Sommaire des motifs de décision portant sur Lynkuet

Pharmacologie clinique

Élinzanétant (l’ingrédient médicinal dans Lynkuet) est un antagoniste non hormonal, sélectif et double des récepteurs neurokinine 1 (NK-1) et 3 (NK-3) qui bloque la signalisation des récepteurs sur les neurones kisspeptine/neurokinine B/dynorphine (KNDy), qui sont hyperactivés en raison de la baisse des œstrogènes pendant la ménopause. L’antagonisme des neurokinines 1 et 3 avec Lynkuet module l’activité neuronale impliquée dans la thermorégulation.

Élinzanétant a une forte affinité pour les récepteurs NK-1 humains (valeur constante inhibitrice moyenne [K_i] de 0,37 nM) et les récepteurs NK-3 (valeur moyenne de K_i de 3,0 nM).

La pharmacocinétique d’élinzanétant a été soigneusement étudiée chez des sujets en santé, et les résultats devraient être applicables aux patientes présentant des symptômes vasomoteurs (SVM). Après administration orale, élinzanétant est rapidement absorbé, avec un temps médian pour atteindre la concentration plasmatique maximale (C_max) d’une heure et une biodisponibilité absolue de 52 %. L’augmentation observée de l’exposition à élinzanétant, mesurée par la concentration plasmatique maximale (C_max) et la surface sous la courbe de concentration (SSC) était supérieure à la proportionnalité par rapport à la dose (20 % à 50 %) sur la plage de dose de 40 à 160 mg une fois par jour. Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre d’élinzanétant devraient être atteintes d’ici le cinquième au septième jour. La demi-vie terminale d’élinzanétant est estimée à 45 heures, avec une accumulation modeste (deux fois ou moins). La majorité de la dose administrée est excrétée par voie fécale, avec moins de 1 % de la dose excrétée dans l’urine. Après un repas riche en graisses et en calories, la SSC et la C_max d’élinzanétant ont été significativement réduites. Cependant, la concentration minimale (C_minimale) n’a pas été réduite. Lynkuet peut être pris avec ou sans nourriture.

Aucun ajustement de posologie n’est recommandé pour les patients atteints d’insuffisance hépatique légère. Une augmentation de 2,3 fois de l’exposition totale à élinzanétant a été observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. L’utilisation de Lynkuet n’est pas recommandée chez les personnes présentant une insuffisance hépatique modérée. De plus, Lynkuet n’a pas été étudié chez les personnes atteintes d’une insuffisance hépatique grave et n’est pas recommandé dans cette population.

Selon l’analyse pharmacocinétique de population, l’exposition totale à élinzanétant devrait être similaire entre les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée et les patientes ayant une fonction rénale normale. Aucune modification de dose n’est requise pour les particuliers atteints d’une insuffisance rénale légère à modérée. Cependant, l’insuffisance rénale peut affecter la liaison des protéines; une augmentation de la portion non liée d’élinzanétant a été observée chez des patientes présentant une insuffisance rénale modérée à sévère. Étant donné que la portion non liée d’élinzanétant augmente avec la gravité de l’insuffisance rénale, Lynkuet n’est pas recommandé pour usage chez les personnes ayant une insuffisance rénale sévère. La pharmacocinétique d’élinzanétant n’a pas été étudiée chez les patientes atteintes d’insuffisance rénale au stade terminal et son utilisation n’est pas recommandée dans cette population. Aucune différence cliniquement pertinente sur la pharmacocinétique d’élinzanétant n’a été observée en ce qui a trait aux effets de l’âge, de l’indice de masse corporelle ou de la race.

L’usage concomitant d’élinzanétant avec des inducteurs ou des inhibiteurs du cytochrome P450 (CYP) 3A4 peut modifier l’exposition à élinzanétant à des degrés divers. Les patients recevant des inducteurs modérés à puissants du CYP3A pourraient connaître une réduction de l’efficacité; cependant, aucun ajustement de dosage n’est recommandé. Un inhibiteur puissant du CYP3A4 peut augmenter l’exposition à élinzanétant jusqu’à 6,3 fois, et par conséquent, l’usage concomitant d’élinzanétant avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 est contre-indiqué. Pour les patients prenant des inhibiteurs modérés du CYP3A4, la posologie quotidienne recommandée de Lynkuet est réduite à 60 mg/jour. Élinzanétant et les inhibiteurs faibles du CYP3A4 peuvent être administrés simultanément sans ajustement de dose. Élinzanétant est lui-même un inhibiteur faible du CYP3A4. Une prudence est requise lors de la co-administration de Lynkuet avec des substrats sensibles du CYP3A4 ayant un intervalle thérapeutique étroit.

Le potentiel d’interactions médicamenteuses entre élinzanétant et le tamoxifène (qui est métabolisé en ses métabolites actifs par CYP3A4) a été examiné. L’exposition au tamoxifène et à ses métabolites n’a pas été significativement modifiée lorsqu’il a été pris concomitamment avec élinzanétant. Par conséquent, aucune adaptation de la dose de tamoxifène n’est requise. Aucun ajustement de dosage n’est nécessaire lorsque Lynkuet est administré avec des inhibiteurs de la pompe à protons ou des substrats de la protéine de résistance du cancer du sein (breast cancer resistance protein; BCRP), du polypeptide de transport d’anion organique (OATP) 1B1/1B3 et des transporteurs de glycoprotéine P (gp-P).

L’exposition à élinzanétant dans le cerveau humain a été examinée par des études cliniques de tomographie par émission de positrons (TEP). Les simulations ont prédit qu’à C_minimale, 90 % des femmes présentant des SVM devraient avoir plus de 95 % d’occupation du récepteur NK-1 et plus de 80 % d’occupation du récepteur NK-3. Ainsi, une occupation presque complète des récepteurs peut être attendue tout au long de la période de dosage. Chez les femmes postménopausées présentant des SVM, aucune modification pertinente ou cohérente des concentrations d’hormones sexuelles n’a été observée avec élinzanétant dans les études cliniques. Aucune prolongation cliniquement pertinente de l’intervalle QT corrigé (QTc) n’a été observée après l’administration orale unique d’élinzanétant à des doses allant jusqu’à cinq fois la dose maximale recommandée. Bien qu’il est peu probable qu’élinzanétant ait un effet cliniquement significatif sur la capacité de conduire, il est conseillé aux patients d’éviter de conduire ou d’utiliser des machines s’ils éprouvent des événements indésirables tels que la fatigue, des étourdissements ou de la somnolence pendant le traitement par élinzanétant, qui sont considérés comme des événements indésirables courants dans les études cliniques. Les effets additifs d’élinzanétant sur les symptômes psychomoteurs et cognitifs induits par l’alcool sont considérés comme minimes, non cliniquement pertinents, et ne nécessitent pas de précautions supplémentaires au-delà de ce qui devrait normalement être pris par les personnes après la consommation d’alcool.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Lynkuet approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L’efficacité clinique de Lynkuet a été principalement établie à partir des données de deux études pivots de phase III, les études 1 (étude 21651) et 2 (étude 21652). Les études étaient conçues de manière identique, chacune consistant en une période de traitement de 12 semaines randomisée, à double insu et contrôlée contre placebo, suivie d’une extension de traitement actif de 14 semaines sans contrôle contre placebo. Les deux études ont recruté des femmes postménopausées âgées de 40 à 65 ans présentant des symptômes vasomoteurs (SVM) modérés à sévères associés à une ménopause confirmée cliniquement ou par les hormones. Des sous-ensembles de la population étudiée comprenaient des participantes ayant des antécédents d’hystérectomie (38,8 %), d’ovariectomie (20,6 %) ou d’usage préalable de traitement hormonal substitutif (THS) (31,4 %). Les participantes admissibles à l’étude avaient déclaré 50 épisodes ou plus de SVM modérés à sévères au cours des sept jours précédant la randomisation.

La prévalence de la ménopause précoce (moins de 45 ans) et de la ménopause prématurée (moins de 40 ans) était particulièrement élevée dans les deux études. La déclaration de ménopause précoce a été faite chez 26,8 % et 11,8 % des participantes dans le groupe Lynkuet dans les études 1 et 2, respectivement. La ménopause prématurée a été déclarée chez 24,4 % et 11,1 % des participantes du groupe placebo, respectivement.

Trente-cinq pour cent (35 %) des participants étaient des fumeuses actuelles ou anciennes, avec une distribution équilibrée entre les groupes de traitement dans l’analyse groupée. Dans l’étude 1, les fumeuses (actuelles ou anciennes) étaient plus fréquentes dans les groupes placebos (41,7 % dans le groupe placebo et 24,7 % dans le groupe Lynkuet), tandis que dans l’étude 2, l’inverse a été observé (41,5 % dans le groupe Lynkuet et 32,5 % dans le groupe placebo).

Dans les deux études, 399 participantes ont été traitées avec Lynkuet 120 mg une fois par jour (nombre de participantes [n] = 199 dans l’étude 1 et n = 200 dans l’étude 2), tandis que 397 participantes ont reçu un placebo (n = 197 dans l’étude 1 et n = 200 dans l’étude 2).

Les paramètres principaux d’efficacité dans les deux études étaient le changement moyen par rapport aux données de référence dans la fréquence des bouffées de chaleur modérées à sévères aux semaines 4 et 12, évalué à l’aide du journal des bouffées de chaleur quotidiennes (Hot Flash Daily Diary; HFDD). Les deux paramètres secondaires d’efficacité clés étaient le changement moyen par rapport aux données de référence dans la gravité des bouffées de chaleur modérées à sévères aux semaines 4 et 12. Des améliorations statistiquement significatives ont été observées dans les groupes traités avec Lynkuet (par rapport au groupe placebo) pour les quatre paramètres d’efficacité des SVM (les deux paramètres principaux et les deux paramètres secondaires clés) dans les deux études aux semaines 4 et 12.

Dans l’étude 1, la fréquence quotidienne moyenne des SVM dans le groupe Lynkuet a été réduite de 7,60 épisodes à la semaine 4 et de 8,66 épisodes à la semaine 12, par rapport aux réductions de 4,31 et de 5,44 épisodes, respectivement, dans le groupe placebo. Dans l’étude 2, les réductions correspondantes étaient de 8,58 et 9,72 épisodes dans le groupe Lynkuet, et de 5,54 et 6,48 épisodes dans le groupe placebo.

L’estimation de l’effet du traitement de Lynkuet par rapport au placebo a dépassé deux épisodes par jour à deux moments dans les deux études, indiquant un bénéfice cliniquement significatif. Les différences entre les groupes à la semaine 4 étaient de 3,29 épisodes dans l’étude 1 (p<0,0001) et de 3,04 dans l’étude 2 (p<0,0001), restant stables jusqu’à la semaine 12 (3,22 et 3,24 épisodes, respectivement; p<0,0001 pour les deux).

En ce qui a trait à la gravité des SVM, dans l’étude 1, Lynkuet a réduit les notes moyennes de gravité des SVM de 0,73 et 0,92 point aux semaines 4 et 12, respectivement, comparativement à 0,40 et 0,52 point avec le placebo, entraînant des différences de traitement de 0,33 (p<0,001) et 0,40 point (p<0,001). Dans l’étude 2, les réductions avec Lynkuet étaient de 0,75 et de 0,91, par rapport à 0,53 et à 0,62 avec le placebo, correspondant à des différences de traitement de 0,22 (p = 0,0003) et 0,29 point (p<0,001), respectivement.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Lynkuet a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication proposée suivante, que Santé Canada a ensuite approuvée :

Lynkuet (élinzanétant) est indiqué pour le traitement des symptômes vasomoteurs modérés ou graves associés à la ménopause.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Lynkuet approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

Le profil d’innocuité de Lynkuet a été caractérisé sur la base des données des deux études pivots de Phase III (les études 1 et 2 [n = 393 and n = 400 respectivement], décrites dans la section Efficacité clinique ci-dessus) et d’une étude contrôlée par placebo à long terme (étude 21810) réalisée sur 52 semaines auprès de 313 femmes postménopausées recevant Lynkuet 120 mg par jour (n = 627).

Les réactions indésirables à un médicament les plus fréquemment signalées (survenant chez au moins 2 % des participantes et déclarées plus fréquemment que chez les participantes recevant un placebo) pendant les périodes de 12 semaines contrôlées par placebo des études pivots 1 et 2 comprenaient des maux de tête (8,5 % par rapport à 2,5 %), de la fatigue (6,5 % par rapport à 1,8 %), des maladies de reflux gastro-œsophagien (3,0 % par rapport à 0,5 %), des étourdissements (2,8 % par rapport à 1,0 %), de la somnolence (2,5 % par rapport à 0,5 %) et des douleurs abdominales (2,0 % par rapport à 0,5 %).

Des événements indésirables similaires ont été observés dans l’étude de 52 semaines avec des incidences légèrement plus élevées, y compris des maux de tête (9,6 % par rapport à 7,0 %), de la fatigue (7,3 % par rapport à 2,9 %), de la somnolence (5,1 % par rapport à 1,3 %), des douleurs abdominales (4,5 % par rapport à 2,5 %), de la diarrhée (3,8 % par rapport à 1,0 %), des étourdissements (3,8 % par rapport à 1,6 %), des spasmes musculaires (3,2 % par rapport à 0,6 %) et des éruptions cutanées (3,2 % par rapport à 1,3 %). Aucun nouveau signal lié à l’innocuité n’a été observé dans l’étude à long terme, ce qui est cohérent avec ce qui a été observé dans les essais pivots.

Les événements indésirables graves étaient rares (signalés chez 1,2 % des participants traités avec Lynkuet et 0,9 % des participants ayant reçu un placebo) et généralement considérés comme non liés au traitement. Une crise épileptique s’est produite pendant la phase ouverte et était possiblement liée, mais compliquée par les antécédents médicaux. Quatre événements thromboemboliques et cardiovasculaires ont été déclarés : deux cas d’embolie pulmonaire, un accident ischémique transitoire et un infarctus du myocarde. Bien que la causalité n’ait pas été établie, ces événements soutiennent la nécessité d’une surveillance continue. Les interruptions en raison d’événements indésirables étaient plus fréquentes avec Lynkuet qu’avec le placebo (7,8 % par rapport à 3,6 %), dont la plupart étaient attribuées à la fatigue et aux maux de tête. Les interruptions temporaires de traitement étaient également plus fréquentes chez les participantes qui ont reçu Lynkuet que chez celles qui ont reçu un placebo (3,5 % par rapport à 2,5 %).

Les élévations des enzymes hépatiques (alanine aminotransférase, aspartate aminotransférase, phosphatase alcaline) étaient plus fréquentes avec Lynkuet, mais étaient généralement légères, transitoires et asymptomatiques. Douze cas ont nécessité une observation étroite du foie et trois ont répondu aux critères de lésion hépatique potentielle, mais aucun n’a satisfait à la Loi de Hy. Aucune lésion hépatique cliniquement significative n’est survenue. Étant donné les préoccupations antérieures concernant cette classification des médicaments et les données limitées à long terme, une surveillance continue de l’innocuité hépatique est recommandée.

L’innocuité endométriale a été évaluée en analysant 609 biopsies endométriales recueillies au cours du programme de phase III. Aucune hyperplasie ni malignité n’a été détectée, y compris chez les patients ayant été exposés pendant 12 mois. Cependant, l’intervalle de confiance à 95 % pour l’hyperplasie a légèrement dépassé les lignes directrices internationalement acceptées d’un seuil de 2,0 %, indiquant la nécessité d’une évaluation à long terme supplémentaire. Les saignements vaginaux postménopauses étaient rares et similaires entre les groupes, bien que davantage d’événements aient été classés comme liés au traitement dans le groupe Lynkuet, ce qui pourrait refléter une levée de l’aveugle fonctionnel dû à la fatigue ou à la somnolence. Aucun signal cohérent pour un saignement anormal n’a été identifié.

Des palpitations se sont produites environ trois fois plus fréquemment avec Lynkuet qu’avec le placebo. Celles-ci étaient généralement légères et peuvent être liées à la symptomatologie vasomotrice, compliquant l’évaluation de la causalité. Néanmoins, les palpitations sont incluses comme une réaction indésirable potentielle, et les patients devraient être surveillés en conséquence.

La photosensibilité était peu fréquente, légère à modérée, et principalement observée avec une durée de traitement plus longue. Aucune différence significative en matière d’innocuité n’est apparue entre les sous-groupes selon l’indice de masse corporelle (IMC), la race ou l’ethnicité, bien que les événements indésirables liés au système nerveux central (SNC) étaient plus fréquents chez les participants blancs par rapport aux participants noirs. Les données sur les doses indiquent une somnolence et des étourdissements accrus à des doses supérieures à 120 mg, ce qui soutient que 120 mg représente l’équilibre optimal entre l’efficacité et la tolérance.

La possibilité de généraliser des données d’innocuité est limitée par la population d’étude sélective et la sous-représentation des patients présentant des comorbidités significatives. Environ 30 % des personnes dépistées ont été randomisés, et la période la plus longue à partir de laquelle des données d’innocuité pouvaient être collectées était de 12 mois, chez 300 participantes. Bien que les fiches de données d’innocuité répondent aux exigences réglementaires, une caractérisation supplémentaire de l’innocuité à long terme est nécessaire et sera un point focal de la gestion des risques après la mise en marché.

Aucune donnée clinique sur l’innocuité n’est disponible chez les patientes atteintes de cancer du sein, une population ayant un besoin élevé de thérapies non œstrogéniques. L’étude en cours 21656 vise à combler cette lacune.

En résumé, élinzanétant à la dose recommandée de 120 mg (capsules de 60 mg × 2) a démontré un profil d’innocuité globalement favorable chez les femmes postménopausées présentant des symptômes vasomoteurs modérés à sévères. La plupart des événements indésirables étaient légers, transitoires et survenaient tôt dans le traitement. Les événements indésirables graves étaient rares. L’innocuité hépatique et endométriale nécessite une surveillance continue. Les incertitudes clés demeurent concernant le risque thromboembolique, les effets hépatiques et l’usage dans des populations spéciales. Le profil avantages-risques-incertitudes est favorable lorsqu’il est utilisé avec une atténuation appropriée des risques et une surveillance après la mise en marché.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Lynkuet approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Les profils d’efficacité et d’innocuité d’élinzanétant et ses principaux métabolites humains ont été caractérisés dans des études cliniques complètes. Toutes les études pivots liées à l’innocuité étaient conformes aux bonnes pratiques de laboratoire (BPL).

Dans des études de pharmacodynamie primaire, élinzanétant a été trouvé pour se lier de manière non compétitive et antagoniser les récepteurs humains de la neurokinine 1 (NK-1) et 3 (NK-3), avec des constantes d’inhibition (K_i) de 0,37 nM et 3,0 nM, respectivement. Élinzanétant a montré une affinité plus élevée (environ 8 fois) pour le récepteur NK-1 que pour le récepteur NK-3. Les affinités des principaux métabolites M30/34 (majeur), M27, et M18/21 pour les récepteurs NK-1 et NK-3 étaient comparables à celles observées avec élinzanétant. Les résultats des études pharmacodynamiques in vivo ont indiqué que élinzanétant administré par voie orale agit de manière centrale en inhibant les réponses neurocomportementales induites par les agonistes des récepteurs NK-1 et NK-3. L’efficacité d’élinzanétant n’a été étudiée dans aucun modèle animal de la ménopause humaine.

Dans les études de pharmacodynamie secondaire, aucune cible pharmacologique secondaire cliniquement pertinente n’a été identifiée pour élinzanétant et ses principaux métabolites humains. Les études d’innocuité pharmacologique n’ont montré aucun événement indésirable cliniquement pertinent sur le système nerveux central, le système cardiovasculaire ou le système respiratoire. Les profils pharmacocinétiques d’élinzanétant chez le rat et le singe, les espèces utilisées dans le programme de toxicité, étaient similaires au profil de l’élinzanétant observé chez les humains. Après l’administration orale, l’absorption d’élinzanétant était rapide, le volume de distribution était important et l’élimination était lente. La liaison d’élinzanétant aux protéines plasmatiques, en particulier à la sérum-albumine humaine, était élevée chez toutes les espèces animales testées, ce qui est similaire aux observations chez les humains (99,7 %). Élinzanétant traverse la barrière hématoencéphalique, avec des niveaux de radioactivité dans le cerveau environ 6 à 10 fois inférieurs à ceux du sang. Le schéma du métabolisme d’élinzanétant était largement similaire entre les espèces, sans métabolites humains uniques observés. Élinzanétant est principalement métabolisé par le cytochrome P450 (CYP) 3A4, avec des contributions supplémentaires plus petites des CYP3A5 et des enzymes de l’uridine diphosphate glucuronosyltransférase (UGT). Élinzanétant et ses principaux métabolites sont des inhibiteurs irréversibles de CYP3A4. Élinzanétant et ses métabolites ont été principalement excrétés par voie fécale.

Aucune mortalité n’a été observée dans les études de toxicité à dose unique réalisées avec élinzanétant administré par voie orale chez des rats, des marmousets et des singes. Des effets aigus liés à élinzanétant, limités à des signes de toxicité gastro-intestinale, ont été observés chez des singes. Dans les études de toxicité à doses répétées, les marges d’innocuité (le rapport entre l’exposition à élinzanétant chez les animaux et chez les humains, mesurée par la surface sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps [SSC]) étaient modérées à élevées chez les rates et faibles chez les singes. Les principaux organes et systèmes ciblés identifiés étaient le système reproducteur féminin (diœstrus anormal), le système nerveux central (tremblements, spasmes), le muscle squelettique (contractions involontaires) et le système gastro-intestinal (vomissements, selles molles). Une hypertrophie des hépatocytes adaptative a été observée dans l’étude clé de 39 semaines sur les singes.

Élinzanétant n’a pas été jugé génotoxique dans une batterie de tests, y compris le test d’Ames, l’essai de mutation génique de lymphome de souris et un test de micronoyaux dans la moelle osseuse de rat in vivo. Il n’y avait pas de néoplasmes liés à élinzanétant dans l’étude de carcinogénicité de 6 mois chez la souris. Dans l’étude de carcinogénicité de 2 ans chez les rats, des augmentations des taux d’incidence des néoplasmes utérins et des lymphomes malins ont été observées chez les rates. Cependant, en raison des larges marges d’exposition (29 fois la dose humaine maximale recommandée) et d’un mécanisme apparemment spécifique aux rats pour les néoplasmes utérins, élinzanétant n’est pas considéré comme ayant un potentiel cancérogène cliniquement pertinent.

Élinzanétant n’a pas altéré la fertilité et n’était pas tératogène, mais était embryotoxique chez les rats en raison d’une augmentation observée des pertes avant et après implantation. Élinzanétant et ses métabolites ont traversé le placenta chez les rates et ont été excrétés dans le lait de rates en lactation. Lynkuet est donc contre-indiqué pendant la grossesse et n’est pas recommandé chez les personnes qui allaitent.

Élinzanétant n’a pas induit de syndrome de sevrage, n’a pas servi de stimulus discriminatif clair, ni induit des effets de renforcement chez les singes. Élinzanétant était phototoxique dans une étude de phototoxicité in vitro. Les effets cliniques de la conservation prolongée d’élinzanétant dans la peau ne sont pas connus, car la liaison d’élinzanétant avec la mélanine était évidente en raison d’une exposition élevée et prolongée dans la peau pigmentée et l’uvée.

La monographie de produit de Lynkuet présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l'être humain. À la lumière de l'utilisation prévue de Lynkuet, la présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Lynkuet approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

L'information soumise sur la qualité (les caractéristiques chimiques et la fabrication) de Lynkuet montre que la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études de développement pharmaceutique et d’appui appropriées ont été menées et une stratégie de contrôle adéquate est en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation (le cas échéant) effectuées tout au long du développement du produit médicamenteux ont été examinées et jugées acceptables. D'après les données sur la stabilité soumises, la durée de conservation proposée de 30 mois est jugée acceptable lorsque le produit est entreposé à la température ambiante (entre 15 ºC et 25 ºC). Lynkuet ne devrait pas être congelé.

Les limites d’impuretés proposées liées aux médicaments ont été suffisamment qualifiées (p. ex., elles se situent dans les limites établies par l'International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use [l'ICH] et/ou qu'elles sont qualifiées à partir d'études toxicologiques, selon le cas).

Une évaluation des risques liés à la présence potentielle d’impuretés nitrosamines a été effectuée conformément aux exigences énoncées dans la Ligne directrice sur les impuretés de nitrosamine dans les médicaments de Santé Canada. Les risques liés à la présence potentielle d’impuretés de nitrosamine dans la substance médicamenteuse ou le produit médicamenteux sont considérés comme négligeables ou ont été traités adéquatement (p. ex., avec des limites admissibles et une stratégie de contrôle appropriée).

Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Les matériaux biologiques bruts utilisés au cours de la fabrication du produit proviennent de sources associées à un risque nul ou négligeable d'encéphalopathie spongiforme transmissible (EST) ou d'autres pathogènes humains.