Sommaire des motifs de décision portant sur Andembry

Pharmacologie clinique

Les données pharmacocinétiques cliniques pour garadacimab, l’ingrédient médicinal d’Andembry, ont été obtenues à partir de trois études cliniques de phase I, d’une étude de phase II et de deux études de phase III. Ensemble, les données observées dans ces études, ainsi que les analyses pharmacométriques, incluant la modélisation pharmacocinétique/pharmacodynamique de population et les analyses exposition-réponse, ont servi à caractériser la pharmacocinétique et la pharmacodynamique du garadacimab.

Les données pharmacocinétiques cliniques pour garadacimab sont limitées en raison du faible nombre de patients étudiés. Des échantillons pharmacocinétiques sériés ont été recueillis dans les études de phase I chez des sujets sains et dans une étude de phase II chez des patients atteints d’angioœdème héréditaire (AOH). Des échantillons pharmacocinétiques limités ont été recueillis dans les études de phase III chez des patients atteints d’AOH. Pour pallier ces limites, le promoteur a fourni des analyses pharmacométriques approfondies afin de mieux caractériser le profil pharmacocinétique du garadacimab et d’appuyer les recommandations posologiques.

Selon une analyse pharmacocinétique populationnelle, après administration sous-cutanée de garadacimab, la concentration plasmatique maximale est atteinte en environ 6 jours et la demi-vie terminale d’élimination est d’environ 19 jours. L’exposition à l’état d’équilibre au garadacimab a été obtenue après la dose de charge initiale de 400 mg administrée sous forme de deux injections sous-cutanées de 200 mg.

La pharmacocinétique chez les adolescents (âgés de 12 à 17 ans) s’est révélée cohérente avec celle observée chez les adultes. Les analyses pharmacométriques valident davantage l’efficacité de cette stratégie posologique, confirmant que l’âge n’influence pas le profil pharmacocinétique du garadacimab, éliminant ainsi le besoin d’ajustements posologiques selon l’âge chez les patients âgés de 12 ans et plus. Bien que le poids corporel ait été identifié comme covariable dans le modèle pharmacocinétique de population, l’analyse exposition-réponse n’a montré aucune variation du taux mensuel de crises groupes de poids, ce qui appuie la recommandation d’une dose fixe sans ajustement selon le poids.

Dans l’ensemble des études, garadacimab a démontré une inhibition dose-dépendante de l’activité de la kallicréine médiée par le facteur XIIa, les adolescents présentant des réponses similaires à celles des adultes.

Les données disponibles appuient la biodisponibilité comparative du garadacimab lorsqu’il est administré au moyen d’un stylo prérempli ou d’une seringue préremplie chez des sujets sains. Les paramètres pharmacocinétiques entre les deux présentations répondaient aux critères de bioéquivalence. De plus, garadacimab administré par voie sous-cutanée avec l’un ou l’autre instrument était sûr et bien toléré dans cette étude.

Le traitement par garadacimab a été associé au développement d’anticorps anti-médicament (ADA) de faible titre apparus au cours du traitement chez 5 des 172 patients (2,9 %) traités pendant le programme de développement clinique. Le développement d’ADA contre garadacimab n’a pas eu d’incidence sur la pharmacocinétique, la pharmacodynamique ou l’innocuité du garadacimab, ni sur la réponse clinique au garadacimab.

Les effets potentiels des anticorps neutralisants sur l’exposition au garadacimab, l’efficacité, la pharmacodynamique et l’innocuité n’ont pas été évalués, car aucun test autonome d’anticorps neutralisants n’a été développé.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit d’Andembry approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L’efficacité d’Andembry dans la prévention des crises d’AOH chez les patients adultes et adolescents (âgés de 12 à 17 ans) a été établie dans l’étude 3001, une étude multicentrique, randomisée, à double insu et contrôlée par placebo. L’étude a inclus des patients âgés de 12 ans et plus qui présentent un diagnostic confirmé d’AOH et une déficience en inhibiteur de la C1 estérase (AOH C1-INH), ainsi qu’un historique de crises récurrentes d’AOH. Au total, l’étude comprenait 64 patients répartis aléatoirement traités soit par Andembry (39 patients), soit par placebo (25 patients). Un petit nombre de patients adolescents ont été inclus dans l’étude (6 patients).

La majorité des patients étaient de sexe féminin (38 [59,4 %] patientes) et de race blanche (55 [85,9 %] patients) et n’étaient pas d’origine hispanique ou latino-américaine (60 [93,8 %] patients). Il y avait 6 (9,4 %) patients identifiés comme asiatiques-japonais, 1 (1,6 %) patient identifié comme noir ou afro-américain, et 1 (1,6 %) patient identifié comme hawaïen autochtone ou autre insulaire du Pacifique. L’âge moyen (écart-type [ET]) de l’ensemble des patients était de 41,2 (15,92) ans, avec des patients âgés de 12 à 69 ans. L’indice de masse corporelle moyen (ET) de l’ensemble des patients était de 28,05 (6,612) kg/m², avec des patients allant de 18,7 à 52,7 kg/m². Les caractéristiques démographiques de tous les patients étaient comparables entre les groupes de traitement.

Andembry a été administré selon un schéma posologique de 200 mg par voie sous-cutanée une fois par mois, après une dose de charge initiale de 400 mg (c.-à-d. deux injections sous-cutanées de 200 mg). La durée de la période de traitement était de 6 mois.

Le paramètre principal d’évaluation était la différence entre Andembry et le placebo en termes de nombre de crises d’AOH normalisé dans le temps du jour 1 au jour 182 (6 mois). Une réduction substantielle des crises d’AOH a été démontrée dans le groupe Andembry, avec un taux mensuel de crises d’AOH statistiquement significatif et cliniquement pertinent plus faible pendant la période de traitement de 6 mois comparativement au placebo (taux moyen de crises par mois : 0,27 dans le groupe Andembry contre 2,01 dans le groupe placebo; p < 0,001). Cela correspondait à une différence relative de 86,51 % (réduction) du nombre moyen de crises d’AOH normalisé dans le temps par mois pour Andembry comparativement au placebo.

Les paramètres secondaires d’efficacité ont montré que, pendant la période de traitement de 6 mois, la majorité des patients du groupe Andembry (94,9 %) étaient répondeurs avec une réduction de 50 % ou plus du nombre de crises d’AOH normalisé dans le temps (contre 33,3 % dans le groupe placebo). Au total, 61,5 % des patients traités par Andembry n’ont présenté aucune crise pendant la période de traitement de 6 mois (contre 0,0 % des patients dans le groupe placebo). Au cours des 3 premiers mois de traitement, 71,8 % des patients du groupe Andembry n’ont présenté aucune crise (contre 8,3 % des patients dans le groupe placebo).

D’autres paramètres secondaires d’efficacité, quantifiant et analysant à la fois des mesures objectives (c.-à-d. crises d’AOH définies par l’investigateur) et subjectives (c.-à-d. qualité de vie) associées à l’AOH, ont tous confirmé la supériorité d’Andembry par rapport au placebo du point de vue de la signification statistique et de la pertinence clinique. Les résultats d’efficacité d’une étude de prolongation à accès ouvert (étude 3002), dans laquelle la durée médiane d’exposition est supérieure à 1 an, appuient l’efficacité durable d’Andembry dans la prévention des crises d’AOH.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Andembry a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication proposée suivante :

Andembry est indiqué pour la prévention systématique des crises d'angiooedème héréditaire (AOH) chez les adultes et les adolescents (âgés de 12 ans et plus).

Pour favoriser une utilisation sécuritaire et efficace du produit, Santé Canada a approuvé l'indication suivante : 

Andembry (injection de garadacimab) est indiqué pour la prévention systématique des crises d'angiooedème héréditaire (AOH) chez les adultes et les adolescents (âgés de 12 ans et plus). Andembry n'est pas destiné au traitement aigu des crises d’AOH.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Andembry approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L’innocuité clinique d’Andembry a été évaluée dans un ensemble d’analyses de l’innocuité regroupant 172 patients atteints d’AOH provenant de l’étude pivot (étude 3001; voir la section Efficacité clinique), d’une étude d’extension de phase III à accès ouvert (étude 3002) et d’une étude de phase II (étude 2001).

Parmi les 166 patients ayant reçu la dose recommandée d’Andembry (200 mg), la plupart ont eu une exposition cumulative de 6 mois ou plus (160 patients [96,4 %]), et la majorité ont eu une exposition cumulative de 12 mois ou plus (142 patients [85,5 %]). Les événements indésirables les plus fréquents (survenant chez 10 % ou plus des patients) rapportés pendant le traitement par 200 mg d’Andembry étaient la maladie à coronavirus 2019 (35,5 %), la rhinopharyngite (18,1 %), la céphalée (11,4 %) et l’infection des voies respiratoires supérieures (10,2 %). Aucun décès n’a été observé au cours du programme de développement clinique. L’incidence des événements indésirables graves était faible et aucun n’a été considéré comme lié au traitement par Andembry dans l’ensemble d’analyses de l’innocuité regroupées. Il est à noter que la fréquence des événements indésirables apparus en cours de traitement n’a pas semblé augmenter avec le traitement à long terme. D’après les données d’innocuité recueillies, Andembry a démontré un profil d’innocuité et de tolérabilité constant dans l’ensemble des études cliniques.

Bien que les données soient limitées en raison de la petite taille de l’échantillon, l’innocuité d’Andembry chez les adolescents (âgés de 12 à 17 ans) atteints d’AOH semblait similaire à celle de l’ensemble de la population étudiée.

La monographie de produit approuvée d’Andembry présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Andembry approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Garadacimab est l’ingrédient médicinal d’Andembry. Son mécanisme d’action et la preuve de concept pour le traitement ont été démontrés respectivement par des études in vitro et des études utilisant des modèles animaux de la maladie. Certains souris et singes ayant reçu du garadacimab par voie intraveineuse ou sous-cutanée ont développé des réactions anaphylactiques médiées par le système immunitaire lors des études de toxicité à doses répétées, sans toxicité additionnelle. Garadacimab n’a pas eu d’effet sur la fertilité dans les études de toxicologie de la reproduction menées chez le lapin. Garadacimab n’a pas provoqué de toxicité maternelle et n’a pas été tératogène dans les études de toxicologie du développement menées chez le lapin. Garadacimab traverse la barrière placentaire. Après une exposition in utero, les concentrations plasmatiques fœtales de garadacimab peuvent dépasser les concentrations plasmatiques maternelles au moment de la parturition.

La monographie de produit d’Andembry présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l'être humain. À la lumière de l'utilisation prévue d’Andembry, la présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Andembry approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Caractérisation de la substance médicamenteuse

Garadacimab, l’ingrédient médicinal d’Andembry, présente une structure typique d’anticorps monoclonal composée de deux chaînes lourdes et de deux chaînes légères, reliées par des ponts disulfure. La région constante de la chaîne lourde d’immunoglobuline G4 contient une substitution unique de sérine par proline, conçue pour stabiliser la charnière et prévenir la formation d’anticorps « demi-molécules ». La chaîne lourde possède également un site de N-glycosylation.

Garadacimab a été bien caractérisé à l’aide d’un large éventail de méthodes orthogonales permettant d’élucider la structure primaire et de haut niveau, le schéma de ponts disulfure, l’assemblage moléculaire, les modifications post-traductionnelles, la teneur en acide sialique, l’hétérogénéité de charge et de taille, la distribution de la taille des particules, le point isoélectrique, la stabilité conformationnelle, les relations entre structure et fonction et les activités biologiques. Les impuretés liées au procédé ainsi que les substances et impuretés liées au produit ont également été bien caractérisées.

Procédé de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux et contrôles du processus

La substance médicamenteuse est fabriquée dans un système d’expression utilisant des cellules ovariennes de hamster chinois. La production d’un lot de substance médicamenteuse commence par la décongélation d’un flacon de banque de cellules de travail, qui est ensuite amplifié jusqu’à un bioréacteur de production. Le liquide de culture cellulaire est récolté à partir du bioréacteur de production par filtration en profondeur et filtration à 0,2 µm. Cette opération est suivie d’une purification en aval utilisant la chromatographie d’affinité, l’inactivation virale à pH bas, la chromatographie échangeuse d’anions, la chromatographie échangeuse de cations et la filtration tangentielle. Une fois la concentration cible de la protéine purifiée en vrac atteinte, la substance médicamenteuse est filtrée dans des sacs à usage unique et entreposée congelée.

Le produit médicamenteux est offert en deux formes pour une administration sous-cutanée : un stylo prérempli et une seringue préremplie. Le procédé de fabrication du produit médicamenteux comprend la décongélation, le groupage et la dilution de la substance médicamenteuse à la concentration souhaitée, suivis d’une filtration stérile et du remplissage dans des seringues préremplies à dose unique. Les seringues préremplies sont ensuite assemblées soit dans un stylo prérempli, soit avec un dispositif de sécurité pour aiguille, puis étiquetées, emballées et entreposées.

Un avis d’insuffisance a été émis par Santé Canada au cours du cycle d’examen, car le procédé de fabrication du produit médicamenteux proposé initialement introduisait un risque inutile de compromettre la stérilité du produit. Pour remédier à ce problème, le promoteur a introduit une étape supplémentaire de filtration stérile. Santé Canada a déterminé que le problème avait été résolu de façon appropriée.

Les modifications apportées au procédé de fabrication tout au long du développement pharmaceutique sont considérées comme acceptables après examen. La méthode de fabrication et les contrôles appliqués durant la fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux sont validés et sont considérés comme dûment contrôlés à l'intérieur des limites justifiées.

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients) dans le produit médicamenteux n'est interdit d’utilisation dans les produits médicamenteux par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité de l’ingrédient médicinal avec les excipients.

Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

La stratégie de contrôle d’Andembry comprend le contrôle des matières premières, le contrôle des paramètres en cours de fabrication et pendant le processus, ainsi que les spécifications de libération et de stabilité. Des paramètres de procédé appropriés ont été mis en œuvre et des paramètres de procédé critiques ont été identifiés. Cette stratégie de contrôle à plusieurs niveaux, intégrée au système global de surveillance de la performance du procédé et de la qualité du produit, assure la fabrication constante d’un produit acceptable. La substance médicamenteuse et le produit médicamenteux sont testés à l’aide de normes de référence appropriées afin de vérifier qu’ils répondent aux spécifications approuvées. Les méthodes analytiques sont validées et conformes aux lignes directrices de l’International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH).

Une évaluation des risques liés à la présence potentielle d’impuretés nitrosamines a été effectuée conformément aux exigences énoncées dans la Ligne directrice sur les impuretés de nitrosamine dans les médicaments de Santé Canada. Les risques liés à la présence potentielle d’impuretés de nitrosamine dans la substance médicamenteuse ou le produit médicamenteux sont considérés comme négligeables ou ont été traités adéquatement (p. ex., avec des limites admissibles et une stratégie de contrôle appropriée).

Andembry est une drogue visée à l'annexe D (produits biologiques) et est donc assujettie au Programme d'autorisation de mise en circulation des lots de Santé Canada avant d'être vendue conformément à la Ligne directrice à l'intention des promoteurs : Programme d'Autorisation de Mise en Circulation des Lots de Drogues Visées à l'Annexe D (Produits Biologiques).

Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Sur la base des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation et les conditions d'entreposage proposées pour la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux ont été adéquatement étayées et jugées satisfaisantes. La durée de conservation proposée de 36 mois à 5 °C pour Andembry est jugée acceptable, avec une tolérance d’entreposage de 2 mois lorsque conservé jusqu’à 25 °C.

La compatibilité du produit médicamenteux avec le système récipient-fermeture a été établie au moyen de tests officinaux et d'études de stabilité. Le système récipient-fermeture satisfait à tous les critères d'acceptation des tests de validation.

Les composantes proposées pour l'emballage sont considérées comme acceptables.

Installations et équipement

La Medicines and Healthcare products Regulatory Agency du Royaume-Uni, l’Institut suisse des produits thérapeutiques, et la Therapeutic Goods Administration de l’Australie ont agi à titre d’agences principales d’examen pour cette présentation, dans le cadre du Consortium Access : Access Consortium – Consortium Access : Vue d’ensemble de l’initiative de partage du travail concernant les nouvelles substances actives (IPTNSA). Santé Canada a procédé à un examen par les pairs des rapports d’examen préparés par ces agences et, par conséquent, des évaluations sur place (OSE) des installations impliquées dans la fabrication et les essais de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux n’ont pas été recommandées.

Évaluation de l'innocuité des agents adventifs

Les matières brutes d'origine animale ou de recombinaison de l'acide désoxyribonucléique ayant servi à la fabrication ont subi des tests permettant de garantir l’absence d'agents adventifs. Les excipients utilisés dans la formulation du produit médicamenteux ne sont pas d'origine animale ni humaine.