Sommaire des motifs de décision portant sur Hepcludex

Pharmacologie clinique

La bulevirtide est un lipopeptide dérivé de la protéine d’enveloppe large du virus de l’hépatite B (VHB) de 47 acides aminés, myristoylé à la terminaison N, qui agit comme un puissant inhibiteur sélectif de l’entrée du virus de l’hépatite delta (VHD) dans les hépatocytes. Le bulevirtide bloque l’entrée du VHB et du VHD dans les hépatocytes en se liant et en inactivant le récepteur essentiel à l’entrée du VHB et du VHD, le polypeptide de cotransport de taurocholate de sodium (NTCP).

Les données de pharmacologie clinique pour le bulevirtide ont été fournies par deux études de phase I (MYR101 et MYR102), quatre études de phase II (MYR201, MYR202, MYR203 et MYR204), et une étude de phase III (MYR301).

Dans les études MYR201, MYR202, MYR203, MYR204 et MYR301, 479 patients ayant reçu au moins une dose de bulevirtide ont fourni au moins un échantillon de sang pour la quantification de la concentration plasmatique de bulevirtide. Parmi les 479 patients, 160 patients ont reçu le schéma posologique proposé de 2 mg/jour pendant 12 à 144 semaines. Cet échantillon représentait la population de patients visée (c’est-à-dire, les patients atteints d’hépatite delta chronique [HDC]), à l’exception de 15 patients dans MYR201 (Partie 1) qui avaient une hépatite B chronique, mais pas d’HDC. À la dose proposée de 2 mg, les concentrations plasmatiques moyennes de bulevirtide à l’état d’équilibre mesurées environ 1 heure après l’administration variaient de 10,9 ng/ml à 36,4 ng/ml. Des études in vitro non cliniques ont démontré que le bulevirtide inhibait l’infection des hépatocytes humains par des souches du VHD en laboratoire, avec des valeurs de concentration inhibitrice médiane (CI₅₀) allant de 0,023 nM à 0,75 nM, et inhibait l’infection des hépatocytes humains par des isolats cliniques provenant de patients infectés par le VHD, avec des valeurs de CI₅₀ allant de 0,046 nM à 0,332 nM. Par conséquent, à la dose clinique proposée, les concentrations plasmatiques de bulevirtide à l’état d’équilibre sont de 2,7 à 291 fois supérieures aux valeurs de CI₅₀ mesurées pour les souches de VHD en laboratoire, et de 6,0 à 163 fois supérieures aux valeurs de CI₅₀ mesurées pour les isolats cliniques provenant de patients infectés par le VHD. De plus, les concentrations plasmatiques de bulevirtide à l’état d’équilibre sont de 13,6 à 45,5 fois supérieures aux concentrations montrant une occupation de 50 % des récepteurs NTCP chez les chimpanzés. Ensemble, ces données indiquent que les concentrations plasmatiques de bulevirtide atteintes à la dose proposée sont cliniquement pertinentes et devraient induire des effets antiviraux in vivo.

Dans toutes les études, l’exposition au bulevirtide était supérieure à la proportionnalité de la dose. Les concentrations plasmatiques moyennes à l’état d’équilibre mesurées 1 heure après la dose et les concentrations maximales (C_max) au jour 14 étaient respectivement 8 à 15 fois plus élevées chez les patients ayant reçu 10 mg de bulevirtide par rapport à ceux ayant reçu 2 mg de bulevirtide. À la dose clinique proposée, l’administration répétée a entraîné des concentrations plasmatiques environ 2 fois plus élevées par rapport à l’administration unique. Ceci a été accompagné d’une diminution d’environ 40 % de la clairance lors de l’administration répétée, ce qui est cohérent avec l’accumulation de bulevirtide dans le plasma après des doses répétées. Les augmentations des expositions et de l’accumulation plasmatique de drogues, supérieures à celles proportionnelles à la dose, devraient être en partie le résultat de la saturation du NTCP, de la compétition avec les acides biliaires pour la liaison au NTCP (dont les niveaux augmentent après des doses répétées et à des doses plus élevées de bulevirtide), et de la régulation à la baisse du NTCP induite par les acides biliaires. Ensemble, cela entraîne un nombre réduit de récepteurs NTCP vacants auxquels le bulevirtide peut se lier, ce qui entraîne des quantités élevées de bulevirtide dans des compartiments extrahépatiques, y compris le plasma.

Dans les études cliniques de phase II et III, 24,6 % des patients ont développé des anticorps de médicament (ADA) tout en recevant la dose de 2 mg/jour de bulevirtide. Une analyse de sous-groupe de ces patients n’a montré aucun effet cliniquement significatif des ADA sur les concentrations plasmatiques de bulevirtide. Cela a également été soutenu par une analyse de pharmacocinétique de population qui a montré une exposition au bulevirtide supérieure de 22 % chez les patients positifs aux ADA par rapport à ceux qui étaient négatifs aux ADA, après l’administration de 2 mg de bulevirtide. Ainsi, les expositions au bulevirtide semblent comparables entre les participants ADA-positifs et ADA-négatifs sans tendance à une exposition plus faible au bulevirtide chez les participants ADA-positifs et la différence observée dans l’exposition ne devrait pas affecter l’efficacité et l’innocuité du médicament.

Les études cliniques ont exclu les patients gériatriques (65 ans et plus) et les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère, une maladie hépatique décompensée ou une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child Pugh B ou C), une co-infection par le virus de l’hépatite C ou le virus de l’immunodéficience humaine, ou les patients qui étaient enceintes. Par conséquent, la pharmacocinétique de la bulevirtide dans ces populations est inconnue. Des études dédiées chez des patients présentant une insuffisance rénale et une insuffisance hépatique sont en cours, mais n’étaient pas disponibles au moment de la présentation, ce qui est indiqué dans l’étiquetage du produit. Les études cliniques comprenaient 60 patients présentant une insuffisance rénale légère; l’analyse pharmacocinétique de population a indiqué qu’il n’y avait aucun changement cliniquement significatif de l’exposition chez ces patients. De plus, 205 patients présentaient une cirrhose compensée (Child Pugh A; insuffisance hépatique légère); aucun effet sur la pharmacocinétique du bulevirtide n’a été observé chez ces patients. Étant donné que la majorité des patients étaient blancs (plus de 80 %), les données pharmacocinétiques pour les patients non blancs sont limitées, l’analyse pharmacocinétique de population n’a pas identifié la race comme une covariable qui modifiait de manière significative la pharmacocinétique du bulevirtide.

Dans une étude clinique d’interaction entre drogues, les niveaux de substrats de NTCP (acides biliaires totaux et acide taurocholique) ont augmenté de 19,2 et 125 fois, respectivement, après l’administration de bulevirtide, ce qui est cohérent avec le mécanisme d’action de bulevirtide. De plus, la coadministration de bulevirtide et de ténofovir a augmenté l’exposition au midazolam, substrat du cytochrome P450 (CYP) 3A4 d’environ 40 %. Aucune préoccupation au sujet de l’innocuité n’a été notée. Les informations relatives à ces interactions potentielles entre drogues sont fournies dans la monographie de produit pour Hepcludex.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Hepcludex approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L’efficacité de Hepcludex 2 mg pour le traitement des patients adultes atteints d’infection chronique par le VHD avec une maladie hépatique compensée a été évaluée dans l’étude pivot de phase III MYR301 et l’étude de soutien de phase II MYR203.

MYR301 était une étude de phase III, randomisée, à essai ouvert, multicentrique, en groupes parallèles qui a évalué l’efficacité et l’innocuité de Hepcludex chez des patients adultes âgés de 18 à 65 ans ayant des résultats positifs d’anticorps contre le VHD dans le sérum ou des résultats positifs de réaction en chaîne par polymérase pour l’acide ribonucléique (ARN) du VHD dans le sérum et le plasma pendant 6 mois ou plus avant le dépistage. Au total, 150 patients ont été randomisés dans un rapport de 1:1:1 pour recevoir un traitement différé (Hepcludex 10 mg sous-cutané une fois par jour pendant 96 semaines après une période d’observation de 48 semaines; 51 patients) ou pour recevoir un traitement immédiat avec Hepcludex 2 mg sous-cutané une fois par jour pendant 144 semaines (49 patients) ou Hepcludex 10 mg sous-cutané une fois par jour (50 patients) pendant 144 semaines. L’âge moyen des patients inscrits était de 42 ans (écart type [ET] : 8,4 ans et la majorité des patients étaient des hommes (57,3 %) et des Blancs (82,7 %). Les niveaux moyens d’ARN du VHD étaient de 5,04 (écart type : 1,336) log₁₀ UI/ml et les niveaux moyens d’alanine aminotransférase (ALAT) étaient de 111 (écart type : 69) U/L. La majorité des patients recevaient un traitement antiviral oral anti-HBV concomitant (60,7 %), et la plupart des patients avaient des antécédents de thérapie par interféron (IFN) (56,0 %). Environ la moitié des patients présentaient une cirrhose au moment de la randomisation (47,3 %).

Le paramètre principal de l’étude était une réponse combinée à la semaine 48, définie comme une réponse virologique (ARN du VHD indétectable ou une diminution de 2 log₁₀ UI/ml ou plus de l’ARN du VHD par rapport au dénombrement de référence) avec une réponse biochimique (normalisation de l’ALAT). Après 48 semaines, Hepcludex 2 mg a démontré une supériorité statistiquement significative dans le critère d’évaluation principal de l’efficacité par rapport au traitement différé. La proportion de patients ayant atteint la réponse combinée à la semaine 48 dans le groupe Hepcludex 2 mg était de 44,9 % (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 30,7 % à 59,8 %) par rapport à 2,0 % (IC à 95 % : 0,0 %, 10,4 %) dans le groupe de traitement différé. Cela a donné une différence de proportions de 42,9 % (IC à 96 % : 27,0 % à 58,5 %; p < 0,0001).

Le paramètre secondaire clé était la proportion de patients ayant un ARN du VHD indétectable à la semaine 48. La proportion de patients ayant atteint un ARN du VHD indétectable à la semaine 48 était de 20,0 % (IC à 95 % : 10,0 % à 33,7 %) dans le groupe Hepcludex 10 mg comparé à 12,2 % (IC 95 % : 4,6 % à 24,8 %) dans le groupe Hepcludex 2 mg, ce qui donne une différence de proportions de 7,8 % (IC à 96 % : -8,5 % à 24,3 %) qui n’était pas statistiquement significative (p = 0,413 9). Cependant, 12,2 % (IC à 95 % : 4,6 % à 24,8 %) des patients du groupe Hepcludex 2 mg ont atteint un ARN du VHD indétectable, contre aucun patient dans le groupe de traitement différé.

D’autres paramètres secondaires comprenaient les deux composantes du paramètre principal. La proportion de patients qui a atteint normalisation de l’ALAT à la semaine 48 était de 51,0 % (IC à 95 % : 36,3 % à 65,6 %) dans le groupe Hepcludex 2 mg comparé à 11,8 % (IC 95 % : 4,4 % à 23,9 %) dans le groupe de traitement différé, ce qui donne une différence de proportions de 39,3 % (IC 95 % : 20,0 % à 55,8 %; p < 0,0001). La proportion de patients atteignant une réponse virologique était de 73,5 % (IC à 95 % : 58,9 % à 85,1 %) dans le groupe Hepcludex 2 mg comparé à 3,9 % (IC 95 % : 0,5 % à 13,5 %) dans le groupe de traitement différé, ce qui donne une différence de proportions de 69,5 % (IC 95 % : 54,1 % à 81,9 %; p < 0,0001). La diminution de la rigidité hépatique par rapport au scénario de référence a également été évaluée à des intervalles annuels en tant que paramètre secondaire. À la semaine 48, il y avait une diminution moyenne de la rigidité hépatique par rapport au scénario de référence de -3,06 kPa (IC à 95 % : -4,67 kPa à -1,45 kPa) dans le groupe Hepcludex 2 mg comparativement à 0,87 kPa (IC à 95 % : -0,79 kPa à 2,53 kPa) dans le groupe de traitement différé (p = 0,0009). La rigidité hépatique a diminué davantage avec le traitement en cours.

MYR203 était une étude clé de phase II multicentrique, ouverte, randomisée, comparative et en groupes parallèles chez des patients adultes atteints d’HDC. Les patients âgés de 18 à 65 ans avec un ARN du VHD positif et un ALAT supérieur ou égal à la limite supérieure de la normale (LSN), mais inférieur à 10 fois la LSN lors du dépistage, ainsi que la présence de l’antigène de surface de l’hépatite B (HBsAg) et des anticorps contre le VHD pendant au moins 6 mois avant le dépistage, étaient admissibles pour l’inscription. Les critères d’exclusion comprenaient des antécédents de maladie hépatique décompensée ou une maladie hépatique décompensée actuelle et une note de Child-Pugh supérieure ou égale à 6. Quatre-vingt-dix patients ont été inscrits et répartis aléatoirement (15 patients chacun) pour recevoir l’un des traitements ou combinaisons de traitements suivants pendant une période de 48 semaines : interféron pegylé alfa-2a (PEG-IFNα), Hepcludex 2 mg + PEG-IFNα, Hepcludex 5 mg + PEG-IFNα, Hepcludex 2 mg, Hepcludex 10 mg + PEG-IFNα, ou Hepcludex 5 mg deux fois par jour + ténofovir. L’âge moyen des patients inscrits était de 36,8 (écart type : 7,7 ans, et la majorité des patients étaient des hommes (63,3 %). Dans le groupe Hepcludex 2 mg, le niveau moyen d’ALAT de référence était de 108,3 (écart type : 67,1) U/l et le niveau moyen de l’ARN du VHD de référence était de 6,339 (écart type : 0,641) log₁₀ UI/ml. La population étudiée reflétait étroitement celle de l’étude pivot. Bien que les objectifs de l’étude soient similaires à ceux décrits dans MYR301, une analyse ponctuelle était nécessaire pour comparer les points de terminaison entre les deux études. Par conséquent, ces résultats sont présentés à titre descriptif seulement.

L’analyse ponctuelle pour la réponse combinée (ARN du VHD indétectable ou une diminution de l’ARN du VHD supérieure à 2 log₁₀ IU/ml avec normalisation de l’ALAT) a démontré que le plus grand nombre de répondants a été observé dans le groupe de monothérapie Hepcludex 2 mg avec 8 sur 15 patients (53,3 %; IC à 95 % : 26,6 % à 78,7 %) obtenant une réponse. En revanche, seulement 2 patients sur 15 (13,3 %; IC à 95 % : 1,7 % à 40,5 %) et 4 sur 15 patients (26,7 %; IC à 95 % : 7,8 % à 55,1 %) ont obtenu une réponse dans le groupe PEG-IFNα et le groupe Hepcludex 2 mg + PEG-IFNα, respectivement. La réponse à l’ARN du VHD (ARN du VHD indétectable) à la semaine 48 était un paramètre secondaire. Dans les groupes recevant uniquement PEG-IFNα ou Hepcludex 2 mg, 2 des 15 patients (13,3 %; IC à 95 % : 1,7 % à 40,5 %) étaient des répondants à l’ARN du VHD à la semaine 48 dans chaque groupe. Cependant, la proportion de répondants à l’ARN du VHD était de 12 sur 15 patients (80,0 %; IC à 95 % : 51,9 % à 95,7 %) dans le groupe de combinaison Hepcludex 2 mg + PEG-IFNα, suggérant un effet synergique possible en ce qui a trait à la réponse virologique.

Dans l’ensemble, les résultats d’efficacité de l’étude pivot MYR301 et de l’étude de soutien MYR203 démontrent adéquatement la capacité de Hepcludex à offrir des avantages aux patients adultes atteints d’HDC ayant une maladie hépatique compensée, en particulier dans le contexte de l’absence d’autres thérapies actuellement approuvées pour l’HDC.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Hepcludex a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication proposée suivante, que Santé Canada a ensuite approuvée :

Hepcludex (bulevirtide) est indiqué pour le traitement de l’infection chronique par le virus de l’hépatite delta (VHD) chez les adultes atteints de maladie hépatique compensée.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Hepcludex approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L’innocuité de Hepcludex 2 mg pour le traitement des patients adultes atteints d’HDC et de maladie hépatique compensée a été principalement évaluée dans l’étude pivot de phase III MYR301 (voir l’article sur l’efficacité clinique). Des données supplémentaires sur l’innocuité ont été obtenues à partir de données groupées de l’étude pivot et des deux études à l’appui (MYR203 et MYR204). Dans ces études de phase II, Hepcludex a été administré à des doses de 2 mg à 10 mg par jour en monothérapie ou en traitement combiné avec Peg-IFNα pendant une période d’au moins 48 semaines. À noter, le MYR204 comprenait uniquement un groupe de traitement en monothérapie de 10 mg. Au total, 64 patients ont reçu de Hepcludex 2 mg en monothérapie et 115 patients ont reçu de Hepcludex 10 mg en monothérapie, respectivement.

Dans le groupe Hepcludex 2 mg de MYR301, 24 des 49 patients (49,0 %) ont présenté des événements indésirables d’ici la semaine 48 qui ont été évalués par le chercheur comme étant liés à Hepcludex. L’incidence des événements indésirables est demeurée relativement stable jusqu’à la semaine 144 (27 sur 49 patients [55,1 %]). Les événements indésirables liés au traitement les plus fréquemment déclarés au cours des 48 premières semaines dans le groupe Hepcludex 2 mg étaient le prurit (5 sur 49 patients [10,2 %]), l’éosinophilie (4 sur 49 patients [8,2 %]) et les nausées ainsi que les réactions au site d’injection (3 sur 49 patients [6,1 %] chacun). À la semaine 144, les patients du groupe Hepcludex 2 mg ont présenté des événements de lymphopénie, thrombocytopénie, fatigue, érythème au site d’injection, carence en vitamine D et céphalée (3 sur 49 patients [6,1 %] chacun); neutropénie, polycythémie, leucopénie, hématome au site d’injection (2 sur 49 patients [4,1 %] chacun); et douleur abdominale, augmentation de l’ALAT et éruption cutanée (1 sur 49 patients [2,0 %] chacun). La majorité des événements indésirables étaient de grade 1 ou 2 en gravité. Des événements indésirables graves survenus au cours de la semaine 48 ont été signalés chez 1 patient sur 51 [2,0 %] dans le groupe de traitement différé, 2 patients sur 49 [4,1 %] dans le groupe Hepcludex 2 mg, et 1 patient sur 50 [2,0 %] dans le groupe Hepcludex 10 mg. Aucun des événements indésirables graves vécus par les patients recevant Hepcludex 2 mg n’a été considéré comme lié à Hepcludex.

L’analyse ponctuelle des données d’innocuité provenant de l’étude pivot démontre que la présence ou l’absence de cirrhose n’a pas eu d’impact sur la proportion de patients ayant éprouvé des événements indésirables, des événements indésirables de grade 3 ou plus, ou des événements indésirables graves. Cependant, une proportion plus élevée de patients atteints de cirrhose a connu des événements indésirables (y compris des événements indésirables graves de grade 3 ou plus) associés à la cytopénie, comme on peut s’y attendre dans cette population.

Dans les études groupées, les événements indésirables les plus fréquents déclarés dans les groupes de traitement Hepcludex 2 mg étaient l’augmentation des acides biliaires (13 sur 64 patients [20,3 %]), la leucopénie (11 sur 64 patients [17,2 %]), les réactions au site d’injection (11 sur 64 patients [17,2 %]), les céphalées (10 sur 64 patients [15,6 %]), la thrombocytopénie (8 sur 64 patients [12,5 %]), la carence en vitamine D (7 sur 64 patients [10,9 %]) et le prurit (7 sur 64 patients [10,9 %]). Les événements indésirables liés au traitement les plus fréquemment déclarés pour Hepcludex 2 mg à la semaine 48 étaient l’augmentation des acides biliaires (13 sur 64 patients [20,3 %]); la nausée et le prurit (6 sur 64 patients [9,4 %] chacun); et la leucopénie et la thrombocytopénie (4 sur 64 patients [6,3 %] chacun). Il convient de noter que des élévations des sels biliaires sériques ont été déclarées par le chercheur comme des événements indésirables liés au traitement de l’étude dans MYR203, tandis que dans MYR301, seules les élévations des sels biliaires qui étaient symptomatiques ou jugées par le chercheur comme cliniquement significatives devaient être déclarées comme des événements indésirables. Les élévations des sels biliaires étaient généralement asymptomatiques, non associées à des séquelles cliniques, et étaient réversibles à l’issue du traitement par Hepcludex.

Jusqu’à la date limite des données pour l’analyse de l’innocuité intégrée de la semaine 48, aucun décès n’est survenu dans le programme de développement de Hepcludex. Au cours de la semaine 144 de l’étude pivot, un décès est survenu en raison d’un myélome multiple, qui n’a pas été considéré comme lié à Hepcludex.

On a indiqué les événements indésirables d’intérêt particulier en fonction du mécanisme d’action du bulevirtide, des effets de classe associés à un traitement antiviral efficace pour le VHB et le VHD, ainsi que des données non cliniques et cliniques disponibles, y compris la pharmacovigilance après la mise en marché. Un risque clé pour Hepcludex est une exacerbation aiguë sévère de l’hépatite qui peut survenir après l’arrêt du traitement. Ce risque a été abordé dans un encadré « Mises en garde et précautions importantes » de la monographie de produit de Hepcludex.

Les événements indésirables hépatiques après le traitement sont une occurrence connue et attendue lors de l’arrêt du traitement antiviral. Bien que les données de 144 semaines fournies par l’étude pivot MYR301 n’incluent que la période de traitement, des périodes de suivi après l’arrêt du traitement sont disponibles à partir des études de phase II. Dans l’étude de phase II MYR204, la proportion de patients dans le groupe Hepcludex 10 mg ayant subi des événements indésirables hépatiques pendant la période post-traitement était de 19 sur 50 patients (38,0 %). Dans l’étude de phase II MYR203, les proportions de patients présentant des événements indésirables hépatiques post-traitement dans les groupes Hepcludex 2 mg et Hepcludex 10 mg étaient de 8 sur 14 patients (57,1 %) et de 3 sur 15 patients (20,0 %), respectivement. La majorité de ces événements indésirables étaient des augmentations de l’ALAT, de l’aspartate aminotransférase et de la gamma glutamyl transférase. La plupart étaient d’une gravité de grade 1 ou 2, asymptomatiques et se sont résolues à la fin des études. Souvent, ils étaient associés à la reprise de l’ARN du VHD. Des événements indésirables graves après l’arrêt du traitement ont été observés chez deux patients atteints d’HDC après 24 semaines de traitement avec Hepcludex 5 mg dans des études non incluses dans les données d’innocuité groupées (MYR201 et MYR202). Tous les événements ont été résolus.

Dans l’ensemble, le profil d’innocuité de Hepcludex semble être acceptable pour le traitement des patients adultes atteints d’HDC qui ont une maladie hépatique compensée. Le profil d’innocuité de Hepcludex est considéré comme comparable chez les patients avec et sans cirrhose. Bien que l’ensemble de données sur l’innocuité soit relativement petit, des problèmes d’innocuité rares supplémentaires peuvent être gérés grâce à une pharmacovigilance post-commercialisation continue. Les problèmes de sûreté actuellement identifiés peuvent être gérés par des mesures de minimisation des risques telles que l’étiquetage et la surveillance. Des mises en garde et des précautions appropriées sont en place dans la monographie de produit approuvée pour Hepcludex.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Hepcludex approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Pharmacologie

L’activité antivirale du bulevirtide a été caractérisée in vitro en utilisant des hépatocytes humains primaires. La bulevirtide a inhibé l’infection par le virus de l’hépatite delta (VHD) des génotypes 1 à 8 portant des protéines d’enveloppe du virus de l’hépatite B (VHB) des génotypes A à H, avec des valeurs de concentration efficace mi-maximale (CE₅₀) variant de 0,21 nM à 0,68 nM. L’activité antivirale du bulevirtide a également été testée en utilisant 137 isolats cliniques obtenus à partir de l’étude de phase II MYR204 et de l’étude de phase III MYR301, toutes deux décrites dans la section de la base clinique pour la décision. Les valeurs moyennes de CE₅₀ pour le bulevirtide étaient de 0,40 nM, 0,45 nM et 0,70 nM contre VHD-1 (nombre d’isolats cliniques [n] = 131), VHD-5 (n = 5) et VHD-6 (n = 1), respectivement, tandis que les valeurs moyennes de CE₅₀ pour le bulevirtide étaient de 0,58 nM, 0,38 nM et 0,45 nM contre des isolats cliniques du VHD portant les enveloppes du génotype A du VHD (n = 10), du génotype D (n = 122) et du génotype E (n = 5), respectivement. De plus, aucune différence significative dans la susceptibilité du VHD au bulevirtide n’a été observée in vitro pour les virus portant des enveloppes avec les polymorphismes les plus couramment trouvés dans la région preS1 des génotypes A à D du VHB.

Le bulevirtide n’a pas induit de cytotoxicité dans les hépatocytes humains, les cellules hépatiques étoilées, les cellules des tubules proximaux des reins et les cellules ovariennes de hamster chinois K1 à des concentrations allant jusqu’à 92,6 µM, et n’a pas induit la sécrétion du facteur de nécrose tumorale alpha et de l’interleukine-6 à partir de cellules mononucléées de sang périphérique fraîchement isolées à des concentrations allant jusqu’à 50 mcg/ml.

Aucun effet du bulevirtide sur les paramètres pulmonaires n’a été observé à une exposition plasmatique prédite chez les rats qui dépassait l’exposition plasmatique maximale prédite chez les humains à la dose thérapeutique proposée. L’évaluation de l’effet du bulevirtide sur le système cardiovasculaire et le système nerveux central a été intégrée dans les études de toxicologie à doses répétées décrites ci-dessous, conformément aux lignes directrices du International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH).

Pharmacocinétique

La liaison des protéines plasmatiques in vitro du bulevirtide a été analysée par filtration à contre-courant. Les fractions liées au bulevirtide estimées étaient supérieures à 99,9 % pour le plasma de rat, de chien, de lapin et d’humain.

Des études de distribution tissulaire ont été réalisées chez des souris, des rats, des chiens, des singes cynomolgus et des chimpanzés en utilisant différents peptides de bulevirtide radiomarqués. Chez les souris du Naval Medical Research Institute, le bulevirtide radiomarqué s’accumule principalement dans le foie, avec une radioactivité maximale détectée entre 5 et 7 heures après l’administration sous-cutanée. La radioactivité était encore détectable dans le foie 48 heures après l’administration sous-cutanée. Chez les rats de Wistar Han, le bulevirtide radiomarqué s’est également accumulé rapidement dans le foie, et la chromatographie en phase liquide à haute performance réalisée sur des homogénats de foie a confirmé que le bulevirtide de pleine longueur a été détecté dans le foie jusqu’à 24 heures après l’administration sous-cutanée. La biodistribution du bulevirtide radiomarqué était similaire chez des rats issus de césariennes précédemment immunisés avec du bulevirtide, ce qui suggère que la présence d’anticorps contre le bulevirtide n’influence pas sa distribution dans le foie. Une distribution et une persistance similaires de bulevirtide dans le foie ont été observées chez des chiens Beagle après administration sous-cutanée et chez des chimpanzés après administration intraveineuse.

Étant donné que le bulevirtide est un peptide linéaire, aucune étude métabolique spécifique n’a été réalisée, conformément aux lignes directrices de l’ICH. Le bulevirtide devrait être catabolisé par des peptidases en acides aminés. Aucun métabolite actif n’est attendu.

Toxicologie

L’évaluation de la toxicologie non clinique du bulevirtide a consisté en une étude de toxicité aiguë à dose unique chez le rat, cinq études de toxicité à doses répétées chez le rat et le chien, cinq études sur le développement et la reproduction chez le rat et le lapin et une étude d’immunotoxicité chez le rat. En général, le bulevirtide n’a pas produit d’effets toxiques dans ces études jusqu’à 2,5 mg/kg/jour, qui était la dose la plus élevée testée.

Les études de génotoxicité et de carcinogénicité avec le bulevirtide n’ont pas été réalisées, ce qui est acceptable en raison de la nature du bulevirtide, du mécanisme d’action du bulevirtide et des données de toxicologie non cliniques.

La monographie de produit de Hepcludex présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l'être humain. À la lumière de l'utilisation prévue de Hepcludex, la présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Hepcludex approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

L'information soumise sur la qualité (les caractéristiques chimiques et la fabrication) de Hepcludex montre que la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études de développement pharmaceutique et d’appui appropriées ont été menées et une stratégie de contrôle adéquate est en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation (le cas échéant) effectuées tout au long du développement du produit médicamenteux ont été examinées et jugées acceptables. D'après les données sur la stabilité soumises, la durée de conservation proposée de 24 mois est jugée acceptable lorsque le produit est entreposé entre 2 ºC et 8 ºC. La durée de conservation après première utilisation est de 2 heures à température ambiante (25 °C).

Les limites d’impuretés proposées liées aux médicaments ont été suffisamment qualifiées (p. ex., elles se situent dans les limites établies par l'International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH) et/ou qu'elles sont qualifiées à partir d'études toxicologiques, selon le cas. Une évaluation des risques liés à la présence potentielle d’impuretés nitrosamines a été effectuée conformément aux exigences énoncées dans la Ligne directrice sur les impuretés de nitrosamine dans les médicaments de Santé Canada. Les risques liés à la présence potentielle d’impuretés de nitrosamine dans la substance médicamenteuse ou le produit médicamenteux sont considérés comme négligeables ou ont été traités adéquatement (p. ex., avec des limites admissibles et une stratégie de contrôle appropriée).

Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients) dans le produit médicamenteux n'est interdit d’utilisation dans les produits médicamenteux par le Règlement sur les aliments et drogues.

Aucun excipient d'origine humaine ou animale n'est utilisé pour la fabrication du produit médicamenteux.