères d’acceptation de libération et de stabilité ont été respectés, la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux.

Une évaluation des risques liés à la présence potentielle d’impuretés nitrosamines a été effectuée conformément aux exigences énoncées dans la Ligne directrice sur les impuretés de nitrosamine dans les médicaments de Santé Canada. Les risques liés à la présence potentielle d’impuretés de nitrosamine dans la substance médicamenteuse ou le produit médicamenteux sont considérés comme négligeables ou ont été traités adéquatement (p. ex., avec des limites admissibles et une stratégie de contrôle appropriée).

Aflivu est une drogue visée à l’annexe D (produits biologiques) et est donc assujettie au Programme d’autorisation de mise en circulation des lots de Santé Canada avant d’être vendue conformément à la Ligne directrice à l’intention des promoteurs : Programme d’Autorisation de Mise en Circulation des Lots de Drogues Visées à l’Annexe D (Produits Biologiques).

Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Sur la base des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation et les conditions d’entreposage proposées pour la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux ont été adéquatement étayées et jugées satisfaisantes. La durée de conservation proposée de 24 mois à une température de 2 ^oC à 8 ^oC pour Aflivu est considérée comme étant acceptable pour la fiole et la seringue préremplie. Les deux présentations peuvent être entreposées à la température ambiante pour une période maximale de 24 heures.

La compatibilité du produit médicamenteux avec le système récipient-fermeture a été établie au moyen de tests officinaux et d’études de stabilité. Le système récipient-fermeture satisfait à tous les critères d’acceptation des tests de validation.

Les composantes proposées pour l’emballage sont considérées comme acceptables.

Installations et équipement

L’aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle de toutes les installations et de l’équipement servant à la production sont jugés acceptables.

La Direction des médicaments biologiques et radiopharmaceutiques de Santé Canada a effectué une évaluation sur place des installations de fabrication et d’analyse de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux.

Évaluation de l’innocuité des agents adventifs

Le procédé de fabrication de la substance médicamenteuse fait appel à des mesures de contrôle adéquates afin de prévenir les contaminations et de maintenir un contrôle microbien. Des analyses d’échantillons liquides de culture pré-récolte sont effectuées sur chaque lot pour vérifier l’absence de microorganismes adventifs (biocontamination, mycoplasmes et virus) et des limites appropriées sont fixées. Les différentes étapes du procédé de purification visant à éliminer et rendre inactifs les virus sont adéquatement validées.

Aucune matière d’origine humaine ou animale n’est utilisée dans les procédés de fabrication de la substance médicamenteuse ou du produit médicamenteux, sauf pour un colorant blanc et un film en polypropylène d’origine animale qui est utilisé dans le système de fermeture des contenants de la substance médicamenteuse. On a confirmé que ces deux composants étaient conformes à la Note explicative concernant la réduction du risque de transmission des agents des encéphalopathies spongiformes animales par les médicaments à usage humain et vétérinaire (EMEA/410/01 Révision 3), indiquant qu’ils sont considérés comme étant sûrs pour l’usage humain.

En ce qui concerne les médicaments biosimilaires, le degré de similarité au médicament biologique de référence sur le plan de la qualité détermine la portée et l’étendue des données non cliniques requises. Les études non cliniques permettent de compléter les données des études structurelles et fonctionnelles et de clarifier les zones potentielles d’incertitude résiduelles. Selon la Ligne directrice : Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires, lorsque la similitude est bien établie par des études structurales et fonctionnelles et que des études mécanistiques in vitro poussées indiquent une similitude, il peut ne pas être nécessaire de procéder à des non-études cliniques in vivo.

Les résultats de l’évaluation de la similitude analytique (voir Études comparatives structurelles et fonctionnelles) ont démontré un niveau élevé de similitude entre Aflivu et Eylea. On n’a indiqué aucune incertitude résiduelle qui devait être résolue par d’autres études comparatives non cliniques in vivo de pharmacodynamique, de pharmacocinétique et de toxicologie.

L’objectif du programme clinique d’un médicament biosimilaire est de démontrer qu’il n’existe aucune différence cliniquement significative entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence. La complexité structurelle du médicament biologique et la disponibilité d’un paramètre pharmacodynamique pertinent et sensible déterminent la portée et l’étendue des données cliniques requises. Le programme d’études cliniques vise à compléter les données des études structurelles et fonctionnelles et à clarifier les zones potentielles d’incertitude résiduelles.

Pharmacocinétiques et pharmacodynamiques comparatives

Le facteur de croissance de l’endothélium vasculaire de type A (VEGF‑A) et le facteur de croissance placentaire (PlGF) sont des facteurs proangiogéniques de la famille des VEGF qui peuvent agir comme de puissants facteurs mitogènes, chimiotactiques et de perméabilité vasculaire pour les cellules endothéliales. Le facteur de croissance de l’endothélium vasculaire agit au moyen de deux récepteurs tyrosine‑kinase, le récepteur VEGF 1 et le récepteur VEGF 2 (VEGFR‑1 et VEGFR‑2), qui sont présents à la surface des cellules endothéliales. Le facteur de croissance placentaire se lie uniquement au VEGFR‑1, qui est également présent à la surface des leucocytes. L’activation excessive de ces récepteurs par le VEGF‑A peut entraîner une néovascularisation pathologique et une perméabilité vasculaire excessive, laquelle semblerait contribuer à la perte de vision associée à diverses maladies oculaires. L’aflibercept agit comme un récepteur leurre soluble dont l’affinité de liaison pour le VEGF‑A et le PlGF est plus grande que celle de leurs récepteurs naturels, ce qui inhibe la liaison et l’activation de ces récepteurs cognats du VEGF.

Au cours de l’étude SCD411‑CP101 (voir la section Études cliniques comparatives d’évaluation de l’efficacité et de l’innocuité pour obtenir une description), on a évalué la pharmacocinétique d’Aflivu au moyen d’un sous‑groupe de 44 patients (23 patients dans le groupe traité au moyen d’Aflivu et 21 patients dans le groupe traité à l’aide d’Eylea) atteints de la forme néovasculaire (humide) de la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) après la première (premier jour) et la troisième (huitième semaine) injection intravitréenne de 2 mg/0,05 ml. Parmi ces 44 patients, 25 patients (13 dans le groupe traité au moyen d’Aflivu et 12 dans le groupe traité à l’aide d’Eylea) avaient, à la plupart des points de temps, des concentrations inférieures à la limite de détection (c’est‑à‑dire, 20 ng/ml). La concentration maximale (C_max) moyenne d’aflibercept libre dans le plasma après la première et la troisième dose est passée de 56 ng/ml à 82 ng/ml pour Aflivu et de 45 ng/ml à 59 ng/ml pour Eylea. Dans l’ensemble, l’analyse du sous‑ensemble pharmacocinétique a démontré une faible exposition systémique de l’aflibercept libre pour Aflivu et Eylea, conforme au profil pharmacocinétique systémique connu de l’aflibercept après l’administration intravitréenne.

Études cliniques comparatives d’évaluation de l’efficacité et de l’innocuité

Les données cliniques pour soutenir la biosimilarité d’Aflivu par rapport à Eylea proviennent principalement des résultats de l’étude SCD411‑CP101, une étude de phase III multicentrique, randomisée, à double insu et à groupes parallèles, qui a comparé l’efficacité, l’innocuité, la pharmacocinétique et l’immunogénicité entre Aflivu et Eylea. Un total de 576 patients âgés de 50 ans et plus atteints de DMLA humide ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 1:1 pour recevoir soit Aflivu (288 patients), soit Eylea (288 patients) par injection intravitréenne toutes les quatre semaines pour les trois premières injections et toutes les huit semaines par la suite jusqu’à la 48^e semaine.

Le paramètre principal d’efficacité était la variation par rapport au point de départ de la meilleure acuité avec correction (MAC) à la huitième semaine, un point dans le temps sensible pour permettre la détection de différences potentiellement cliniquement pertinentes dans la MAC entre Aflivu et Eylea. La marge d’équivalence prédéfinie pour le paramètre principal sélectionné pour l’examen de cette présentation était de ± 3 lettres de la MAC à la huitième semaine. Les paramètres secondaires comprenaient le changement par rapport au point de départ de la MAC à la 52^e semaine. La conception de l’étude ainsi que les paramètres principaux et secondaires sont acceptables pour fournir des données probantes de biosimilarité entre Aflivu et Eylea.

Le changement moyen estimé par rapport au point de départ de la MAC à la huitième semaine était de 5,5 lettres pour Aflivu et de 5,8 lettres pour Eylea. La différence moyenne des moindres carrés entre Aflivu et Eylea (Aflivu‑Eylea) était de -0,4 lettres avec un intervalle de confiance (IC) allant de -1,8 lettres à 1,1 lettre, ce qui se situe dans la marge d’équivalence prédéfinie de ± 3,0 lettres.

Le changement moyen estimé par rapport au point de départ de la MAC à la 52^e semaine était de 9,0 lettres pour Aflivu et de 7,7 lettres pour Eylea.

Dans l’ensemble, l’étude SCD411‑CP101 a démontré une similarité au niveau de l’efficacité entre Aflivu et le médicament biologique de référence Eylea chez les patients atteints de DMLA humide.

La fréquence des événements indésirables apparus en cours de traitements (EIT) dans l’œil à l’étude pendant 52 semaines était de 24 % dans le groupe traité au moyen d’Aflivu par rapport à 25 % dans le groupe traité à l’aide d’Eylea. Les EIT oculaires les plus courants (survenant chez au moins 2 % des patients) comprenaient une réduction de l’acuité visuelle (4,5 % par rapport à 4,5 %) et une hémorragie conjonctivale (2,8 % par rapport à 2,1 %). Il y a 1,7 % des patients du groupe traité au moyen d’Aflivu et 1,0 % des patients du groupe traité à l’aide d’Eylea qui ont signalé des EIT oculaires graves. Les EIT oculaires les plus courants (survenant chez deux patients [0,7 %] ou plus) étaient une réduction de l’acuité visuelle (0,7 % par rapport à 0,3 %) et une déchirure de l’épithélium pigmentaire rétinien (0,7 % par rapport à 0 %). Les fréquences et les types d’EIT non oculaires sur 52 semaines étaient similaires entre les groupes, survenant chez 45 % des patients du groupe traité au moyen d’Aflivu et chez 46 % des patients du groupe traité à l’aide d’Eylea. Des EIT non oculaires graves sont survenus chez 9,4 % des patients des deux groupes.

Dans l’ensemble, les fréquences et les types d’EIT oculaires et non oculaires observés au cours de l’étude SCD411‑CP101 étaient similaires entre Aflivu et Eylea. Les observations concernant l’innocuité étaient habituellement cohérentes avec le profil d’innocuité connu d’Eylea. Aucun nouveau signal lié à l’innocuité n’a été relevé. Les mises en garde et les précautions appropriées sont en place dans la monographie de produit d’Aflivu approuvée pour résoudre les préoccupations sur l’innocuité soulevées, comme retrouvées dans la monographie de produit pour Eylea.

Immunogénicité comparative

Le traitement par une protéine thérapeutique, quelle qu’elle soit, s’accompagne d’un risque d’immunogénicité (développement d’anticorps anti‑médicaments [ADA], qui ont le potentiel de neutraliser l’activité biologique du médicament). Dans l’étude SCD411‑CP101, l’incidence globale des ADA dans le groupe traité au moyen d’Aflivu (de 20 % à 40 %) était similaire à celle du groupe traité à l’aide d’Eylea (de 19 % à 52 %) pendant les 52 semaines de l’étude. Dans l’ensemble, l’étude SCD411‑CP101 a démontré la biosimilarité en termes d’immunogénicité entre Aflivu et Eylea chez les patients atteints de DMLA humide.

Indications

Aflivu est considéré comme étant un agent biologique similaire à Eylea, le médicament biologique de référence. Eylea est autorisé et commercialisé au Canada pour plusieurs indications et utilisations cliniques. Au moment du dépôt de cette Présentation de drogue nouvelle (PDN), les maladies particulières pour lesquelles Eylea a été autorisée comprenaient la forme néovasculaire (humide) de la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA), la déficience visuelle due à un œdème maculaire secondaire à une occlusion de la veine centrale de la rétine (OVCR), la déficience visuelle due à un œdème maculaire secondaire à une occlusion de la branche veineuse rétinienne (OBVR), l’œdème maculaire diabétique (OMD) et la néovascularisation choroïdienne (NVC) myopique.

Dans le cadre de la présente PDN, le promoteur a demandé l’autorisation d’Aflivu pour toutes les indications qui étaient actuellement autorisées pour Eylea au moment du dépôt de cette présentation.

La similarité entre Aflivu et Eylea a été établie conformément à la Ligne directrice : Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires. La démonstration de similarité entre un médicament biosimilaire proposé et son médicament biologique de référence permet au promoteur d’appliquer au médicament biosimilaire proposé les renseignements déjà générés relatifs à l’innocuité et à l’efficacité du médicament biologique de référence, ce qui fait en sorte qu’il n’est pas nécessaire de recourir à des essais cliniques pour valider chacune des indications déposées.

Le promoteur a fourni des données provenant d’un essai clinique de comparaison effectué chez des patients adultes atteints de la DMLA humide, démontrant la biosimilarité entre Aflivu et Eylea en termes de pharmacocinétique, d’innocuité, d’efficacité et d’immunogénicité. En outre, le promoteur a fourni une justification scientifique acceptable pour demander l’autorisation d’indications qui n’ont pas été directement étudiées dans le programme de développement clinique d’Aflivu. La justification portait sur chacun des points critiques pour l’extrapolation des données, y compris le mécanisme d’action et le profil d’innocuité général de l’aflibercept sur toutes les indications.

Après avoir examiné les éléments de preuve présentés, Aflivu a été autorisée pour toutes les indications actuellement détenues par Eylea au moment du dépôt de la PDN, comme suit :

Aflivu est indiqué chez les adultes pour le traitement :

• de la forme néovasculaire (humide) de la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA);

• de la déficience visuelle due à un œdème maculaire secondaire à une occlusion de la veine centrale de la rétine (OVCR);

• de la déficience visuelle due à un œdème maculaire secondaire à une occlusion de la branche veineuse rétinienne (OBVR);

• de l’œdème maculaire diabétique (OMD);

• de la néovascularisation choroïdienne (NVC) myopique.