Sommaire des motifs de décision portant sur Amivas-Artesunate

Pharmacologie clinique

On ne comprend pas clairement le mécanisme précis par lequel l’artésunate, l’ingrédient médicinal dans Amivas‑Artesunate, agit contre les espèces de Plasmodium. Cependant, des études suggèrent que le mode d’action de l’artésunate est probablement multifactoriel. Un élément clé de l’activité antipaludique de l’artésunate est son pont endoperoxyde, une structure chimique essentielle à son activité antiplasmodiale. À l’intérieur des globules rouges infectés, le parasite digère l’hémoglobine, libérant de l’hème, une molécule contenant du fer. Le fer héminique interagit avec le pont endoperoxyde, déclenchant son clivage, ce qui génère des radicaux libres. Ces radicaux libres provoquent un stress oxydatif au sein des globules rouges infectés, entraînant des dommages aux protéines, aux lipides et des modifications de la structure cellulaire, ce qui nuit au fonctionnement du parasite et inhibe sa croissance, entraînant sa mort.

Bien que l’on n’ait réalisé aucune étude officielle sur l’intervalle QT au moyen d’Amivas‑Artesunate, on a inclus des électrogrammes dans deux études de phase I de détermination de la dose. Dans ces études, des volontaires en bonne santé ont reçu des doses uniques allant jusqu’à 8 mg/kg et n’ont présenté aucune donnée probante de prolongation de l’intervalle QT.

De même, bien que l’on n’ait réalisé aucune étude d’interaction médicamenteuse, plus particulièrement avec Amivas‑Artesunate, sa voie métabolique est bien caractérisée. À la suite de l’administration intraveineuse, l’artésunate est rapidement converti en dihydroartémisinine (DHA), principalement par des estérases et l’enzyme cytochrome P450 (CYP) 2A6. La dihydroartémisinine est ensuite métabolisée en conjugués glucuronides inactifs par les enzymes uridine 5’‑diphospho‑glucuronosyltransférase (UGT) 1A9 et 2B7. Étant donné que le DHA est un substrat des enzymes glucuronosyltransférases UGT1A9 et UGT2B7, la co‑administration d’Amivas‑Artesunate avec des inhibiteurs puissants des enzymes UGT (par exemple, axitinib, vandétanib, imatinib, diclofénac) peut augmenter les expositions plasmatiques au DHA. Par conséquent, la co‑administration de ces médicaments devrait être évitée. Inversement, la co‑administration d’Amivas‑Artesunate avec des inducteurs de l’enzyme UGT (par exemple, névirapine, ritonavir, rifampicine, carbamazépine, phénytoïne) peut réduire les niveaux de DHA, diminuant potentiellement l’efficacité du médicament. Par conséquent, la co‑administration de ces médicaments devrait également être évitée.

Des données limitées provenant d’études in vitro et d’études publiées sur l’artésunate oral et le DHA par voie orale ont indiqué que le DHA pourrait induire le CYP3A et inhiber le CYP1A2. Il est conseillé de faire preuve de prudence au cours de la co‑administration d’Amivas‑Artesunate avec des substrats du CYP3A4 ou du CYP1A2 ayant des fenêtres thérapeutiques étroites.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit d’Amivas-Artesunate approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

On a évalué l’efficacité clinique d’Amivas‑Artesunate au cours de deux études pivots de phase III multicentriques, randomisées, ouvertes et contrôlées par un comparateur actif : l’essai de l’artésunate et de la quinine contre le paludisme en Asie du Sud‑Est (essai SEAQUAMAT) et l’essai de l’artésunate et de la quinine contre le paludisme en Afrique (l’essai AQUAMAT). Les deux études ont évalué l’efficacité d’Amivas‑Artesunate par voie intraveineuse par rapport à la quinine par voie intraveineuse, qui était la norme de soins au moment où les études SEAQUAMAT et AQUAMAT ont été réalisées. Cependant, chaque étude était axée sur un groupe d’âge différent. L’étude SEAQUAMAT a principalement recruté des adultes, ayant un âge moyen de 28 ans. En revanche, l’étude AQUAMAT était axée sur des enfants âgés de moins de 15 ans, dont l’âge moyen était de 3 ans.

Dans l’étude SEAQUAMAT, on a réparti aléatoirement un total de 1 461 patients, y compris 1 259 patients adultes et 202 patients pédiatriques âgés de moins de 15 ans. Dans l’étude AQUAMAT, on a réparti aléatoirement 5 425 patients pédiatriques âgés de moins de 15 ans. Les critères d’inclusion pour les deux études exigeaient un test antigénique sanguin positif avec écouvillon pour la protéine riche en histidine 2 de Plasmodium falciparum et un diagnostic clinique de paludisme sévère établi par le médecin traitant. On a également prélevé et entreposé un frottis de sang périphérique pour un dénombrement quantitatif ultérieur des parasites.

Dans les deux études pivots, les conceptions des études cliniques étaient similaires. Les patients ont été répartis aléatoirement selon un ratio de 1:1 pour recevoir soit Amivas‑Artesunate, soit de la quinine. Amivas‑Artesunate a été administré par voie intraveineuse à une dose de 2,4 mg/kg au moment de l’admission à l’hôpital (0 heure), suivi de doses supplémentaires après 12 heures, après 24 heures, puis une fois par jour jusqu’à ce que le patient puisse prendre des médicaments par voie orale de manière fiable. La quinine a été administrée par voie intraveineuse à une dose initiale de 20 mg/kg sur une période de quatre heures, suivie d’une dose de 10 mg/kg trois fois par jour sur une période de deux à huit heures.

Le paramètre principal dans les deux études était la mortalité à l’hôpital toutes causes confondues dans la population en intention de traiter jusqu’au moment de l’obtention du congé pour une durée maximale d’une semaine.

Dans l’étude SEAQUAMAT, parmi les 1 461 patients inscrits, 730 patients ont été répartis aléatoirement dans le groupe traité au moyen d’Amivas‑‑Artesunate et 731 l’ont été dans le groupe traité à l’aide de la quinine. Parmi les participants, 202 étaient des enfants âgés de moins de 15 ans, y compris 89 enfants âgés de moins de six ans. Le diagnostic définitif de paludisme sévère a été établi rétrospectivement, sur la base des données cliniques recueillies au moment de l’admission. Ce ne sont pas tous les patients qui ont reçu une confirmation rétrospective de maladie grave. Dans le groupe traité au moyen d’Amivas‑Artesunate, 509 patients (70 %) avaient une maladie grave par rapport à 541 patients (74 %) dans le groupe traité à l’aide de la quinine.

Dans l’étude SEAQUAMAT, le traitement au moyen d’Amivas‑Artesunate par voie intraveineuse a réduit la mortalité chez les patients atteints de paludisme sévère de plus d’un tiers par rapport au traitement à l’aide de la quinine par voie intraveineuse. Le taux de mortalité chez les adultes du groupe traité au moyen d’Amivas‑Artesunate était de 14,7 % (107 patients sur 730), par rapport à 22,4 % (164 patients sur 731) dans le groupe traité à l’aide de la quinine, dans l’analyse de la population en intention de traité. Cela correspond à un rapport de cotes pour la mortalité avec l’artésunate par rapport à la quinine de 0,60 (intervalle de confiance [IC] à 95 % : de 0,45 à 0,78; p = 0,0002). Dans la sous‑population atteinte de paludisme sévère, le taux de mortalité était de 19,8 % dans le groupe traité au moyen d’Amivas‑Artesunate par rapport à 28,1 % dans le groupe traité à l’aide de la quinine. L’estimation du rapport de cotes correspondant était de 0,64 (IC à 95 % : de 0,48 à 0,87; p = 0,003), soutenant davantage l’avantage quant à la survie d’Amivas‑Artesunate dans ce groupe à haut risque.

Dans l’étude AQUAMAT, le taux de mortalité des patients dans le groupe traité au moyen d’Amivas‑Artesunate était de 8,5 % (230 patients sur 2 712), par rapport à 10,9 % (297 patients sur 2 713) dans le groupe traité à l’aide de la quinine. Cela correspond à une réduction de la mortalité avec un rapport de cotes pour la mortalité de 0,75 (IC à 95 % : de 0,63 à 0,90; p = 0,0022). Dans la sous‑population atteinte de paludisme sévère, le taux de mortalité était de 9,9 % (226 patients sur 2 280) dans le groupe de traitement au moyen d’Amivas‑Artesunate par rapport à 12,4 % (291 patients sur 2 338) dans le groupe traité à l’aide de la quinine. Cela correspond à une réduction de la mortalité avec un rapport de cotes pour la mortalité de 0,77 (IC à 95 % : de 0,64 à 0,93; p = 0,0055).

Dans l’ensemble, le paramètre principal de réduction de la mortalité a été atteint à la fois dans la population en intention de traiter et chez les patients atteints de paludisme sévère confirmé dans les études SEAQUAMAT et AQUAMAT. La réduction démontrée de la mortalité était à la fois statistiquement significative et cliniquement pertinente. En fonction des renseignements examinés, Amivas‑Artesunate présente un profil d’efficacité acceptable en tenant compte de la population visée.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle pour Amivas-Artesunate a été déposée par le promoteur pour l’indication proposée suivante :

L’artésunate est indiqué chez les adultes et les enfants pour le traitement initial du paludisme sévère.

Santé Canada a approuvé l’indication suivante : 

Amivas‑Artesunate est indiqué pour le traitement initial du paludisme sévère chez les patients adultes et pédiatriques.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Amivas-Artesunate approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

On a principalement évalué l’innocuité clinique d’Amivas‑Artesunate pour le traitement initial du paludisme sévère chez les patients adultes et pédiatriques au cours de deux études pivots de phase III multicentriques, randomisées, ouvertes et contrôlées par un comparateur actif : l’essai de l’artésunate et de la quinine contre le paludisme en Asie du Sud‑Est (l’essai SEAQUAMAT) et l’essai de l’artésunate et de la quinine contre le paludisme en Afrique (l’essai AQUAMAT). On a également présenté des données supplémentaires sur l’innocuité provenant d’une étude rétrospective, l’étude R‑CDC‑060, réalisée aux États‑Unis chez des patients traités au moyen d’Amivas‑Artesunate en raison d’un paludisme sévère à la suite d’un voyage à l’international. L’étude SEAQUAMAT a recruté un total de 1 461 patients, l’étude AQUAMAT a recruté 5 435 patients et l’étude R‑CDC‑060 a évalué rétrospectivement 102 patients.

Dans l’étude SEAQUAMAT, les événements indésirables apparus en cours de traitements (EIT) les plus fréquemment signalés dans le groupe traité au moyen d’Amivas‑Artesunate, par rapport au groupe traité à l’aide de la quinine, étaient la dialyse (8,2 % par rapport à 6,6 %) et la fièvre bilieuse hémoglobinurique (6,7 % par rapport à 4,5 %). Dans l’étude AQUAMAT, les EIT les plus couramment signalés étaient l’anémie aiguë (5,7 % par rapport à 4,6 %), le coma (5,1 % par rapport à 3,5 %), les convulsions (10,1 % par rapport à 8,3 %) et l’hypoglycémie (2,8 % par rapport à 1,8 %).

Dans l’étude SEAQUAMAT, à la sortie de l’étude, l’incidence globale de toute séquelle neurologique persistante à l’obtention du congé de l’hôpital était de 1 % (24 patients sur 706) dans le groupe traité au moyen d’Amivas‑Artesunate et de 0,3 % (23 patients sur 737) dans le groupe traité à l’aide de la quinine. Au 28^e jour de l’étude AQUAMAT, l’incidence globale de toute séquelle neurologique persistante chez les survivants du paludisme cérébral évalués était de 2,4 % dans le groupe traité au moyen d’Amivas‑Artesunate et de 2,3 % dans le groupe traité à l’aide de la quinine.

Dans l’étude R‑CDC‑060, les EIT les plus fréquemment signalés étaient l’anémie (65 %), l’élévation des taux de transaminases (27 %), l’élévation des taux d’aspartate aminotransférase (22 %) et l’hyperbilirubinémie (14 %). Les événements indésirables hématologiques indiqués dans la monographie de produit d’Amivas‑Artesunate comprenaient une diminution de la numération des réticulocytes, une hémolyse retardée post‑artésunate, une thrombocytopénie, une anémie, une neutropénie, une lymphopénie et une leucocytose. Les réactions indésirables suivant la mise sur le marché comprenaient l’hémolyse retardée post‑artésunate (PADH), ainsi que la pancréatite et l’anémie hémolytique auto-immune. L’hémolyse retardée post‑artésunate a été définie comme étant une diminution de 10 % de l’hémoglobine survenant dans le mois suivant l’administration par voie intraveineuse d’Amivas‑Artesunate. Dans certains cas, l’anémie hémolytique après le traitement a été suffisamment grave pour nécessiter une transfusion sanguine. La section Mises en garde et précautions de la monographie de produit d’Amivas‑Artesunate contient une recommandation pour la surveillance hebdomadaire de la formule sanguine complète. Si les niveaux d’hémoglobine diminuent, des analyses hématologiques supplémentaires sont conseillées pour évaluer la PADH et déterminer le besoin potentiel d’une transfusion sanguine.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Amivas-Artesunate approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

On a réalisé des études pharmacocinétiques non cliniques pour Amivas‑Artesunate chez des rats, des chiens et des singes, à la suite d’une administration par voie intraveineuse unique ou répétée.

Dans les espèces non cliniques testées, l’artésunate, l’ingrédient médicinal dans Amivas‑Artesunate, a été rapidement converti en dihydroartésunate (DHA) après l’administration par voie intraveineuse. Dans une étude de bilan de masse effectuée chez le rat avec de l’artésunate radiomarqué, la radioactivité dans le plasma et le sang a atteint son maximum cinq minutes après l’administration par voie intraveineuse. Un deuxième pic, plus petit, s’est produit trois à quatre heures après l’administration, suggérant une circulation entéro‑hépatique. L’artésunate inchangé et le DHA ont été rapidement éliminés du sang et du plasma. Cependant, les métabolites demeuraient détectables. Les tissus ayant la plus forte exposition à l’artésunate et à ses métabolites chez les rats comprenaient l’intestin grêle (exposition la plus élevée d’environ 68 %), la rate, le gros intestin, les reins, les glandes surrénales, le foie, la bile, la moelle osseuse et la vessie. Une exposition a également été détectée dans le cerveau (environ 1 %), indiquant que la barrière hématoencéphalique a été franchie. L’exposition a diminué dans tous les tissus au cours d’une période de 192 heures, tandis que les concentrations dans la rate demeuraient similaires à celles observées une heure après l’administration de la dose.

Le dihydroartésunate est principalement métabolisé par les enzymes uridine 5’‑diphospho‑glucuronosyltransférase (UGT) 1A9 et 2B7 par le biais du métabolisme de phase II pour former le DHA‑glucuronide. La monographie de produit d’Amivas‑Artesunate comprend une mention concernant les réactions potentielles médicamenteuses avec les inducteurs et inhibiteurs de l’UGT.

Des études d’interaction in vitro du cytochrome P450 (CYP) ont démontré une inhibition modérée de CYP1A2 et 2C19. In vitro, la dihydroartémisinine n’a pas inhibé de manière substantielle le CYP2C9, le CYP2D6 ou le CYP3A4 et n’a pas induit le CYP1A, le CYP2B6 ou le CYP3A. Dans une étude d’interaction médicamenteuse effectuée chez des singes rhésus, on a observé de petits changements significatifs dans les marqueurs du CYP3A4 (légère inhibition), du CYP2D6 (induction) et du CYP2C9 (légère inhibition) à la suite de l’administration par voie intraveineuse de l’artésunate. Une étude publiée dans laquelle des adultes en bonne santé ont reçu de l’artésunate et du DHA par voie orale a révélé que le DHA inhibait le CYP1A2 et le CYP2D6, et induisait le CYP3A, tandis que l’artésunate induisait le CYP3A à l’un des points de temps testés. Bien que les données probantes soient mitigées et que la pertinence clinique fondée sur l’exposition soit incertaine, la monographie de produit d’Amivas‑Artesunate tient compte de l’incertitude concernant les interactions avec le CYP, ce qui est considéré comme étant acceptable en ce moment.

L’artésunate et le DHA ont démontré une inhibition faible à modérée des peptides transporteurs d’anions organiques 1B1 (OATP1B1), du transporteur d’anions organiques 3 (OAT3) et du transporteur de cations organiques 1 (OCT1) et n’ont pas inhibé de manière substantielle l’OATP1B3, l’OAT1, l’OCT2 et les protéines d’extrusion de multiples médicaments et toxines (MATE) MATE1 et MATE2K. L’artésunate et le DHA n’avaient aucune interaction ou des interactions modérées avec la protéine 1 de multirésistance médicamenteuse (glycoprotéine P) et la protéine de résistance au cancer du sein, en plus d’inhiber la pompe d’exportation des sels biliaires de manière non spécifique. La pertinence physiologique est considérée comme étant faible en raison de la liaison aux protéines.

Des études de toxicité à dose unique et à doses répétées de l’artésunate, administré par voie intraveineuse, ont été réalisées chez des rats, des chiens et des singes. Les résultats prédominants chez les espèces non cliniques étaient des toxicités hématologiques, y compris l’anémie, la réticulocytopénie, la leucopénie et la neutropénie. On a observé des toxicités hématologiques similaires dans des études cliniques et elles sont documentées dans la monographie de produit d’Amivas‑Artesunate.

Des études de reproduction animale effectuées sur plusieurs espèces ont démontré un préjudice fœtal résultant de l’administration par voie orale et intraveineuse de l’artésunate. L’administration orale de l’artésunate à des rates, des lapines et des guenons gestantes à 0,4 à 1,6 fois la dose clinique fondée sur la surface du corps a entraîné une embryotoxicité, y compris la perte embryofoetale et post‑implantation, une augmentation des résorptions, une diminution du poids fœtal, une augmentation de l’incidence des malformations squelettiques (os courbés, racourcis, mal formées et non complètement ossifiées), des malformations cardiovasculaires (y compris les anomalies septales ventriculaires, les artères sous‑clavières droites rétro‑œsophagiennes) et les variations de la forme du foie. On a également observé des malformations cérébrales, y compris des ventricules cérébraux gravement dilatés et des zones manquantes (protubérance) chez les lapins. Les toxicités embryofœtales non cliniques ont été indiquées dans la monographie de produit d’Amivas‑Artesunate et les avertissements proposés pour l’usage pendant la grossesse sont fondés sur les données animales.

On n’a effectué aucune étude de toxicité juvénile au moyen de l’artésunate seulement. Il s’agit d’une lacune dans la trousse non clinique compte tenu de l’indication pédiatrique et le manque de données a été indiqué dans la monographie de produit d’Amivas‑Artesunate. Cependant, il existe des données cliniques dans la population pédiatrique. De plus, une étude de toxicité effectuée chez le rat juvénile d’un produit combiné de chloroproguanil, de dapsone et d’artésunate (0,235 mg/kg/jour d’artésunate) n’a été associée à aucun événement indésirable lorsqu’il a été administré du quatrième jour postnatal au 31^e jour (par voie orale).

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Amivas-Artesunate approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

L’information soumise sur la qualité (les caractéristiques chimiques et la fabrication) d’Amivas-Artesunate montre que la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études de développement pharmaceutique et d’appui appropriées ont été menées et une stratégie de contrôle adéquate est en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation (le cas échéant) effectuées tout au long du développement du produit médicamenteux ont été examinées et jugées acceptables. D’après les données sur la stabilité présentées, la durée de conservation proposée de 24 mois est jugée acceptable lorsque le produit est entreposé à la température ambiante (température allant de 15 ºC à 30 ºC) et protégé de la lumière. La solution reconstituée doit être utilisée dans l’heure et demie suivant la préparation.

Les limites d’impuretés proposées liées aux médicaments ont été suffisamment qualifiées (p. ex., elles se situent dans les limites établies par l’International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use et/ou qu’elles sont qualifiées à partir d’études toxicologiques, selon le cas).

Une évaluation des risques liés à la présence potentielle d’impuretés nitrosamines a été effectuée conformément aux exigences énoncées dans la Ligne directrice sur les impuretés de nitrosamine dans les médicaments de Santé Canada. Les risques liés à la présence potentielle d’impuretés de nitrosamine dans la substance médicamenteuse ou le produit médicamenteux sont considérés comme négligeables ou ont été traités adéquatement (p. ex., avec des limites admissibles et une stratégie de contrôle appropriée).

Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients) dans le produit médicamenteux n’est interdit d’utilisation dans les produits médicamenteux par le Règlement sur les aliments et drogues.

Les excipients utilisés dans la formulation du produit médicamenteux ne sont pas d’origine animale ni humaine.