Sommaire des motifs de décision portant sur Amtagvi

Pharmacologie clinique

Amtagvi (lifileucel) est une préparation de lymphocytes infiltrant la tumeur isolés d’une tumeur d’un patient individuel et élargis ex vivo sans modification génétique. Les produits Lifileucel sont très polyclonaux et propres au patient.

L’activité pharmacodynamique du lifileucel a été évaluée en mesurant les changements longitudinaux des niveaux de cytokine et de chimiokine dans le sang périphérique, à partir du niveau de référence (avant la lymphodéplétion) jusqu’à 84 jours après la perfusion de lifileucel. Les cytokines et chimiokines mesurées comprenaient l’interleukine (IL)-15, IL-6, IL-7, IL-9, IL-10, IL-12 (p40), le ligand 2 de la chimiokine à motif C-C (CCL2), le ligand 10 de la chimiokine à motif C-X-C  (CXCL10), l’interféron gamma (IFN-γ) et le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α). Les niveaux d’IL-15 et de CXCL10 ont atteint un pic autour de 1 à 4 jours après l’administration de lifileucel, ont diminué par la suite et sont revenus aux niveaux de référence dans un délai de 1 à 3 mois. Le niveau moyen d’IFN-γ était inférieur aux valeurs de référence aux jours 1 à 4 après la perfusion de lifileucel et est revenu aux niveaux de référence à partir du jour 14 après la perfusion. Aucun changement notable n’a été observé dans les niveaux des autres cytokines et chimiokines mesurées.

En raison de la nature cellulaire du lifileucel, il est impossible de réaliser des études pharmacocinétiques conventionnelles sur l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’excrétion. Ainsi, l’activité pharmacocinétique du lifileucel a été évaluée en surveillant la persistance in vivo des clonotypes uniques du récepteur des lymphocytes T (RLT) provenant des lots de lifileucel dans le sang périphérique au fil du temps (jusqu’à un an après la perfusion). La proportion de clonotypes uniques de RLT provenant des lots de lifileucel contribuant au répertoire de RLT du sang périphérique chez les patients perfusés a été analysée à l’aide d’une réaction en chaîne de polymérase semi-quantitative suivie d’un séquençage de nouvelle génération.

La proportion de clonotypes de RLT dans les cellules mononucléées du sang périphérique également identifiées dans le lifileucel a augmenté d’une moyenne de 14 % lors de l’inscription (nombre d’échantillons [n] = 95) et de 20 % 7 jours avant la perfusion (n = 32) à 83 % le jour 4 après la perfusion de lifileucel (n = 45). La proportion de clonotypes de RLT a diminué à 51 % au jour 14 (n = 96) et est restée entre 37 % et 41 % du jour 42 (n = 120) au mois 12 (n = 22) après la perfusion de lifileucel. Il y avait une variabilité interindividuelle élevée. Aucune corrélation significative n’a été observée entre la persistance et l’efficacité de lifileucel.

L’incidence des facteurs intrinsèques et extrinsèques sur la persistance de lifileucel a été étudiée rétrospectivement en utilisant les données de persistance in vivo obtenues au jour 42. Aucune association n’a été observée, à l’exception d’une tendance liée au sexe des patients : les patients ont montré une persistance plus élevée de lifileucel par rapport aux patientes. On ne connaît pas l’implication clinique de la persistance de lifileucel chez les patients et les patientes. La meilleure réponse globale chez les patients traités semblait comparable entre les hommes et les femmes. Aucune association claire n’a été observée entre la persistance de lifileucel au jour 42 et le nombre de doses d’IL-2 administrées. Toutefois, compte tenu de la grande variabilité de la persistance de lifileucel et de la petite taille de l’échantillon de patients ayant reçu moins de six perfusions d’IL-2, ce résultat a été considéré comme exploratoire.

La posologie recommandée d’Amtagvi est harmonisée avec la plage de doses qui était associée aux réponses objectives observées dans la cohorte principale d’efficacité (Cohorte 4) de l’étude C-144-01, à savoir, 7,5 x 10⁹ à 72 x 10⁹ cellules viables.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit d’Amtagvi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L’efficacité d’Amtagvi a été évaluée dans le cadre d’une étude multicentrique de phase 2, ouverte et à un seul groupe (C-144-01) chez des patients adultes atteints de mélanome non résécable ou métastatique (Stade IIIc ou Stade IV selon la septième édition de l’American Joint Committee on Cancer Staging Manual) dont la maladie avait progressé après un traitement par au moins une thérapie systémique, y compris un anticorps bloquant la protéine PD-1, et en cas de mutation V600 du gène BRAF positive, après un traitement par un inhibiteur de BRAF avec ou sans un inhibiteur de MEK. Les patients inscrits ont subi une résection tumorale pour la fabrication d’Amtagvi. Par la suite, ces patients ont reçu le schéma thérapeutique d’Amtagvi, consistant en une chimiothérapie non myéloablative lymphodéplétive (NMA-LD) préparatoire, suivie d’une seule perfusion d’Atagvi, et après la perfusion de l’IL-2 (un facteur de croissance de cellules T). La chimiothérapie préparatoire NMA-LD consistait en cyclophosphamide à 60 mg/kg par jour avec du mesna (2-mercaptoéthane sulfonate de sodium) pendant 2 jours, suivie de fludarabine à 25 mg/m² par jour pendant 5 jours. Trois à 24 heures après la perfusion d’Amtagvi, l’IL-2 à 600 000 UI/kg a été administré toutes les 8 à 12 heures pour un maximum de 6 doses.

Au total, 111 patients ont subi une résection tumorale dans la cohorte principale d’efficacité, cohorte 4 de l’étude. Parmi les 111 patients, 22 (19,8 %) n’ont pas reçu d’Amtagvi pour les raisons suivantes : échec de la fabrication d’Amtagvi (6 patients [5,4 %]), progression de la maladie (5 patients [4,5 %]), décès dû à la progression de la maladie (3 patients [2,7 %]), initiation d’une nouvelle thérapie anticancéreuse (2 patients [1,8 %]), effet indésirable mortel lié à la lymphodéplétion (1 patient [0,9 %]), effet indésirable (1 patient [0,9 %]), retrait du consentement et décision du médecin (2 patients [1,8 %]), et non-respect des critères d’exclusion (2 patients [1,8 %]).

Quatre-vingt-sept patients qui ont reçu Amtagvi et qui répondaient aux spécifications du produit prédéfinies dans le protocole ont été inclus dans l’ensemble d’analyse de l’efficacité. Les patients ont été lourdement traités au préalable, avec une durée médiane de trois lignées antérieures de traitement systémique (min, max : 1 à 8). Tous les 87 patients avaient reçu un traitement anti-PD-1 ou un traitement anti-ligand-1 de mort programmée (anti-PD-L1), 72 (82,8 %) avaient reçu un traitement anti-protéine 4 associée aux lymphocytes T cytotoxiques (anti-CTLA-4), 48 (55,2 %) avaient reçu un traitement combiné anti-PD-1 et anti-CTLA-4, et 24 (27,6 %) avaient reçu un inhibiteur de BRAF ou une combinaison d’inhibiteurs de BRAF et de MEK. L’âge médian des patients était de 58 ans (min. à max. : 25 à 74 ans), 25,3 % des patients étaient âgés de 65 ans ou plus, et 50,6 % des patients étaient des hommes. La majorité des patients (95,4 %) étaient blancs, 2,3 % étaient noirs, et 1,1 % étaient asiatiques. La plupart des patients (98,9 %) avaient un mélanome de stade IV, 27,6 % avaient des tumeurs de mutation BRAF V600 positive, 23,0 % avaient des tumeurs avec un score de proportion tumorale pour le statut de PD-L1 supérieure ou égale à 5 %, 64,4 % des patients avaient une augmentation du lactate déshydrogénase, et 50,6 % avaient des métastases cérébrales et/ou hépatiques. La dose médiane administrée d’Amtagvi était de 20,5 x 10⁹ cellules viables (min, max : 1,3 x 10⁹, 72,0 x 10⁹).

Le paramètre principal de l’étude était le taux de réponse objective tel qu’évalué par le Comité d’examen indépendant selon les critères d’évaluation de la réponse des tumeurs solides (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours; RECIST, version 1.1). Dans l’ensemble d’analyse de l’efficacité, le taux de réponse objective a été estimé à 28,7 % (intervalle de confiance à 95 % [IC] : 19,5 % à 39,4 %. Parmi les 25 répondants, 3 ont obtenu des réponses complètes (3,4 %) et 22 ont obtenu des réponses partielles (25,3 %).

La durée de la réponse était le paramètre secondaire clé. Le suivi médian des réponses étant de 18,6 mois, la durée médiane de la réponse était de 10,4 mois (IC à 95 % : 4,1 à non atteinte). Les durées de réponse minimale et maximale étaient de 1,4+ mois et de 26,3+ mois, respectivement.

Dans l’ensemble, les résultats d’efficacité soumis sont jugés prometteurs pour la population cible de patients. Afin de confirmer l’avantage clinique d’Amtagvi, le promoteur fournira les résultats finaux d’une étude de phase III randomisée et ouverte (IOV-MEL-301) évaluant l’efficacité et l’innocuité du schéma thérapeutique d’Amtagvi en association avec le pembrolizumab par rapport à la monothérapie au pembrolizumab chez des patients atteints d’un mélanome non résécable ou métastatique.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Amtagvi a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication proposée suivante :

Amtagvi (lifileucel) est une immunothérapie autologue à base de lymphocytes T indiquée pour le traitement des patients adultes atteints d’un mélanome non résécable ou métastatique qui ont été précédemment traités par un anticorps bloquant PD-1 et, en cas de mutation V600 du gène BRAF, un inhibiteur de BRAF avec ou sans inhibiteur de MEK.

Compte tenu du contexte thérapeutique actuel, de la population de patients et des résultats d'efficacité et d'innocuité de l'étude C-144-01, Santé Canada a révisé l'indication proposée afin de préciser qu'Amtagvi est destiné aux patients qui ne disposent d'aucune autre option thérapeutique satisfaisante. De plus, une mise en garde a été ajoutée afin de clarifier les preuves des avantages du traitement. Par conséquent, Santé Canada a approuvé l'indication suivante :

Amtagvi (lifileucel) est une immunothérapie à base de lymphocytes T autologues dérivés de la tumeur indiquée pour le traitement des patients adultes atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique qui a progressé pendant ou après au moins un traitement systémique antérieur, y compris un anticorps bloquant PD-1 et, en cas de mutation V600 du gène BRAF, un inhibiteur de la protéine BRAF avec ou sans inhibiteur de la protéine MEK, et qui ne disposent d'aucune autre option thérapeutique satisfaisante.

L'autorisation de mise en marché avec conditions repose principalement sur le taux de réponse objective tumorale et la durabilité de la réponse. Aucune amélioration de la survie n’a encore été établie.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Amtagvi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

Le profil d’innocuité du schéma thérapeutique d’Amtagvi a été évalué dans l’étude C-144-01, une étude ouverte, multicentrique, multicohorte et à un seul groupe (décrite dans la section Efficacité clinique). Le schéma thérapeutique d’Amtagvi consiste en une chimiothérapie préparatoire NMA-LD, une seule perfusion d’Amtagvi, et l’administration après perfusion de l’IL-2.

Une importante toxicité a été observée chez les patients traités avec le schéma thérapeutique d’Amtagvi. Dans l’ensemble d’analyse de l’innocuité (comprenant 156 patients ayant reçu une perfusion de lifileucel), tous les patients ont présenté au moins un effet indésirable survenu en cours de traitement dans les 30 jours suivant la perfusion de lifileucel, 96,8 % ont eu au moins un effet indésirable survenu en cours de traitement de Grade 3 ou 4, et 6,4 % ont eu un effet indésirable mortel lié au traitement. Les effets indésirables survenus en cours de traitement de grade 3 ou 4 rapportés chez au moins 30 % des patients étaient la thrombocytopénie (78,8 %), l’anémie (51,3 %) et la neutropénie fébrile (41,7 %).

Dix décès liés au traitement ont été signalés, y compris six décès survenus dans les 30 jours suivant l’administration d’Amtagvi et quatre décès survenus entre 35 jours et 150 jours après l’administration d’Amtagvi. Les causes de décès étaient des infections (septicémie, pneumonie et encéphalite; 3 patients), des hémorragies internes (hémorragie intra-abdominale et hémorragie intracrânienne; 2 patients), une insuffisance respiratoire aiguë (1 patient), une insuffisance rénale (1 patient), une arythmie cardiaque (1 patient), de l’ascite et des lésions hépatiques (1 patient), et une défaillance de la moelle osseuse (1 patient). De plus, deux décès survenus pendant la période NMA-LD ont été considérés comme liés à la chimiothérapie, et étaient dus à un choc septique et à une lésion rénale aiguë.

Les réactions d’hypersensibilité constituent un risque déterminé d’Amtagvi. Dans l’ensemble d’analyse de l’innocuité, 7,7 % des patients ont éprouvé des réactions d’hypersensibilité. Des réactions d’hypersensibilité de grade 3 ou 4 sont survenues chez 3,8 % des patients.

De plus, des toxicités du système nerveux central ont été signalées dans l’étude, y compris l’encéphalopathie chez 20,5 % des patients (Grade 3) 6,4 %, grade 4 : 0,6 %) et le délire chez 14,1 % des patients (Grade 3 : 3,8 %).

Les risques identifiés et le profil d’innocuité global du schéma thérapeutique d’Amtagvi, ainsi que les stratégies d’atténuation des risques, sont présentés de manière appropriée dans la monographie de produit pour Amtagvi. Un encadré « Mises en garde et précautions importantes » souligne que des réactions indésirables graves et mortelles se sont produites chez des patients traités avec le schéma thérapeutique d’Amtagvi, y compris la cytopénie grave et les infections graves prolongées, l’hémorragie interne des organes, l’insuffisance cardiopulmonaire, et l’insuffisance rénale. Il souligne également que l’Amtagvi doit être administré comme un traitement ponctuel dans un centre de traitement qualifié sous la supervision d’un médecin expérimenté dans l’usage des agents anticancéreux.

Une évaluation supplémentaire de l’innocuité aura lieu lors de la présentation des résultats finaux d’une étude en cours, randomisée, ouverte, de phase III (IOV-MEL-301) évaluant l’efficacité et l’innocuité du schéma thérapeutique d’Amtagvi en association avec le pembrolizumab par rapport à la monothérapie au pembrolizumab chez des patients atteints d’un mélanome non résécable ou métastatique.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Amtagvi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Amtagvi (lifileucel) est une préparation de lymphocytes infiltrant la tumeur (LIT) autologues non génétiquement modifiés, qui comprennent à la fois des lymphocytes T cytotoxiques et des lymphocytes T auxiliaires infiltrant les tumeurs comme une composante de la réponse immunologique au cancer d’un patient. Ces cellules T peuvent reconnaître les néoantigènes spécifiques de la tumeur et médier la lyse au moyen de l’interaction du récepteur des cellules T (RCT) avec le complexe d’antigène leucocytaire humain peptide (HLAp) sur les cellules tumorales. Le mode d’action précis d’Amatgvi est inconnu.

Le promoteur a soumis un examen de la documentation publiée pertinente et un seul rapport de recherche non clinique. Le schéma posologique, le mode d’action et l’innocuité de la thérapie cellulaire adoptive (c’est-à-dire l’immunothérapie cellulaire) avec les LIT dans le traitement des tumeurs solides avancées sont appuyés par les publications évaluées par les pairs qui présentent des données obtenues avec des produits LIT dans les laboratoires universitaires et sur les sites cliniques pendant plus de trois décennies. Selon ces publications, l’administration de lifileucel est précédée par une chimiothérapie préparatoire non myéloablative lymphodéplétive (NMA-LD) et suivie par un court traitement d’interleukine à forte dose (IL)-2 pour soutenir la prise de greffe, l’expansion et l’activation des LIT transférés. Les LIT perfusés devraient se déplacer vers les sites tumoraux pour exercer leur fonction d’éradication des cellules de manière propre à l’antigène tumoral, et persister dans la périphérie; on ne prévoit aucun effet secondaire autre que ceux normalement associés de manière transitoire à NMA-LD et IL-2.

Amtagvi a été largement caractérisé in vitro. Il contient principalement des cellules T des lignées du groupe de différenciation 4 (CD4+) et CD8+, qui appartiennent principalement aux sous-types de mémoire effectrice et de mémoire centrale. Les lymphocytes présents dans le produit étaient hautement fonctionnels, comme le démontre leur capacité notable à libérer de l’interféron gamma (IFN-γ) en réponse à la stimulation de CD3/CD28/CD137. Les cellules T réglementaires (Tregs) ont été principalement éliminées durant le processus d’expansion ex vivo (l’élimination des Tregs contribue à l’activité de la thérapie cellulaire adoptive). De plus, les LIT n’ont pas subi de différenciation terminale lors du processus d’expansion de 22 jours. Ils ont plutôt acquis un état de différenciation entièrement compatible avec une activation supplémentaire et une persistance à long terme, comme le montre la détection de cellules T dérivées de LIT jusqu’à un an après la perfusion chez un patient atteint de mélanome.

Les études non cliniques conventionnelles d’Amtagvi ne peuvent pas être réalisées, étant donné qu’Amtagvi est un produit spécifique au patient et ne fonctionne pas chez toutes les espèces. Les premières études sur les LIT chez la souris dans des modèles de tumeur syngénique n’ont démontré aucune toxicité associée. Les essais classiques de génotoxicité et l’évaluation de la carcinogénicité dans des modèles de rongeurs n’ont pas été réalisés. Aucune étude de toxicité non clinique pour la reproduction n’a été réalisée avec Amtagvi pour évaluer si cela peut nuire au fœtus. Les essais cliniques d’Amtagvi excluaient les femmes enceintes, tandis que l’on conseillait aux femmes en âge de procréer d’utiliser une contraception pendant 12 mois après avoir reçu Amtagvi. Ces recommandations ont été incluses dans la monographie de produit d’Amtagvi.

À la lumière de l'utilisation prévue d’Amtagvi, la présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Amtagvi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Caractérisation d’Amtagvi

Amtagvi (lifileucel) est une suspension cellulaire composée de lymphocytes infiltrant la tumeur (LIT) viables dérivés du tissu tumoral réséqué d’un patient et étendus ex vivo en présence d’anticorps anti-CD3 (OKT3), d’interleukine (IL)-2 et de cellules nourricières.

Les lots d’Amtagvi ont été évalués pour leur composition cellulaire et leur phénotype par cytométrie en flux à l’aide des marqueurs pour la lignée cellulaire, la mémoire, la différenciation, et l’activation.

Amtagvi peut contenir de très faibles niveaux d’impuretés liées au produit, telles que des cellules B, des cellules tueuses naturelles (NK), des monocytes et des cellules positives pour le protéoglycane de sulfate de chondroïtine associé à un mélanome (MCSP+) provenant de la matière tumorale enlevée par résection chez le patient. Des évaluations rigoureuses des risques menées par le promoteur indiquent que la présence possible de cellules MCSP+ dans le produit médicamenteux final, en faible quantité, ne pose pas de risque important pour l’innocuité des patients atteints de mélanome avancé.

Toutes les impuretés liées au procédé de fabrication ont été identifiées et leur habilitation par le processus de fabrication proposé a été évaluée de façon appropriée. Les quantités résiduelles théoriques déterminées de chaque impureté liée au procédé (c’est-à-dire, les quantités résiduelles possibles dans le pire des cas par dose du produit médicamenteux) devraient être réduites par le processus de fabrication à un niveau négligeable qui ne pose aucun risque important au patient. Une évaluation des risques liés à la présence d’impuretés de nitrosamines a été effectuée conformément aux exigences énoncées dans la Ligne directrice sur les impuretés de nitrosamine dans les médicaments de Santé Canada. Le risque de formation ou d’introduction de nitrosamines au cours du processus de fabrication est considéré comme négligeable ou faible; par conséquent, aucun essai de confirmation n’est requis.

Procédé de fabrication d’Amtagvi et contrôles du processus

La fabrication d’Amtagvi est un processus continu mené sur une période d’environ 22 jours.

Le processus commence par la fragmentation du tissu tumoral du patient et le transfert des fragments dans des milieux de culture cellulaire contenant l’IL-2; ce qui permet la migration des LIT de la matrice tumorale vers le milieu de culture cellulaire. Par la suite, les LIT sont transférés dans le milieu de culture cellulaire contenant OKT3, IL-2 et des cellules nourricières, qui sont nécessaires à l’expansion rapide des LIT. Les cellules nourricières sont préparées à partir de matière d’aphérèse qui s’est révélée négative pour la présence de virus humains. Après une deuxième étape d’expansion rapide des cellules, les cellules T sont récoltées, lavées, formulées dans un tampon de cryoconservation, remplies dans des sacs de cryoconservation, cryoconservées dans des conditions contrôlées et stockés dans la phase vapeur de l’azote liquide à -150 °C ou moins.

Une dose fabriquée d’Amtagvi est composée de 7,5 x 10⁹ à 72 x 10⁹ cellules viables totales dans un volume total de 100 ml à 400 ml remplies dans 1 à 4 sacs cryogéniques. Amtagvi est cryopréservé dans une solution contenant une teneur de 5 % de diméthylsulfoxyde, 0,5 % d’albumine humaine et 300 UI/ml d’IL-2 (aldesleukine). Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients) dans Amtagvi n'est interdit d’utilisation dans les produits médicamenteux par le Règlement sur les aliments et drogues. La compatibilité de lifileucel avec les excipients est appuyée par les données fournies sur la stabilité.

L’ensemble du processus de fabrication est contrôlé à l’aide des contrôles de matières premières, des contrôles procéduraux et environnementaux, des plages de paramètres de processus établies, des contrôles en cours de fabrication, et des essais de contrôle de la qualité du produit final. Les études de validation du procédé réalisées sur les sites de fabrication proposés ont démontré qu’Amtagvi pouvait être fabriqué de manière fiable et uniforme à l’appui de la préparation pour la fabrication commerciale. Une vérification continue du procédé est en place afin de fournir l’assurance permanente que le procédé reste sous contrôle.

Contrôle d’Amtagvi

La stratégie de contrôle pour Amtagvi était basée sur une évaluation des risques qui a déterminé des attributs de qualité critiques afin d'établir les spécifications de commercialisation garantissant que tous les attributs critiques se situaient dans des plages d’innocuité acceptables. Des preuves d’innocuité adéquates ont été fournies concernant la chaîne d’identité et les procédures de chaîne de garde pour atténuer le risque d’un mélange de lots de patients.

Les méthodes analytiques utilisées pour les essais de commercialisation ont été démontrées comme étant adaptées à l’objectif, permettant une détermination précise, exacte et suffisamment sensible des attributs de qualité critiques, y compris les impuretés. Les impuretés étaient correctement contrôlées dans des limites d’innocuité acceptables.

Les spécifications pour Amtagvi ont été réduites en ce qui concerne la dose cellulaire (nombre total de cellules viables) dans le produit final afin de garantir que les patients reçoivent un produit dans les plages d’attributs de qualité soutenues par des données probantes solides de l’efficacité clinique.

Amtagvi est une drogue visée à l'annexe D (produits biologiques) et est donc assujettie au Programme d'autorisation de mise en circulation des lots de Santé Canada avant d'être vendue conformément à la Ligne directrice à l'intention des promoteurs : Programme d'Autorisation de Mise en Circulation des Lots de Drogues Visées à l'Annexe D (Produits Biologiques).

Stabilité d’Amtagvi

Les données sur la stabilité soumises appuient la durée de conservation proposée de 12 mois pour Amtagvi, lorsqu’il est entreposé à une température de -150 °C ou moins. Chaque sac d’Amtagvi se trouve dans une cassette métallique de protection. Amtagvi est entreposé dans la phase de vapeur de l’azote liquide et fourni dans un conteneur de transport cryogénique d’azote liquide. Une fois qu’un sac d’Amtagvi est décongelé, la perfusion doit être terminée dans les 3 heures à une température ambiante (18 °C à 25 °C).

Des renseignements adéquats ont été fournis pour démontrer la pertinence et l’intégrité du système récipient-fermeture.

Installations et équipement

Santé Canada a tiré parti des résultats des inspections récentes des deux sites de fabrication d’Amtagvi effectuées par la Food and Drug Administration des États-Unis au lieu d’évaluations sur place. L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production sont jugés acceptables. Les sites de fabrication sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Évaluation de l'innocuité des agents adventifs

Le procédé de fabrication d’Amtagvi comprend des mesures de contrôle adéquates pour prévenir l’introduction d’agents adventifs non viraux et viraux.

Tous les matières premières et excipients d’origine animale, humaine ou cellulaire, ou ceux qui ont eu un contact indirect avec des matières d’origine animale ou humaine sont correctement obtenus et testés. Des renseignements suffisants sont fournis pour que les matières d’origine biologique proviennent de sources qui ne présentent aucun risque ou un risque négligeable d’encéphalopathie spongiforme transmissible ou d’autres agents pathogènes humains. Les matières d’origine recombinante sont approuvées pour un usage thérapeutique ou sont produites en utilisant uniquement des réactifs d’origine non animale. Les essais de commercialisation du produit médicamenteux comprennent des tests pour les endotoxines bactériennes, les mycoplasmes et la stérilité.

Des contrôles et des techniques aseptiques sont employés tout au long du procédé de fabrication. La validation du procédé aseptique est réalisée à intervalles réguliers pour garantir que le procédé de fabrication est continuellement exécuté dans des conditions aseptiques.