Sommaire des motifs de décision portant sur Alyftrek

Pharmacologie clinique

Alyftrek est un médicament d’association à dose fixe qui contient trois modulateurs du régulateur de la perméabilité transmembranaire de la fibrose kystique (CFTR) : vanzacaftor, tézacaftor et deutivacaftor. Vanzacaftor et tézacaftor sont des correcteurs de CFTR qui se lient à différents sites sur la protéine CFTR et exercent un effet additif en ce qu’ils facilitent le traitement cellulaire et le transport de certaines formes mutantes de la protéine CFTR (y compris la protéine F508del-CFTR) afin d’augmenter la quantité de protéine CFTR livrée à la surface cellulaire par rapport à chaque molécule seule. Le deutivacaftor est un potentiateur du CFTR car il augmente la probabilité d'ouverture (ou le fonctionnement) du canal de la protéine CFTR à la surface cellulaire. L'effet combiné du vanzacaftor, du tézacaftor et du deutivacaftor est une augmentation de la quantité et de la fonction de la protéine CFTR à la surface cellulaire, entraînant une augmentation de l'activité CFTR mesurée à la fois par le transport des ions chlorures par le canal CFTR in vitro et par le chlorure dans la sueur chez les patients atteints de fibrose kystique.

Vanzacaftor et deutivacaftor sont de nouvelles substances actives et n'ont pas été antérieurement approuvées au Canada. Deutivacaftor est un isotopologue déutéré de l'ivacaftor, un potentiateur du CFTR déjà approuvé en monothérapie et comme composant dans d'autres combinaisons de correcteurs-potentiateurs du CFTR. Le tézacaftor a déjà été approuvé en tant que composant dans d'autres combinaisons de correcteurs-potentiateurs du CFTR.

Les pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du vanzacaftor, du tézacaftor et du deutivacaftor ont été évaluées dans de nombreuses études où les composés ont été administrés seuls ou dans une combinaison triple. Le promoteur a utilisé la modélisation pharmacocinétique populationnelle et des simulations pour éclairer les dosages appropriés chez les patients atteints de fibrose kystique âgés de 6 ans et plus. Dans les études cliniques pivotales de phase III, tous les patients âgés de 12 ans et plus ont reçu la dose plus élevée (vanzacaftor 20 mg / tézacaftor 100 mg / deutivacaftor 250 mg) une fois par jour, indépendamment de leur poids. Dans une étude ouverte de 24 semaines, 78 patients âgés de 6 ans à moins de 12 ans ont reçu des doses basées sur le poids : les patients pesant moins de 40 kg ont reçu 12 mg de vanzacaftor / 60 mg de tézacaftor / 150 mg de deutivacaftor une fois par jour, et les patients pesant 40 kg et plus ont reçu 20 mg de vanzacaftor / 100 mg de tézacaftor / 250 mg de deutivacaftor une fois par jour pendant la période de traitement.

Le schéma posologique proposé, basé sur le poids chez les patients pédiatriques âgés de 6 ans et plus utilisant 40 kg comme seuil de poids est soutenu par les analyses finales du modèle pharmacocinétique de population, en tenant compte des niveaux d'exposition des médicaments mères et des métabolites, ainsi que du rapport d'accumulation élevé observé pour le vanzacaftor en raison de l'inhibition compétitive médiée par le cytochrome P450 (CYP) 3A4.

Les trois composés d'Alyftrek sont principalement métabolisés par la même enzyme, CYP3A. Lorsque l'Alyftrek est coadministré avec un inhibiteur modéré ou fort du CYP3A, les effets combinés de la puissance de l'inhibiteur du CYP3A, des interactions médicamenteuses parmi les trois composés, de la fréquence de dosage et du poids corporel du patient interagissent de manière complexe. Par conséquent, la monographie de produit pour Alyftrek comprend un schéma posologique recommandé pour l'usage concomitant d'Alyftrek avec des inhibiteurs modérés et forts du CYP3A. De plus, la coadministration d'Alyftrek avec des inducteurs CYP3A modérés ou puissants n'est pas recommandée. Les données disponibles indiquent également que l'usage concomitant d'Alyftrek avec des substrats de glycoprotéine P (P-gp), des substrats de la BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) ou des substrats de CYP2C9 peut augmenter l'exposition de ces substrats. Les interactions médicamenteuses établies ou potentielles, ainsi que les recommandations pertinentes, sont énumérées dans la monographie de produit pour Alyftrek.

Les données sur la biodisponibilité ont démontré qu'un repas riche en graisses et en calories avait un impact significatif sur le degré d'exposition au tézacaftor et sur le taux et le degré d'exposition au vanzacaftor et au deutivacaftor dans la formulation commerciale d'Alyftrek. Par conséquent, il est recommandé de prendre Alyftrek avec des aliments contenant des graisses.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit d’Alyftrek approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité d'Alyftrek chez les patients atteints de fibrose kystique âgés de 12 ans et plus qui ont au moins une mutation F508del ou une autre mutation réactive dans le gène régulateur de la perméabilité transmembranaire de la fibrose kystique (CFTR) a été démontrée dans deux études similaires de Phase III, randomisées, en double aveugle, contrôlées par un traitement actif, en groupes parallèles, multicentriques et non inférieures (Étude 121-102 et Étude 121-103). Tous les patients ont été traités avec élexacaftor/tézacaftor/ivacaftor, l'approche thérapeutique standard actuelle, pendant une période de préparation de 4 semaines, puis répartis aléatoirement (1:1) à Alyftrek (vanzacaftor 20 mg / tézacaftor 100 mg / deutivacaftor 250 mg) une fois par jour ou élexacaftor/tézacaftor/ivacaftor (selon le schéma posologique approuvé). La randomisation a été stratifiée par âge lors de la visite de dépistage (moins de 18 ans contre 18 ans et plus), volume expiratoire maximal en 1 seconde exprimé en pourcentage de la valeur prédite (VEMS) déterminé pendant la période de préparation, niveaux de chlorure de sueur déterminés pendant la période de préparation, et usage antérieur de modulateurs CFTR (oui contre non).

L'étude 121-102 portait sur 398 patients qui étaient hétérozygotes pour F508del et une mutation de fonction minimale (génotype F/MF). L’âge moyen des patients était de 30,8 ans (intervalle : 12,2 à 71,6 ans) et 59 % des patients étaient des hommes.

Parmi les 573 patients inclus dans l'étude 121-103, 446 étaient homozygotes pour F508del (génotype F/F), 39 étaient hétérozygotes pour F508del et une mutation de régulation (génotype F/G), 46 étaient hétérozygotes pour F508del et une mutation de fonction résiduelle (génotype F/RF), et 42 avaient au moins une mutation réactive à une combinaison triple et aucune mutation F508del (génotype TCR/non-F). L'âge moyen des patients était de 33,7 ans (intervalle : de 12 à 71 ans) et 51 % des patients étaient de sexe masculin.

Dans les deux études, Alyftrek était non inférieur à élexacaftor/tézacaftor/ivacaftor pour le paramètre principal du VEMS depuis le dénombrement de référence jusqu'à la semaine 24. La différence moyenne de traitement entre Alyftrek et élexacaftor/tézacaftor/ivacaftor, calculée selon la méthode des moindres carrés, était de 0,2 point de pourcentage (intervalle de confiance [IC] à 95 % : -0,7, 1,1, p<0,0001) dans l'étude 121-102 et de 0,2 point de pourcentage (IC à 95 % : -0,5, 0,9, p<0,0001) dans l'étude 121-103. Les résultats ont démontré la non-infériorité d'Alyftrek par rapport à l'élexacaftor/tézacaftor/ivacaftor, car les limites inférieures des IC à 95 % du changement absolu dans le VEMS par rapport au dénombrement de référence jusqu'à la semaine 24 étaient supérieures à la marge de non-infériorité prédéfinie de -3,0 points de pourcentage. La différence moyenne de traitement, calculée selon la méthode des moindres carrés, pour la variation absolue du VEMS par rapport aux données de référence jusqu'à la 24^e semaine a été maintenue jusqu'à la 52^e semaine.

Tous les autres critères d'efficacité ont été évalués pour leur supériorité. Alyftrek a entraîné une diminution statistiquement significative (c'est-à-dire une amélioration) du paramètre secondaire clé de la variation absolue du chlorure dans la sueur par rapport au dénombrement de référence jusqu'à la semaine 24 comparativement à l'élexacaftor/tézacaftor/ivacaftor, la différence moyenne étant de -8,4 mmol/l (IC à 95 % : -10,5, -6,3, p<0,0001) dans l'étude 121-102 et -2,8 mmol/l (IC à 95 % : -4,7, -0,9, p = 0,0034) dans l'étude 121-103. La diminution du taux de chlorure dans la sueur a été maintenue jusqu'à la semaine 52.

Les résultats pour d'autres paramètres secondaires (non contrôlés pour la multiplicité), y compris le taux d'exacerbations pulmonaires jusqu'à la semaine 52 et la variation absolu par rapport au scénario de référence dans le score du domaine respiratoire du questionnaire de fibrose kystique révisé (CFQ-R RD) jusqu'à la semaine 24, étaient similaires entre les groupes de traitement Alyftrek et élexacaftor/tézacaftor/ivacaftor.

L'efficacité d'Alyftrek chez les patients âgés de 6 ans à moins de 12 ans a été extrapolée à partir des données d'efficacité chez les adolescents et les adultes. Une telle extrapolation est appropriée en fonction du même processus morbide et de l'exposition systémique comparable d'Alyftrek entre les différents groupes d'âge. Une étude ouverte de 24 semaines (l'étude 121-105) chez 78 patients âgés de 6 ans à moins de 12 ans ayant reçu Alyftrek après un traitement avec élexacaftor/tézacaftor/ivacaftor a démontré une stabilité des valeurs du VEMS et une légère amélioration des mesures de chlorure dans la sueur par rapport aux données de référence. Cependant, les résultats d'efficacité sont interprétés avec prudence, car il n'y avait ni de groupe de traitement de référence ni de groupe de traitement actif.

L'usage d'Alyftrek dans le cadre du traitement des particuliers atteints de fibrose kystique qui portent des mutations CFTR non évaluées dans les essais cliniques est principalement soutenu par la réactivité in vitro démontrée des mutations particulières aux modulateurs de CFTR, dans un essai de transport de chlorure utilisant des cellules thyroïdiennes de rat Fischer (FRT) exprimant les protéines CFTR mutantes individuelles. Dans l'essai FRT, 128 mutations CFTR, y compris F508del, ont montré une réaction à Alyftrek. De plus, l’on s’attend à ce que 129 mutations supplémentaires du CFTR soient réactives à Alyftrek, sur la base des études in vitro antérieures démontrant leur réactivité à l'ivacaftor et/ou au tézacaftor/ivacaftor. Pour la mutation N1303K, la réactivité in vitro à Alyftrek n'a été démontrée qu'avec des cellules épithéliales bronchiques dérivées de patients. Au total, sur la base de la littérature disponible, des bases de données internationales de mutations CFTR et des résultats in vitro et cliniques, 266 mutations CFTR caractérisées comme réactives à Alyftrek ont été répertoriées dans la monographie de produit pour Alyftrek. La population de patients visée est définie dans l'indication d'Alyftrek comme « des patients âgés de 6 ans et plus ayant au moins une mutation F508del ou une autre mutation réactive dans le gène CFTR ». Les 37 mutations CFTR qui ont été exclues de la liste initialement proposée par le promoteur comprenaient : 1) mutations connues comme ne causant pas la fibrose kystique selon les bases de données internationales de mutations CFTR, 2) mutations qui ont montré un transport de chlorure de référence élevé (plus de 100 % de l'activité de la protéine CFTR de type sauvage) in vitro, et 3) mutations antérieurement retirées de la monographie de produit Trikafta (élexacaftor/tézacaftor/ivacaftor) et connues pour comme ne produisant pas de protéine CFTR de pleine longueur.

Dans l'ensemble, les données disponibles soutiennent l'efficacité d'Alyftrek dans la population visée.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Alyftrek a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication proposée suivante :

Alyftrek (vanzacaftor/tézacaftor/deutivacaftor) est indiqué pour le traitement de la fibrose kystique chez les personnes âgées de 6 ans et plus qui ont au moins une mutation F508del ou une autre mutation réactive dans le gène régulateur de la perméabilité transmembranaire de la fibrose kystique (CFTR).

Suite à un léger changement de texte, Santé Canada a approuvé l'indication suivante :

Alyftrek (vanzacaftor/tézacaftor/deutivacaftor) est indiqué pour le traitement de la fibrose kystique chez les patients âgés de 6 ans et plus qui ont au moins une mutation F508del ou une autre mutation réactive dans le gène régulateur de la perméabilité transmembranaire de la fibrose kystique (CFTR).

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Alyftrek approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L'innocuité d'Alyftrek chez les patients atteints de fibrose kystique âgés de 12 ans et plus a été principalement évaluée dans deux études randomisées, contrôlées par un traitement actif, de 52 semaines, de phase III (l'étude 121-102 et l'étude 121-103, décrites dans la section efficacité clinique).

Dans les deux études, les patients ont reçu une combinaison à dose fixe de élexacaftor/tézacaftor/ivacaftor (thérapie standard) pendant une période de préparation de 4 semaines avant la randomisation. Les patients ayant une intolérance antérieure à l'élexacaftor/tézacaftor/ivacaftor (c'est-à-dire, les patients qui ont interrompu ou arrêté le traitement par élexacaftor/tézacaftor/ivacaftor en raison de réactions indésirables) ont été exclus des études. Par conséquent, le profil d'innocuité d'Alyftrek chez les patients qui ne tolèrent pas le traitement par élexacaftor/tézacaftor/ivacaftor n'a pas été établi. De plus, une comparaison significative des réactions indésirables entre le groupe Alyftrek et le groupe élexacaftor/tézacaftor/ivacaftor n'a pas été possible en raison de la conception des études, qui comprenaient une période préliminaire avec élexacaftor/tézacaftor/ivacaftor.

Dans les données d'innocuité groupées de 480 patients traités avec Alyftrek dans les deux études de Phase III, les réactions indésirables à un médicament les plus fréquemment rapportées (survenant chez au moins 10 % des patients) étaient des maux de tête (15,8 %) et de la diarrhée (12,1 %).

Les réactions indésirables graves à un médicament, survenues avec Alyftrek chez 2 patients ou plus (au moins 0,4 % des patients) étaient une augmentation de l'alanine aminotransférase (ALT) (0,4 %) et une augmentation de l'aspartate aminotransférase (AST) (0,4 %).

La proportion de patients ayant interrompu prématurément Alyftrek en raison d'événements indésirables était de 3,8 % dans le groupe Alyftrek et de 3,7 % dans le groupe élexacaftor/tézacaftor/ivacaftor. Parmi les patients traités au moyen d’Alyftrek, 2,7 % ont interrompu le traitement en raison d'une élévation des transaminases.

Le profil d'innocuité d'Alyftrek était généralement similaire dans tous les sous-groupes de patients, incluant ceux définis en fonction de l’âge, du sexe, de la valeur initiale du VEMS ou de la région géographique. De plus, les données d'innocuité d'une étude ouverte de 24 semaines (étude 121-105, cohorte B1) chez 78 patients atteints de fibrose kystique âgés de 6 ans à moins de 12 ans ayant reçu Alyftrek étaient généralement cohérentes avec les données d'innocuité observées dans l'étude 121-102 et l'étude 121-103.

Dans l'ensemble, sur la base des données d'innocuité groupées des études 121-102 et 121-103, le profil d’innocuité d'Alyftrek semblait comparable à celui de l'élexacaftor/tézacaftor/ivacaftor.

Un encadré sur les « Mises en garde et précautions importantes » a été inclus dans la monographie de produit d’Alyftrek pour aborder le risque d’hépatotoxicité. Il contient des informations indiquant que des augmentations des transaminases ont été observées chez les patients traités par Alyftrek et que des cas d’insuffisance hépatique ayant entraîné une transplantation et le décès ont été signalés chez des patients ayant ou non des antécédents de maladie hépatique et recevant de l’élexacaftor/tézacaftor/ivacaftor, qui contient un ingrédient actif identique (tézacaftor) et un ingrédient actif similaire (ivacaftor) à ceux contenus dans Alyftrek. Il est recommandé d'effectuer des tests de la fonction hépatique avant d'instaurer le traitement par Alyftrek et pendant celui-ci. Une surveillance plus fréquente doit être envisagée chez les patients qui n'ont jamais reçu de traitement par l'élexacaftor/tézacaftor/ivacaftor ou qui ont des antécédents de maladie hépatique ou d’augmentations des paramètres hépatiques.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Alyftrek approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Alyftrek est composé de trois modulateurs du régulateur de perméabilité transmembranaire de la fibrose kystique (CFTR) : deux correcteurs du CFTR, vanzacaftor et tézacaftor, et un activateur du CFTR, deutivacaftor.

Vanzacaftor et deutivacaftor sont de nouvelles substances actives et n'ont pas été antérieurement approuvées au Canada. Le profil d’innocuité clinique non clinique du tézacaftor a déjà été établi dans des programmes non cliniques menés avant son approbation en tant que composant dans d'autres combinaisons de correcteurs et de potentiateurs CFTR; par conséquent, des études non cliniques sur le tézacaftor n'ont pas été réalisées pour cette présentation.

Le programme non clinique d'Alyftrek était principalement axé sur l'évaluation du vanzacaftor et du deutivacaftor, seuls ou en combinaisons doubles et triples.

Vanzacaftor

Des études pharmacodynamiques primaires ont démontré que vanzacaftor facilitait le traitement cellulaire et le transport de la protéine F580del-CFTR, augmentant ainsi la quantité de protéine CFTR à la surface cellulaire. Dans les études de pharmacodynamie secondaire, le vanzacaftor a démontré un haut degré de sélectivité.

Les études de pharmacologie de l'innocuité ont montré un faible potentiel du vanzacaftor à provoquer des effets indésirables sur les systèmes respiratoire, cardiovasculaire et nerveux central.

La voie d’autorisation métabolique principale pour vanzacaftor implique l'oxydation par le cytochrome P450 (CYP) 3A4/5; par conséquent, l'usage concomitant d'inhibiteurs ou d'inducteurs de CYP3A peut affecter les expositions à vanzacaftor. Il n'y a pas de métabolites humains circulants majeurs de vanzacaftor.

Dans les études de toxicité à doses répétées, l'administration orale chronique de vanzacaftor une fois par jour chez des rats adultes pendant 26 semaines n'a pas entraîné d'effets indésirables jusqu'à des doses produisant des expositions correspondant à environ 21 fois (chez les rats mâles) et 59 fois (chez les rats femelles) l'exposition anticipée (basée sur l’aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps [ASC]) à la dose maximale recommandée chez l'humain (DMRH). L'administration orale chronique de vanzacaftor une fois par jour chez des chiens mâles et femelles pendant 39 semaines n'a pas démontré d'effets indésirables à une dose entraînant une exposition correspondant à 105 fois l'exposition anticipée (basée sur l’ASC) à la DMRH.

Le vanzacafteur n’a pas présenté de potentiel génotoxique dans les études de génotoxicité. Dans une étude de carcinogénicité de 6 mois chez des souris transgéniques, le vanzacaftor n'a pas démontré de potentiel carcinogène jusqu'à des doses entraînant des expositions correspondant à 27 fois l'exposition anticipée (basée sur l’ASC) à la DMRH.

Dans les études de toxicité reproductive et développementale du vanzacaftor, aucun effet n'a été observé sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce chez les rats mâles et femelles à des doses orales entraînant des expositions correspondant à environ 19 fois et 30 fois, respectivement, l'exposition anticipée (basée sur l’ASC) à la DMRH. Vanzacaftor n’a pas montré de potentiel tératogène. Aucune malformation fœtale n'a été observée chez les fœtus de rat et de lapin après l'administration orale de vanzacaftor à des rates et des lapines enceintes pendant la période d'organogenèse, à des expositions systémiques d'environ 30 et 22 fois, respectivement, l'exposition à la DMRH.

Le transfert placentaire de vanzacaftor a été observé chez des rates enceintes. Le vanzacaftor est excrété dans le lait des rates femelles en lactation.

L'administration de vanzacaftor à des rates enceintes et allaitantes n'a pas eu d’incidence sur la survie, la croissance et le développement de leur progéniture.

L'administration de vanzacaftor à des rats juvéniles mâles et femelles du jour du 7e au jour 70e jour postnatal a été bien tolérée et n'a montré aucun effet indésirable à des expositions correspondant respectivement à 28 et 58 fois l'exposition mesurée à la DMRH.

Deutivacaftor

Le deutivacafteur est un isotopologue deutéré de l'ivacaftor, un potentiateur du CFTR antérieurement approuvé en monothérapie et comme composant dans d'autres combinaisons de correcteurs-potentiateurs du CFTR.

Les données non cliniques soumises pour deutivacaftor ont indiqué une similarité qualitative dans les voies d’autorisation de disposition et de métabolisme de deutivacaftor et d'ivacaftor. Le deutivacaftor a montré une stabilité métabolique supérieure à celle de l'ivacaftor.

Le deutivacaftor est principalement métabolisé par les CYP3A4/5. Il a deux métabolites majeurs en circulation, notamment M1-D-IVA, qui a environ un cinquième de la puissance du composé parent, et M6-D-IVA, qui n'est pas considéré comme pharmacologiquement actif.

Une étude de toxicité à doses répétées de 13 semaines chez les rats a indiqué un profil de toxicité comparable entre deutivacaftor et ivacaftor. Les organes cibles de la toxicité étaient les reins et la thyroïde. La dose sans effet nocif observé a été déterminée à 17,5 mg/kg/jour, ce qui entraîne des expositions qui sont environ 5 fois l'exposition clinique à la DMRH.

Dans une étude de toxicité à doses répétées de 28 jours chez des chiens, le deutivacaftor a entraîné un allongement de l'intervalle PR à une dose de 60 mg/kg/jour chez les mâles et les femelles au cours de la dernière semaine de traitement. Ce résultat n'était plus présent pendant la phase de récupération. La dose sans effet nocif observé du deutivacaftor chez les chiens s’est située à 20 mg/kg/jour.

Dans les essais de génotoxicité, le deutivacaftor n’a pas présenté de potentiel génotoxique. Aucune étude de toxicité pour la reproduction et le développement de carcinogénicité n’a été effectuée avec le composite.

Le profil d’innocuité clinique non clinique du deutivacaftor est considéré comme cohérent avec celui antérieurement établi pour l'ivacaftor.

Vanzacaftor/tézacaftor/deutivacaftor

Une étude de toxicité à doses répétées de 13 semaines réalisée chez le rat impliquant l’administration concomitante de vanzacaftor, de tézacaftor et de deutivacaftor afin d’évaluer le potentiel de toxicité additive ou synergique n'a pas montré de toxicité ni d’interactions inattendues.

La monographie de produit d’Alyftrek présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l'être humain. À la lumière de l'utilisation prévue d’Alyftrek, la présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Alyftrek approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

L’information soumise sur la qualité (les caractéristiques chimiques et la fabrication) d’Alyftrek montre que la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur le développement pharmaceutique ont été menées et une stratégie de contrôle adéquate est en place pour les processus commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation effectuées tout au long du développement du produit médicamenteux ont été examinées et jugées acceptables. D’après les données sur la stabilité soumises, la durée de conservation proposée de 24 mois est jugée acceptable lorsque le produit est entreposé à une température inférieure ou égale à 30 ºC.

Les limites proposées concernant les impuretés liées aux médicaments sont considérées comme étant suffisamment qualifiées (c’est-à-dire dans les limites établies par l’International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use et/ou qualifiées à partir d’études toxicologiques). Les risques liés à la présence potentielle d’impuretés de nitrosamine dans la substance médicamenteuse et/ou le produit médicamenteux sont considérés comme négligeables ou ont été traités adéquatement (p. ex., avec des limites qualifiées et une stratégie de contrôle appropriée).

Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients) contenus dans Alyftrek n’est interdit d’utilisation dans les produits médicamenteux par le Règlement sur les aliments et drogues. L’excipient carmine est d’origine animale. Des informations satisfaisantes ont été fournies permettant d’établir que cet excipient ne présente pas de risque de contamination par des agents de l’encéphalopathie spongiforme transmissible. Aucun autre excipient contenu dans Alyftrek n’est d’origine animale ou humaine.