Sommaire des motifs de décision portant sur Isturisa

Pharmacologie clinique

Les données de pharmacologie clinique appuient l’utilisation d’Isturisa (osilodrostat) pour l’indication spécifiée.

L’oilodrostat inhibe la 11β‑hydroxylase (cytochrome P450 [CYP] 11β1), l’enzyme responsable de l’étape finale de la biosynthèse du cortisol dans les surrénales. L’inhibition de la 11β‑hydroxylase augmente les taux de 11‑désoxycortisol plasmatique (un précurseur du cortisol avec une activité biologique limitée) et de la corticotrophine (ACTH). Le traitement au moyen d’Isturisa a démontré une augmentation plus prononcée des taux de 11‑désoxycortisol plasmatique et d’ACTH chez les patients japonais par rapport aux patients caucasiens.

La pharmacocinétique de l’osilodrostat est comparable entre les participants en santé et les patients atteints de la maladie de Cushing. On a observé une augmentation plus que proportionnelle de l’exposition à l’osilodrostat (mesurée par la surface sous la courbe [SSC] de concentration en fonction du temps extrapolée à l’infini [SSC_inf] et la concentration maximale [C_max] du médicament observée) dans l’intervalle de dose thérapeutique de 2 à 30 mg administrée deux fois par jour.

Les données pharmacocinétiques ont démontré qu’après l’administration par voie orale, l’osilodrostat a été rapidement absorbé, avec un temps pour atteindre la concentration maximale observé (T_max) d’environ une heure. On a atteint l’état d’équilibre au deuxième jour. La demi‑vie d’élimination de l’osilodrostat était d’environ quatre heures. Chez les humains, le rapport des concentrations sang/plasma pour l’osilodrostat était de 0,85. Chez les humains, l’osilodrostat a démontré une faible liaison aux protéines plasmatiques (36,7 %). L’administration avec des aliments n’a pas eu d’effets cliniquement significatifs sur l’absorption de l’osilodrostat.

La principale voie de clairance pour l’osilodrostat chez l’humain est le métabolisme, médié par plusieurs enzymes CYP (CYP3A4, CYP2D6 et CYP2B6) et des uridines diphosphates (UDP)‑glucuronosyltransférases (UGT) (UGT1A4, UGT2B7 et UGT2B10). Le principal métabolite, M34.5, ne devrait pas contribuer à l’effet pharmacologique de l’osilodrostat.

Les données indiquent qu’il n’y a pas d’incidence cliniquement significative provenant du sexe, de l’âge ou du degré d’insuffisance rénale sur l’exposition à l’osilodrostat. Cependant, les valeurs de la SSC et de la C_max à des doses thérapeutiques (de 1 mg à 30 mg deux fois par jour) se sont révélées être respectivement de 32 % à 58 % plus élevées et de 18,5 % à 42 % plus élevées chez les patients asiatiques par rapport aux valeurs observées chez les patients d’autres ethnies. On a prédit que la C_max à l’état d’équilibre pour la population asiatique à l’étude à une dose de 30 mg deux fois par jour était de 248 ng/ml, ce qui est supérieur au seuil de 232 ng/ml qui est associé à un prolongement de l’intervalle QT. On a noté une fréquence accrue d’événements indésirables et d’événements indésirables graves, ainsi que de taux d’abandon plus élevés chez les Asiatiques par rapport aux non‑Asiatiques. Il y avait également une tendance à l’augmentation de la SSC_inf de l’osilodrostat chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée et ceux ayant une insuffisance hépatique grave (1,44 fois et 2,66 fois, respectivement) par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale. Selon ces données, la monographie de produit d’Isturisa comprend des recommandations pour une réduction des doses de départ initiales d’Isturisa chez les patients d’ascendance asiatique, les patients présentant une insuffisance hépatique modérée et les patients présentant une insuffisance hépatique grave.

Au cours d’une étude d’évaluation électrocardiographique (ECG) croisée, randomisée, à double insu, contrôlée par placebo et contrôlée positivement, l’osilodrostat a entraîné une prolongation de l’intervalle QT corrigé (QTc) dépendante de la concentration. L’étude a évalué l’effet de doses uniques d’osilodrostat (10 mg et 150 mg) sur la repolarisation cardiaque chez 86 participants en bonne santé. L’augmentation moyenne maximale corrigée par placebo par rapport au niveau de référence de l’intervalle QTc calculé à l’aide de la formule de Fridericia (intervalle QTcF) était de 1,7 ms (intervalle de confiance [IC] à 90 % : 0,2, 3,3) pour la dose de 10 mg trois heures après l’administration et de 25,4 ms (IC à 90 % : 23,5, 27,2) pour la dose suprathérapeutique de 150 mg une heure après l’administration. On a estimé l’augmentation moyenne prédite du QTcF corrigé par placebo par rapport au niveau de référence à la dose la plus élevée recommandée en pratique clinique (30 mg deux fois par jour) à 5,3 ms (IC à 90 % : 4,2, 6,5), fondé sur une interpolation des données de l’étude approfondie de l’intervalle QT et une analyse pharmacocinétique de la population. L’osilodrostat n’a eu aucun effet cohérent sur la durée du complexe QRS, sur l’intervalle PR ou sur la fréquence cardiaque après l’administration de doses uniques de 10 mg et de 150 mg chez ces participants en santé. On a inclus les recommandations pertinentes pour la surveillance de l’électrocardiogramme (ECG) dans la monographie de produit d’Isturisa.

On a évalué le potentiel d’interactions médicamenteuses de l’osilodrostat in vitro et au cours des études cliniques.

In vitro, on a découvert que l’osilodrostat était un substrat de diverses enzymes CYP (CYP3A4, CYP2D6 et CYP2B6) et UGT (UGT1A4, UGT2B7 et UGT2B10). Le composé a démontré un potentiel d’induction du CYP1A2, du CYP2B6 et du CYP3A4, un potentiel d’inhibition du CYP1A2, du CYP2C19, du CYP2D6 et du CYP2E1, et une inhibition faible du CYP3A4/5, du CYP2B6 et du CYP2C9. De plus, l’osilodrostat et son principal métabolite, le M34.5, ont démontré un potentiel d’inhibition envers les polypeptides transporteurs d’anions organiques 1B1 (OATP1B1), le transporteur de cations organiques 1 (OCT1), l’OCT2, le transporteur d’anions organiques 1 (OAT1), l’OAT3, la protéine d’extrusion de multiples médicaments et toxines 1 (MATE1) et la MATE2‑K.

Une étude clinique sur les interactions médicamenteuses a démontré qu’une dose unique de 50 mg d’osilodrostat était un inhibiteur modéré du CYP1A2, un inhibiteur faible à modéré du CYP2C19 et un inhibiteur faible du CYP2D6 et du CYP3A4/5. Dans une autre étude clinique, on n’a observé aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative lorsque des contraceptifs oraux ont été coadministrés avec de l’osilodrostat (30 mg deux fois par jour pendant 12 jours).

On a inclus dans la monographie de produit approuvée d’Isturisa une liste des interactions médicamenteuses établies ou potentielles, ainsi que des mesures de précaution appropriées. Les recommandations incluent la réduction de la dose d’Isturisa de moitié lorsqu’elle est coadministrée avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, une augmentation potentielle de la dose d’Isturisa lorsqu’elle est coadministrée avec des inducteurs puissants du CYP3A4 ou du CYP2B6 et une réduction potentielle de la dose d’Isturisa lorsqu’on interrompt la prise d’inducteurs puissants du CYP3A4 et du CYP2B6. La monographie de produit d’Isturisa comprend également des recommandations concernant la nécessité de faire preuve de prudence et de surveiller de près les niveaux de cortisol et la sécurité des patients lorsque des produits médicinaux qui inhibent ou induisent fortement des enzymes spécifiques sont introduits ou interrompus pendant le traitement au moyen d’Isturisa.

En outre, étant donné qu’Isturisa peut prolonger l’intervalle QTc, la monographie de produit d’Isturisa contient une recommandation visant à éviter l’administration concomitante d’Isturisa avec d’autres médicaments connus pour prolonger l’intervalle QT et à faire preuve de prudence au cours de l’administration concomitante de médicaments qui peuvent réduire les niveaux d’électrolytes sériques, puisque les perturbations électrolytiques peuvent également augmenter le risque de prolongation de l’intervalle QT.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit d’Isturisa approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

On a principalement évalué l’efficacité d’Isturisa chez des patients adultes atteints de la maladie de Cushing au cours de deux études pivots de phase III mondiales, multicentriques et prospectives (l’étude C2301 et l’étude C2302). De plus, on a obtenu des données à l’appui sur l’efficacité au moyen d’une étude de validation de principe de phase II ouverte et multicentrique (l’étude C2201).

Les deux études pivots ont été réalisées chez des patients adultes atteints de la maladie de Cushing qui présentaient un hypercorticisme persistant ou récurrent après une chirurgie et une radiothérapie hypophysaires, ou qui avaient une maladie de Cushing de novo et n’étaient pas des candidates à la chirurgie pour des raisons médicales, avaient refusé de subir une intervention chirurgicale, ou (dans l’étude C2302) n’avaient pas accès à un centre spécialisé ayant de l’expérience en chirurgie hypophysaire (137 patients dans l’étude C2301 et 73 patients dans l’étude C2302). L’évaluation d’un nouveau traitement médicamenteux dans cette population particulière de patients a été jugée conforme aux lignes directrices actuelles pour le traitement de la maladie de Cushing, qui recommandent la chirurgie (résection de tumeurs sélectives trans‑sphénoïdales) comme traitement de première ligne, la radiothérapie chez les candidats atteints de la maladie de Cushing pour lesquels la chirurgie n’est pas une option ou comme traitement de deuxième ligne chez les patients atteints d’une maladie persistante ou récurrente après la résection de tumeurs sélectives trans‑sphénoïdales, et le traitement médical chez les patients atteints d’hypercorticisme après une chirurgie infructueuse et chez les patients présentant des tumeurs non résécables ou métastatiques.

L’étude C2301 comprenait une période de traitement ouverte de 26 semaines à seul groupe, suivie d’une période de retrait de huit semaines randomisée, à double insu et contrôlée par placebo. Au cours de la période de retrait randomisée, seuls les patients considérés comme étant des répondants au traitement au moyen d’Isturisa à la 24^e semaine et recevant une dose stable ont été répartis aléatoirement (rapport de 1:1), à double insu, pour continuer à recevoir Isturisa ou pour passer au placebo à partir de la 26^e semaine. À la fin de la période de retrait randomisée (34^e semaine), les patients répartis aléatoirement ont entamé une période de traitement ouverte de 14 semaines au moyen d’Isturisa.

L’étude C2302 comprenait une période de 12 semaines à double insu et contrôlée par placebo, suivie d’une période ouverte de 36 semaines durant laquelle tous les patients ont reçu Isturisa.

Dans les deux études pivots, la dose de départ d’Isturisa était de 2 mg deux fois par jour avec une posologie progressive toutes les deux semaines (étude C2301) ou toutes les trois semaines (étude C2302) jusqu’à un maximum de 30 mg deux fois par jour jusqu’à ce que le taux moyen de cortisol libre urinaire (taux moyen de CLU) soit inférieur ou égal à la limite supérieure de la normale (LSN). Les doses d’Isturisa pouvaient être réduites à moins de 2 mg deux fois par jour si le taux moyen de CLU était inférieur à la limite inférieure de la normale ou dans la partie inférieure de l’intervalle normal pour les patients présentant des signes et des symptômes d’insuffisance surrénale. On a considéré qu’un patient avait atteint une dose efficace stable lorsque le taux moyen de CLU est demeuré inférieur ou égal à la LSN et que le patient n’avait aucun signe ou symptôme d’insuffisance surrénale. Dans les études pivots, les doses moyennes et médianes variaient entre 2 mg et 5 mg deux fois par jour. La dose quotidienne la plus élevée reçue au cours des deux études était de 60 mg (c’est‑à‑dire, 30 mg deux fois par jour).

Les deux études pivots présentaient des caractéristiques semblables au niveau de référence pour la population de patients. La majorité des patients étaient des femmes (77 % dans l’étude C2301 et 84 % dans l’étude C2302) et l’âge moyen des patients était d’environ 41 ans, ce qui correspond à l’épidémiologie connue de la maladie de Cushing. Les études comprenaient neuf patients âgés de 65 ans ou plus; aucun n’avait 75 ans ou plus. La majorité des patients étaient de race blanche (65,0 % dans l’étude C2301 et 67,1 % dans l’étude C2302). Dans les deux études, la majorité des patients (environ 88 %) présentaient une maladie de Cushing persistante ou récurrente après une chirurgie hypophysaire; de 12 % à 16 % des patients ont eu une irradiation hypophysaire antérieure. La valeur médiane au niveau de référence du taux moyen de CLU était d’environ 3,5 fois la LSN dans l’étude C2301 et de 2,5 fois la LSN dans l’étude C2302.

Dans l’étude 2301, le paramètre d’efficacité principal était la proportion de répondants ayant eu une réponse complète à la fin de la période de retrait randomisée de huit semaines (à la 34^e semaine). On a défini une réponse complète pour le paramètre principal comme étant un taux moyen de CLU inférieur ou égal à la LSN en fonction des résultats du laboratoire central à la fin de la période de retrait randomisée de huit semaines (34^e semaine) et aucune interruption du médicament ou augmentation de dose au‑dessus de la dose repère à la 26^e semaine pendant la période de retrait randomisée de l’étude. Les patients qui ont arrêté le traitement randomisé ou qui ont abandonné l’étude pendant la période de retrait randomisée ont été considérés comme étant des non‑répondants. L’étude a démontré une proportion statistiquement significativement plus élevée de répondants ayant eu une réponse complète à la fin de la période de retrait randomisée de huit semaines parmi les patients traités au moyen d’Isturisa (31 patients sur 36 ou 86,1 % des patients, IC à 95 % : 70,5 %, 95,3 %) que chez les patients traités à l’aide d’un placebo (10 patients sur 34 ou 29,4 % des patients, IC à 95 % : 15,1 %, 47,5 %), avec un rapport de cotes de 13,7 (IC à 95 % : 3,7, 53,4; p bilatéral < 0,001) pour Isturisa par rapport au placebo.

Le principal paramètre secondaire de l’étude 2301 était la proportion de répondants ayant eu une réponse complète à la 24^e semaine pendant la période de traitement ouverte. On a défini une réponse complète pour le principal paramètre secondaire comme étant un taux moyen de CLU inférieur ou égal à la LSN à la 24^e semaine et aucune augmentation de la dose d’Isturisa pendant la période d’étude 2 (de la 13^e à la 24^e semaine) au‑dessus du niveau établi à la fin de la période d’étude 1 (12^e semaine). Les patients qui n’avaient pas reçu leur évaluation du taux moyen de CLU au cours de la 24^e semaine ont été considérés comme étant des non‑répondants pour le principal paramètre secondaire. La proportion de répondants ayant eu une réponse complète après 24 semaines de traitement au moyen d’Isturisa au cours de la phase initiale ouverte à un seul groupe était de 72 patients sur 137 (52,6 % des patients) ayant un IC bilatéral à 95 % : 43,9 %, 61,1 %. La limite inférieure de cet intervalle de confiance à 95 % a dépassé 30 %, ce qui était le seuil prédéfini pour la signification statistique et le seuil minimum pour le bénéfice clinique.

Dans l’étude 2302, le paramètre d’efficacité principal était la proportion de répondants ayant eu une réponse complète à la fin de la période contrôlée par placebo de douze semaines. On a défini une réponse complète pour le paramètre principal comme étant un taux moyen de CLU inférieur ou égal à la LSN en fonction des résultats du laboratoire central à la fin de la période de retrait randomisée de 12 semaines (12^e semaine). Les patients qui ont arrêté le traitement randomisé ou qui ont abandonné l’étude pendant la période contrôlée par placebo ont été considérés comme étant des non‑répondants. À la fin de la période contrôlée par placebo de 12 semaines, il y avait une proportion plus élevée et statistiquement importante de répondants ayant eu une réponse complète parmi les patients traités au moyen d’Isturisa (37 patients sur 48 ou 77,1 % des patients, IC à 95 % : 62,7 %, 88,0 %) par rapport au groupe traité à l’aide d’un placebo (deux patients sur 25 ou 8,0 % des patients, IC à 95 % : 1,0 %, 26,0 %) (rapports de cotes pour Isturisa par rapport au placebo : 43,4, IC à 95 % : 7,1, 343,2; p bilatéral < 0,001).

Le principal paramètre secondaire de l’étude 2302 était la proportion de répondants ayant eu une réponse complète à Isturisa dans les deux groupes combinés à la 34^e semaine (période ouverte). On a défini une réponse complète pour le paramètre principal comme étant un taux moyen de CLU inférieur ou égal à la LSN à la 36^e semaine. Les réductions de dose et les interruptions temporaires de dose pour des raisons d’innocuité n’ont pas empêché les patients d’être considérés comme étant des répondants ayant eu une réponse complète pour le principal paramètre secondaire. La proportion de répondants ayant eu une réponse complète après 36 semaines de traitement au moyen d’Isturisa dans les deux groupes combinés était de 59 patients sur 73 (80,8 % des patients) ayant un IC bilatéral à 95 % : 69,9 %, 89,1 %. La limite inférieure de cet intervalle de confiance à 95 % était supérieure au seuil prédéfini (30 %) pour la signification statistique et le bénéfice clinique.

Les analyses prédéfinies, ponctuelles, de soutien et de sensibilité étaient compatibles avec les analyses primaires, confirmant la solidité des résultats d’efficacité.

On n’a observé aucune tendance uniforme dans les études pivots concernant les paramètres qui ont évalué les caractéristiques physiques du syndrome de Cushing ou les résultats déclarés par le patient (comme mesurés par le questionnaire sur la qualité de vie liée à la santé et l’instrument EQ‑5D‑5L pour la maladie de Cushing).

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Isturisa a été initialement déposée par le promoteur pour l’indication proposée suivante :

Isturisa (osilodrostat) est indiqué pour le traitement du syndrome de Cushing endogène chez les adultes.

Bien que le promoteur ait présenté les résultats d’une étude de phase II ouverte réalisée chez neuf patients japonais atteints du syndrome de Cushing endogène en raison de causes autres que la maladie de Cushing, les données n’ont pas été jugées comme étant adéquates pour établir un schéma posologique sûr et efficace ou un profil global avantages‑effets nocifs‑incertitudes d’Isturisa pour la population canadienne de patients atteints du syndrome de Cushing ayant d’autres causes que la maladie de Cushing. Par conséquent, Santé Canada a révisé l’indication proposée afin de tenir compte uniquement des populations étudiées dans les deux études pivots. Par conséquent, Santé Canada a approuvé l’indication suivante :

Isturisa (osilodrostat) est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de la maladie de Cushing présentant un hypercorticisme persistant ou récidivant après une chirurgie et/ou une radiothérapie hypophysaires de première intention ou chez lesquels la chirurgie hypophysaire n’est pas une option.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Isturisa approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

On a principalement évalué l’innocuité d’Isturisa au cours des deux études pivots de phase III (l’étude C2301 et l’étude C2302, décrites dans la section Efficacité clinique).

Les réactions indésirables les plus souvent signalées (qui se sont produites chez au moins 20 % des patients traités au moyen d’Isturisa dans au moins une étude) étaient la fatigue (47 % et 45 % dans les études C2301 et C2302, respectivement), les événements liés à l’hypocortisolisme (54 % et 29 %), l’arthralgie (21 % et 47 %), la diminution de l’appétit (16 % et 47 %), les nausées (45 % et 37 %), les céphalées (37 % et 34 %), les étourdissements (19 % et 30 %), l’hypotension (12 % et 27 %), les vomissements (25 % et 12 %), l’œdème (23 % et 16 %), l’augmentation du taux sanguin de testostérone (12 % et 25 %), la myalgie (15 % et 25 %), la diarrhée (20 % et 23 %), les douleurs dorsales (21 % et 14 %) et l’augmentation du taux sanguin de corticotrophine (20 % et 3 %).

Les réactions indésirables graves les plus souvent signalées chez les patients traités au moyen d’Isturisa au cours des deux études de phase III étaient liées à l’hypocortisolisme (10 % et 4 % respectivement dans les études C2301 et C2302). Au cours de l’étude C2301, il y a eu deux décès chez des patients traités au moyen d’Isturisa. Un décès a été causé par un suicide et un décès a été causé par une insuffisance cardiaque à la suite d’une gastro‑entérite virale. Le chercheur n’a considéré aucun des décès comme étant lié au médicament à l’étude. Aucun décès n’a été signalé dans l’étude C2302. La monographie de produit d’Isturisa recommande que les patients soient sensibilisés aux signes et symptômes suggérant l’hypocortisolisme (nausées, vomissements, fatigue, hypotension, douleurs abdominales, perte d’appétit, étourdissements, myopathie, céphalées graves, hypoglycémie), surtout dans le contexte d’une situation stressante comme une infection aiguë et qu’ils soient avisés d’informer leur professionnel de santé s’ils éprouvent de ces symptômes. La monographie de produit comprend également une recommandation selon laquelle les patients recevant Isturisa devraient être avertis du risque d’étourdissements, de fatigue et d’hypotension, et on devrait leur conseiller de ne pas conduire si ces signes et symptômes se produisent.

On a observé occasionnellement des augmentations des taux de transaminases hépatiques, mais elles étaient habituellement légères et elles s’inversaient spontanément ou après l’ajustement de la dose. Aucun patient n’a abandonné Isturisa en raison de paramètres de chimie hépatique anormaux et il n’y a pas eu de cas concomitants de taux d’alanine aminotransférase ou d’aspartate aminotransférase supérieur à trois fois la limite supérieure de la normale (LSN) et de taux de bilirubine totale supérieur ou égal à 1,5 fois la LSN.

Dans l’étude C2301, cinq patients (4 %) traités au moyen d’Isturisa ont eu des réactions indésirables de prolongation de l’intervalle QT (y compris la syncope), qui étaient sans gravité. L’une des réactions indésirables est survenue chez un patient recevant un médicament qui était interdit dans le protocole en raison de son effet connu sur l’intervalle QT (la trazodone). Dans l’étude C2302, deux patients (3 %) traités au moyen d’Isturisa présentaient des réactions indésirables liées à la prolongation de l’intervalle QT, dont une réaction grave entraînant l’hospitalisation et une réaction sans gravité qui s’est produite parallèlement à l’hypokaliémie. Le promoteur a confirmé qu’aucun cas de torsades de pointes n’a été signalé dans des études cliniques sur Isturisa ou au cours de la période suivant la mise en marché dans d’autres administrations.

Les lignes directrices de pratique clinique pour le traitement de la maladie de Cushing font remarquer que, pour les agents qui ciblent la stéroïdogenèse surrénale, il y a des préoccupations concernant la croissance tumorale hypophysaire due à l’interruption du rétrocontrôle de l’ACTH‑cortisol et qu’il peut être difficile de déterminer si cette progression tumorale est due à cette perte de rétrocontrôle ou tient compte du comportement sous‑jacent d’une maladie agressive et récurrente. Dans les études de phase III, on a observé une augmentation progressive des niveaux d’ACTH par rapport au niveau de référence chez les patients traités au moyen d’Isturisa, mais il n’y a pas de relation claire entre les changements des niveaux d’ACTH par rapport au niveau de référence et les augmentations du volume de la tumeur hypophysaire.

Au cours de l’étude C2301, il y a eu des réactions indésirables isolées de dépression et d’anxiété, y compris un décès par suicide. Le patient avait d’importants antécédents de dépression et le décès a été considéré comme étant sans rapport avec le médicament à l’étude. L’examen des données sur l’innocuité tirées des études de phase III n’a pas révélé d’association claire entre l’utilisation d’Isturisa et un risque accru de dépression ou d’idées suicidaires. La dépression est inscrite comme étant une réaction indésirable dans la monographie de produit approuvée d’Isturisa. De plus, à la demande de Santé Canada, d’après les renseignements suivant la mise en marché, les « événements psychiatriques (y compris la dépression et les idées suicidaires) » ont été ajoutés comme étant un risque important dans l’addenda canadien au plan de gestion des risques approuvé dans l’Union européenne, afin de faire l’objet d’une surveillance accrue au cours de la période suivant la mise en marché.

Dans les protocoles d’étude clinique, on a déterminé que la diminution du nombre de neutrophiles était un effet connu lié à la diminution du cortisol chez les patients atteints de la maladie de Cushing. Dans les deux études de phase III, la diminution du nombre de neutrophiles était fréquente, mais n’était pas clairement corrélée avec l’augmentation des taux de résultats cliniques comme la septicémie ou d’autres infections concomitantes graves. Les diminutions du taux d’hémoglobine étaient fréquentes, mais on a considéré qu’elles étaient possiblement dues à l’effet mécanistique de l’osilodrostat entraînant la rétention de fluide et à un certain degré d’hémodilution. Les diminutions du taux de cholestérol lipoprotéique de haute densité, les augmentations du taux de triglycérides sériques et les augmentations du taux de lipase pancréatique étaient fréquentes, mais n’étaient pas clairement corrélées avec les taux accrus de résultats cliniques pertinents. La cause sous‑jacente et la pertinence clinique de ces résultats sont inconnues.

Dans l’ensemble, le profil d’innocuité d’Isturisa est jugé acceptable pour la population de patients visés. La monographie de produit approuvée d’Isturisa présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d’innocuité relevés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Isturisa approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Le dossier de données non cliniques présenté pour Isturisa (osilodrostat) comprenait des études pharmacologiques, pharmacocinétiques et toxicologiques.

Dans les études de pharmacologie primaire, osilodrostat a inhibé l’activité de la 11β‑hydroxylase humaine recombinante (cytochrome P450 [CYP] 11β1, la dernière enzyme de la voie de synthèse des glucocorticoïdes) in vitro avec des valeurs de concentration inhibitrice semi‑maximale (CI₅₀) de 2,5 nM à 3,2 nM, inhibant ainsi la production de cortisol dans les cellules cultivées. L’osilodrostat inhibe également le CYP112 (aldostérone synthase) et l’aromatase avec des valeurs de CI₅₀ de 0,7 nM et de 1,7 μM, respectivement. Ni l’osilodrostat, ni son principal métabolite, le M34.5, n’ont démontré d’activité non ciblée pertinente. Cependant, l’exposition du métabolite M34.5 après la répétition de la dose chez l’humain est inconnue.

Des études pharmacologiques d’innocuité suggèrent que l’osilodrostat pourrait avoir des effets sur le système cardiovasculaire. In vitro, l’osilodrostat inhibe les courants de queue du gène humain apparenté au gène éther‑à‑go‑go (hERG) dans les cellules transfectées HEK293 avec une CI₅₀ de 54 µM. De plus, on a observé une prolongation de l’intervalle QT corrigé (QTc) au cours d’un essai dans le mur ventriculaire du lapin à des concentrations d’osilodrostat supérieures à 0,4 μM. In vivo, on a observé une prolongation de l’intervalle QTc dans des études de télémétrie effectuées chez des singes cynomolgus après l’administration d’une seule dose d’osilodrostat par voie orale supérieure ou égale à 30 mg/kg, ou après l’administration par voie orale de doses d’osilodrostat supérieures ou égales à 10 mg/kg pendant deux semaines. Chez certains animaux, on a également observé des changements de pression artérielle. On a signalé des réactions indésirables liées au système nerveux central (SNC) au cours d’une étude de télémétrie effectuée chez des singes cynomolgus ayant reçu une dose de 100 mg/kg (une dose résultant en une concentration plasmatique maximale [C_max] qui était plus de 130 fois supérieure à la C_max à la dose maximale recommandée chez l’humain de 30 mg deux fois par jour). On n’a observé aucun effet indésirable sur les fonctions respiratoires après l’administration d’une dose orale unique d’osilodrostat (1,5 mg/kg ou 5 mg/kg) à des rats mâles.

Le programme de toxicologie de l’osilodrostat a été mis en œuvre conformément aux lignes directrices pertinentes. Elle comprenait des études de toxicologie à dose répétée réalisées chez des souris (d’une durée allant jusqu’à 13 semaines), des rats (d’une durée allant jusqu’à 26 semaines) et des chiens (d’une durée allant jusqu’à 39 semaines), des études de toxicologie sur la fertilité, le développement embryofœtal, prénatal et postnatal effectuées chez des rats et des lapins, et des études réalisées sur des jeunes rats. On a évalué la carcinogénicité au cours d’études d’une durée de deux ans réalisées chez des souris et des rats. Les principales cibles de toxicité liée à l’osilodrostat sont le SNC, le foie, les glandes surrénales et le système reproducteur féminin. On a déterminé que la dose sans effet nocif observable (DSENO) était de 2 mg/kg/jour chez les rats (d’après une étude de 26 semaines) et de 10 mg/kg/jour chez les chiens (d’après une étude de 39 semaines), qui ont produit des expositions correspondant respectivement à 2,2 fois et à huit fois l’exposition prévue (d’après la surface sous la courbe de concentration) à la dose maximale recommandée chez l’humain de 30 mg deux fois par jour.

Les résultats des études de carcinogénicité et de génotoxicité présentées n’ont pas fait état de préoccupations concernant l’utilisation de l’osilodrostat chez l’humain.

Dans les études sur le développement embryofœtal réalisées chez le rat et le lapin, l’osilodrostat a démontré une toxicité maternelle, une toxicité embryofœtale et une tératogénicité.

La monographie de produit d’Isturisa présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l’être humain. À la lumière de l’utilisation prévue d’Isturisa, la présentation n’indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l’autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Isturisa approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

À la lumière de l’examen des données de qualité initialement fournies dans la présentation de drogue nouvelle d’Isturisa, Santé Canada a déterminé que les stratégies de contrôle du promoteur pour plusieurs impuretés (y compris les nitrosamines) dans la substance médicamenteuse n’étaient pas adéquates pour justifier une conclusion en ce qui a trait à l’innocuité d’Isturisa. Cette décision a conduit à l’émission d’un avis de non‑conformité (ANC). Après examen de la réponse du promoteur à l’ANC, Santé Canada a conclu que toutes les questions préoccupantes ont été traitées de manière satisfaisante.

Dans l’ensemble, l’information soumise sur la qualité (les caractéristiques chimiques et la fabrication) d’Isturisa montre que la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur le développement pharmaceutique ont été menées et une stratégie de contrôle adéquate est en place pour les processus commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation effectuées tout au long du développement du produit médicamenteux ont été examinées et jugées acceptables. D’après les données sur la stabilité soumises, la durée de conservation proposée de 36 mois est jugée acceptable lorsque le produit est entreposé à une température de 20 ºC à 25 ºC et protégé de l’humidité.

Les limites proposées concernant les impuretés liées aux médicaments sont considérées comme étant suffisamment qualifiées (c’est-à-dire dans les limites établies par l’International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use et/ou qualifiées à partir d’études toxicologiques). Les risques liés à la présence potentielle d’impuretés de nitrosamine dans la substance médicamenteuse et/ou le produit médicamenteux sont considérés comme négligeables ou ont été traités adéquatement (p. ex., avec des limites qualifiées et une stratégie de contrôle appropriée).

Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients) contenus dans Isturisa n’est interdit d’utilisation dans les produits médicamenteux par le Règlement sur les aliments et drogues. Les excipients ne sont pas d’origine animale ou humaine.