Sommaire des motifs de décision portant sur Elahere

Pharmacologie clinique

Le mirvétuximab soravtansine (MIRV), l’ingrédient médicinal dans Elahere, est un conjugué anticorps‑médicament (CAM) présentant trois composants : un anticorps monoclonal chimérique du récepteur alpha du folate (FRα) du sous‑type de l’immunoglobuline G1 (IgG1), lié de manière covalente à la petite molécule DM4 (un maytansinoïde cytotoxique), un agent anti‑tubuline, par un lien clivable. La portion d’anticorps du CAM se lie au FRα exprimé à la surface des cellules cancéreuses de l’ovaire. Au cours de la liaison, le MIRV est internalisé, puis le DM4 est libéré au sein de la cellule par clivage protéolytique. Le DM4 perturbe le réseau de microtubules à l’intérieur de la cellule, ce qui entraîne l’arrêt du cycle cellulaire et la mort de la cellule par apoptose.

Pharmacocinétique

On a évalué les propriétés pharmacocinétiques du MIRV à partir d’un ensemble de données combinées provenant de 757 patientes atteints de cancer qui ont participé à quatre études cliniques (l’étude 0401 [une première étude chez l’humain] et trois études de phase III [l’étude 0403 {l’étude FORWARD}, l’étude 0417 {l’étude SORAYA} et l’étude pivot 0416 {l’étude MIRASOL}]). Seule l’étude 0401 a fourni un échantillon dense convenant aux estimations fiables des paramètres pharmacocinétiques au moyen d’une analyse non compartimentée. Les études 0417 et 0416 ont fourni de nouveaux renseignements provenant d’un protocole ayant un échantillonnage limité pour la réestimation des paramètres dans un modèle pharmacocinétique de population empirique.

Le modèle structurel de l’analyse pharmacocinétique de la population consistait en deux compartiments visant à saisir le profil pharmacocinétique biphasique du MIRV à la suite d’une perfusion intraveineuse. Le modèle assume une élimination linéaire et non linéaire provenant du compartiment central pour le MIRV, un compartiment central et un compartiment cible (tissu) pour la charge, et un compartiment central pour le métabolite. Pour chaque dose, on a fixé le rapport médicament‑anticorps à 3,5. Il n’y avait pas de composant pharmacodynamique qui a limité le potentiel du modèle à comparer d’autres schémas posologiques.

La précision de prédiction du modèle ajusté, fondée sur un décompte des valeurs observées prédites avec succès, a respecté la norme minimale pour l’analyte du CAM, mais elle n’a pas respecté la norme de précision suffisante pour prédire les concentrations pour la charge ou son principal métabolite. En général, l’analyse pharmacocinétique finale de la population est considérée comme étant acceptable pour la prédiction des paramètres d’exposition au MIRV.

La dose recommandée d’Elahere est de 6 mg/kg selon le poids corporel idéal ajusté (PCIA) administrée une fois toutes les trois semaines (cycle de 21 jours) sous forme de perfusion intraveineuse jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable. La dose fondée sur le PCIA réduit la variabilité d’exposition des patientes qui sont soit en sous‑poids, soit en surpoids.

Les points à considérer en matière de dose comprennent les directives pour sélectionner les patientes pour le traitement du cancer épithélial de l’ovaire, du cancer des trompes de Fallope ou du cancer péritonéal primaire résistants au platine au moyen d’Elahere en fonction du résultat positif pour le FRα de la tumeur au moyen d’un test valide. On définit la positivité pour le récepteur alpha du folate comme étant 75 % ou plus de cellules tumorales viables présentant une intensité de coloration modérée (2+) ou élevée (3+) par immunohistochimie.

Les données de pharmacologique clinique appuient l'usage d’Elahere pour l'indication recommandée. Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit d’Elahere approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L’efficacité d’Elahere a été principalement évaluée sur les résultats de l’étude pivot 416 (étude MIRASOL), une étude de phase III randomisée, ouverte et à contrôle actif qui a évalué l’utilisation d’Elahere comparativement au choix de chimiothérapie du chercheur (paclitaxel, doxorubicine liposomale pégylée [DLP] ou topotécan; appelé ci‑après chimiothérapie choisie par le chercheur) chez des patientes adultes atteintes d’un cancer épithélial de l’ovaire, d’un cancer péritonéal primaire ou d’un cancer des trompes de Fallope, présentaient une histologie séreuse de haut grade, à un stade avancé et résistants au platine. Toutes les patientes devaient avoir des tumeurs exprimant fortement le FRα (définies comme ayant 75 % ou plus de cellules tumorales viables présentant une intensité de coloration modérée [2+] ou élevée [3+] par immunohistochimie). Chaque patiente a reçu d’un à trois traitements systémiques antérieurs.

Un total de 453 patientes ont été réparties aléatoirement selon un rapport de 1:1 dans le groupe traité au moyen d’Elahere (nombre total [n] = 227) ou dans le groupe traité à l’aide de la chimiothérapie choisie par le chercheur (n = 226). Les patientes réparties dans le groupe traité au moyen d’Elahere ont reçu toutes les trois semaines une dose de 6 mg/kg (selon le poids corporel idéal ajusté [PCIA]). Les patientes réparties dans le groupe traité à l’aide de la chimiothérapie choisie par le chercheur ont reçu l’un des quatre traitements suivants : 1) le paclitaxel (80 mg/m²) toutes les semaines selon un cycle de quatre semaines, 2) la doxorubicine liposomale pégylée (40 mg/m²) toutes les quatre semaines, 3) le topotécan (4 mg/m²) les premier, huitième et quinzième jours toutes les quatre semaines, ou 4) le topotécan (1,25 mg/m²) pendant cinq jours consécutifs toutes les trois semaines. Dans les deux groupes de traitement, les patientes ont continué de recevoir le médicament à l’étude jusqu’à la progression de la maladie, l’apparition d’une toxicité inacceptable, le retrait du consentement, le décès ou la fin de l’étude par le promoteur, selon la première éventualité.

On a effectué des évaluations de la réponse tumorale toutes les six semaines au cours des premières 36 semaines et, par la suite, toutes les 12 semaines. La répartition aléatoire a été stratifiée par les facteurs suivants : le nombre de lignes de traitement antérieures (une par rapport à deux par rapport à trois) et la chimiothérapie choisie (le paclitaxel par rapport à la DLP ou le topotécan) avant la répartition aléatoire.

Parmi les 453 patientes réparties aléatoirement, l’âge médian était de 63 ans (intervalle : de 29 à 88 ans); 66 % étaient des femmes blanches, 12 % étaient des Asiatiques, 3 % étaient des Noires ou des Afro‑Américaines et 18 % n’ont pas divulgué leur race. La plupart des patientes avaient un cancer de l’ovaire d’origine épithélial, 11 % avaient un cancer des trompes de Fallope, 8 % avaient un cancer péritonéal primaire et toutes (100 %) présentaient une histologie séreuse de haut grade. Presque toutes les patientes avaient un indice de performance selon le Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 (55 %) ou de 1 (44 %). Quatorze pour cent des patientes ont reçu une ligne de traitement systémique auparavant, 39 % des patientes en ont reçu deux et 47 % des patientes en ont reçu trois. Soixante‑deux pour cent des patientes ont déjà reçu du bévacizumab et 55 % ont déjà reçu un inhibiteur de la poly adénosine diphosphate (ADP) ribose polymérase. L’intervalle sans platine suivant la plus récente ligne de traitement était de trois mois ou moins pour 41 % des patientes et de trois à six mois pour 58 % des patientes.

Le paramètre principal d’efficacité était la survie sans progression (SSP) évaluée par le chercheur. Les paramètres secondaires clés d’efficacité étaient le taux de réponse objective (TRO) et la survie globale (SG). L’évaluation de la SSP et du TRO a été effectuée à l’aide de la version 1.1 des critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors; RECIST).

Au cours de l’analyse finale de la SSP et de l’analyse provisoire de la SG, il y a eu des améliorations statistiquement significatives pour le paramètre principal de la SSP évaluée par le chercheur et les paramètres secondaires d’efficacité du TRO et de la SG évalués par le chercheur.

La SSP médiane évaluée par le chercheur était de 5,62 mois (IC à 95 % : de 4,34 à 5,95) dans le groupe traité au moyen d’Elahere par rapport à 3,98 mois (IC à 95 % : de 2,86 à 4,47) dans le groupe traité à l’aide de la chimiothérapie choisie par le chercheur. Le rapport des risques (RR) pour la SSP évaluée par le chercheur était de 0,65 (IC à 95 % : de 0,521 à 0,808; p < 0,0001), ce qui représente une réduction de 35 % du risque de progression de la tumeur ou de décès dans le groupe traité au moyen d’Elahere.

Le TRO évalué par le chercheur était de 42,3 % (IC à 95 % : de 35,8 à 49,0) dans le groupe traité au moyen d’Elahere par rapport à 15,9 % (IC à 95 % : de 11,4 à 21,4) dans le groupe traité à l’aide de la chimiothérapie choisie par le chercheur (p < 0,0001). Parmi les répondantes, 12 (5 %) ont eu des réponses complètes (RC) et 84 (37 %) ont eu des réponses partielles dans le groupe traité au moyen d’Elahere comparativement à zéro RC (0 %) et à 36 RP (16 %) dans le groupe traité à l’aide de la chimiothérapie choisie par le chercheur. Au moyen d’une période de suivi médiane de 13,11 mois et des 204 décès ciblés sur les 300 prévus observés (68 %), la SG médiane était de 16,46 mois (IC à 95 % : de 14,46 à 24,57) dans le groupe traité au moyen d’Elahere par rapport à 12,75 mois (IC à 95 % : de 10,91 à 14,36) dans le groupe traité à l’aide de la chimiothérapie choisie par le chercheur. Le RR pour la SG était de 0,67 (IC à 95 % : de 0,504 à 0,885; p = 0,0046), ce qui représente une réduction de 33 % du risque de progression de décès dans les patientes traitées au moyen d’Elahere.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Elahere a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication proposée suivante, que Santé Canada a ensuite approuvée :

Elahere (mirvétuximab soravtansine pour injection) est indiqué en monothérapie pour le traitement des personnes adultes qui sont atteintes d’un cancer épithélial de l’ovaire, d’un cancer de la trompe de Fallope ou d’un cancer péritonéal primaire résistants au platine et exprimant le récepteur alpha du folate (FRα), et qui ont déjà reçu de 1 à 3 traitements systémiques.

Analyse globale de l'efficacité

Overall, the efficacy results of the pivotal study provide evidence of a statistically significant and clinically meaningful survival benefit for platinum-resistant ovarian cancer patients receiving Elahere.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Elahere approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

On a principalement évalué l’innocuité clinique d’Elahere au cours de l’étude pivot 0416 (l’étude MIRASOL, décrite dans la section Efficacité clinique). Les patientes ont reçu une dose de 6 mg/kg (selon le PCIA) d’Elahere toutes les trois semaines jusqu’à l’évolution de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable. La durée médiane du traitement était de cinq mois (intervalle : de 0,69 à 27,4).

On a analysé les données d’innocuité au moment de l’analyse primaire. La durée médiane du schéma posologique était de 4,98 mois (sept cycles) pour le groupe traité au moyen d’Elahere et de 2,96 mois (trois cycles) pour le groupe traité à l’aide de la chimiothérapie choisie par le chercheur. Au total, 210 patientes (96 %) traitées au moyen d’Elahere et 194 patientes (94 %) traitées au moyen de la chimiothérapie choisie par le chercheur ont signalé des événements indésirables apparus en cours de traitements (EIT) de tous les grades. Les EIT les plus communs (survenant à une incidence d’au moins 20 %) signalés par les patientes traitées au moyen d’Elahere était une vision floue, une kératopathie, des douleurs abdominales, de la fatigue, de la diarrhée, une sécheresse oculaire, de la constipation, des nausées et une neuropathie périphérique.

Les troubles oculaires, les neuropathies périphériques et la pneumonite sont considérés comme étant des risques signalés importants associés à Elahere.

Il y a 56 % des patientes recevant Elahere qui ont signalé des EIT oculaires par rapport à 9 % dans le groupe traité à l’aide de la chimiothérapie choisie par le chercheur. Dans le groupe traité au moyen d’Elahere, 14 % des patientes ont eu des EIT oculaires de grade 3 ou plus. Dans une analyse de l’innocuité regroupée portant sur 682 patientes qui ont reçu une dose de 6 mg/kg (selon le PCIA) d’Elahere, 59 % ont signalé au moins un EIT oculaire. La majorité des événements oculaires étaient de grade 2 ou moins, avec 73 patientes (11 %) ayant eu un événement de grade 3, et deux patientes ayant eu des événements de grade 4 (moins de 1 %). Les données provenant de l’analyse de l’innocuité regroupée provenaient de quatre études cliniques (l’étude 401 [une première étude chez l’humain] et trois études de phase III [l’étude 403 {l’étude FORWARD}, l’étude 417 {l’étude SORAYA} et l’étude pivot 416 {l’étude MIRASOL}]).

Dans l’étude pivot, 37 % des patientes qui ont reçu Elahere ont signalé une neuropathie périphérique. Vingt pour cent (20 %) de ces événements étaient de grade 1, 14 % étaient de grade 2 et 4 % étaient de grade 3. Il n’y a pas eu d’événement de grade 4. Dans l’analyse de l’innocuité regroupée, 36 % des patientes ont signalé un événement de neuropathie périphérique, la plupart étant de grade 2 ou moins (34 %). Dix‑huit patientes (3 %) ont signalé des événements de grade 3 ou de grades plus élevés. Il n’y a pas eu d’événement de grade 4 ou de grade 5.

Dans l’étude pivot, 10 % des patientes qui ont reçu Elahere ont signalé une pneumonite, la plupart des occurrences étaient de grade 2 ou moins (90 %). Une patiente a signalé une insuffisance respiratoire de grade 3 et une patiente a eu une insuffisance respiratoire de grade 5. Dans l’analyse de l’innocuité regroupée, 10 % des patientes ont signalé avoir eu un événement de pneumonite, y compris des événements de grade 3 (0,9 %) et un événement de grade 4 (0,2 %).

Dans l’étude pivot, des réactions indésirables graves sont survenues chez 24 % des patientes traitées au moyen d’Elahere. Les événements indésirables graves les plus communs (survenant chez 2 % ou moins des patientes) étaient l’épanchement pleural (2 %), les douleurs abdominales (3 %), l’occlusion intestinale, les ascites (2 %) et l’occlusion du petit intestin (2 %).

On a signalé des événements indésirables mortels liés au traitement chez sept patientes (3 %) du groupe traité au moyen d’Elahere. Ces événements ont chacun inclus un cas d’occlusion intestinale, de dyspnée en présence de subiléus, de septicémie neutropénique, d’insuffisance cardiopulmonaire, d’insuffisance respiratoire, d’accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique et d’embolie pulmonaire.

La monographie de produit approuvée d’Elahere présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés. Un encadré « Mises en garde et précautions importantes » décrivant le risque des effets indésirables des effets indésirables oculaires sévères, notamment une vision trouble, une kératopathie (troubles cornéens), une sécheresse oculaire, une photophobie et une douleur oculaire a été ajouté dans la monographie de produit d’Elahere. 

Le traitement par une protéine thérapeutique, quelle qu'elle soit, s'accompagne d'un risque d'immunogénicité (développement d'anticorps anti‑médicaments [AAM], qui ont le potentiel de neutraliser l'activité biologique du médicament). En raison du nombre limité de patientes ayant des AAM contre le MIRV dans l’étude pivot, on n’a pu tirer aucune conclusion concernant l’effet potentiel de l’immunogénicité sur l’innocuité globale.

Les troubles oculaires, la neuropathie périphérique et la pneumonite sont des préoccupations en matière d’innocuité importantes associées au traitement au moyen d’Elahere. Par contre, ces événements indésirables étaient habituellement gérables avec les mesures d’atténuation des risques et de modification de la dose au cours de l’étude pivot. Dans l’ensemble, les résultats de l’étude pivot ont fourni des données probantes sur un avantage en matière de survie statistiquement significatif et cliniquement important ainsi qu’un profil d’innocuité pour les patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire résistant au platine qui reçoivent Elahere.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Elahere approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Chez les humains, le récepteur alpha du folate (FRα) est fortement exprimé dans les cellules cancéreuses ovariennes alors que son expression est limitée dans les tissus normaux. Les cellules cibles absorbent le mirvétuximab soravtansine (MIRV), ce qui résulte en sa transformation en catabolites maytansinoïdes actifs et cela entraîne l’arrêt du cycle cellulaire et la mort de la cellule. La charge (DM4) et son principal métabolite en circulation (le S‑méthyl‑DM4) ont démontré un fort potentiel cytotoxique au cours des essais cellulaires avec des valeurs de concentration inhibitrice à 50 % (CI50) dans l’intervalle nanomolaire faible. In vivo, l’administration d’une seule dose par voie intraveineuse de MIRV à des souris immunodépressives ayant eu des xénogreffes de carcinome ovarien humain présentant le FRα a résulté en une activité antitumorale dépendante de la dose et à la survie prolongée des animaux.

Le profil pharmacocinétique du MIRV chez les singes cynomolgus était biphasique et les mesures d’exposition (concentration maximale [C_max] et surface sous la courbe de concentration en fonction du temps [SSC_∞]) pour le conjugué anticorps‑médicament et les anticorps totaux ont toutes deux habituellement augmenté de manière linéaire avec la dose. Il n’y avait aucune différence apparente au niveau de la pharmacocinétique entre les genres. Le profil pharmacocinétique du MIRV chez les lapins nains néerlandais était similaire à celui des singes.

La biotransformation du DM4 et du S‑méthyl‑DM4 est principalement médiée par le cytochrome P450 (CYP) 3A4, avec des contributions mineures d’autres enzymes CYP (2C19, 2C9). Dans l’ensemble, on considère que les niveaux en circulation de DM4 libres dérivés du MIRV seraient trop faibles chez les patientes pour qu’ils agissent en tant que responsable des interactions médicamenteuses. Par contre, la charge peut être victime d’une interaction médicamenteuse. Par conséquent, on a inclus un potentiel d’interactions avec des inhibiteurs puissants du CYP3A dans la monographie de produit d’Elahere. On n’a indiqué aucune autre interaction médicamenteuse provenant des données fournies.

Les constatations toxicologiques étaient habituellement similaires entre les études à dose unique et à doses répétées, et consistaient en des observations dermiques cliniques, des effets sur la pathologie des globules rouges et blancs et sur des résultats microscopiques dans la peau. La majorité des constatations signalées dans les études toxicologiques ont été résolues par les nécropsies de récupération respectives. Les études sur la toxicité oculaire chez le lapin ont signalé des constatations ophtalmiques de microkystes cornéens, des constatations oculaires microscopiques d’une légère atténuation et une dégénérescence ou une nécrose de l’épithélium de la cornée. La gravité des constatations oculaires a été corrélée à la dose. Au cours de la nécropsie de récupération à la troisième semaine, on a noté des signes de rétablissement pour toutes les constatations.

La monographie de produit d’Elahere présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l'être humain. À la lumière de l'utilisation prévue d’Elahere, la présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit. Dans l’ensemble, les résultats des études non cliniques sur le MIRV soutiennent son utilisation pour le traitement des patientes humaines atteintes d’un cancer.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Elahere approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Caractérisation de la substance médicamenteuse

La substance médicamenteuse, le mirvétuximab soravtansine (MIRV), est un conjugué anticorps‑médicament (CAM) présentant trois composants :

1. un anticorps monoclonal chimérique du récepteur alpha du folate (FRα) de sous‑type d’immunoglobuline G1 (IgG1), lié de manière covalente

2. à la petite molécule DM4 (un maytansinoïde cytotoxique), un agent anti‑tubuline, par

3. un lien clivable, le sulfo‑SPDB (1‑(2,5‑dioxopyrrolidin‑1‑yl)oxy‑1‑oxo‑4‑(pyridin‑2‑yldisulfanyl)butane‑2‑acide sulfonique).

La fonction de l’anticorps monoclonal du MIRV est de se lier au FRα exprimé à la surface des cellules cancéreuses de l’ovaire. Au cours de sa liaison, le MIRV est internalisé, puis le DM4 (la charge) est libéré au sein de la cellule à la suite du clivage protéolytique de la molécule de liaison, le sulfo‑SPDB. La petite molécule, le DM4, est un inhibiteur des microtubules qui perturbe le réseau de microtubules à l’intérieur de la cellule, ce qui entraîne l’arrêt du cycle cellulaire et la mort de la cellule par apoptose.

Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que MIRV présente systématiquement la structure caractéristique et l'activité biologique désirée. 

Les résultats des études de validation du procédé indiquent que les méthodes utilisées permettent de contrôler adéquatement les quantités d'impuretés liées au produit et au procédé. Les impuretés qui ont été signalées et caractérisées ne dépassaient pas les limites établies. Une évaluation des risques liés à la présence potentielle d’impuretés nitrosamines a été effectuée conformément aux exigences énoncées dans la Ligne directrice sur les impuretés de nitrosamine dans les médicaments de Santé Canada. Le risque de formation ou d’introduction de nitrosamines au cours des procédés de fabrication de la substance médicamenteux ou du produit médicamenteux est considéré comme étant négligeable ou faible. Par conséquent, aucune analyse de confirmation n’est nécessaire. De plus, les évaluations des risques pour la présence potentielle d’impuretés élémentaires ou mutagènes ont été effectuées conformément aux lignes directrices de l’International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH). On n’a cerné aucun risque concernant Elahere. Par conséquent, aucune analyse de confirmation ou mesure d’atténuation ne sont nécessaires.

Procédé de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux et contrôles du processus

Substance médicamenteuse

La substance médicamenteuse, le mirvétuximab soravtansine (MIRV), est un conjugué anticorps‑médicament (CAM) composé d’un intermédiaire de l’anticorps monoclonal, d’un intermédiaire de sulfo‑SPDB et d’un intermédiaire du DM4 (la charge).

Intermédiaire de l’anticorps monoclonal

L’intermédiaire de l’anticorps monoclonal, le mirvétuximab, est produit au moyen d’une lignée de cellules ovariennes de hamsters chinois (CHO) et de techniques de fabrication normales des anticorps monoclonaux. Les cellules provenant d’une banque de cellules sont décongelées et progressivement étendues dans des vaisseaux de taille croissante pour les inoculer dans un bioréacteur de production. Après la récolte et la clarification de la culture en bioréacteur de production, le mirvétuximab est subit à des étapes de transformation en aval, y compris la chromatographie, l’inactivation virale et la filtration de rétention des virus. Le mirvétuximab purifié est davantage concentré et formulé par ultrafiltration et diafiltration. Le mirvétuximab est ensuite filtré, versé dans des contenants et entreposé congelé.

Intermédiaire de sulfo‑SPDB

Le sulfo‑SPDB est une poudre blanche à blanc cassé. Il est synthétisé au moyen d’une synthèse chimique linéaire en trois étapes.

Le procédé de fabrication a été validé avec succès au moyen de trois processus de qualification de la performance du procédé (QPP) effectués conformément à un plan de validation documenté. Trois lots consécutifs de sulfo‑SPDB ont été produits à l’échelle commerciale au moyen de différents lots de matières de départ. Les résultats de la QPP ont démontré que le procédé est effectué de manière uniforme, qu’il est robuste et reproductible, et qu’il génère un intermédiaire de sulfo‑SPDB qui respecte les caractéristiques prédéterminées.

Intermédiaire de la charge de DM4

L’intermédiaire de la charge de DM4 de la substance médicamenteuse est synthétisé chimiquement au moyen d’une synthèse chimique linéaire à trois étapes.

On a fourni les rapports de validation du procédé pour trois lots de DM4 produits à l’échelle commerciale provenant de plusieurs lots des matières de départ réglementaires proposées. Conformément à la Ligne directrice sur la qualité (chimie et fabrication) : présentations de drogue nouvelle et présentations abrégées de drogue nouvelle de Santé Canada, puisqu’il n’y a pas de processus aseptique ou de stérilisation pour la fabrication de la charge du DM4, les rapports n’ont pas été examinés attentivement puisqu’il n’est pas nécessaire de fournir la validation du procédé et les études d’évaluation pour une présentation réglementaire. Par contre, tous les paramètres de procédé clés et critiques pour ces lots se trouvaient dans les intervalles de fonctionnement normaux prédéfinis et les lots étaient conformes aux caractéristiques du DM4.

Conjugué anticorps‑médicament

La substance médicamenteuse du CAM du mirvétuximab soravtansine est produite au moyen de deux réactions séquentielles comprenant la conjugaison du mirvétuximab (l’intermédiaire de l’anticorps monoclonal), l’intermédiaire de la molécule de liaison sulfo‑SPDB, et l’intermédiaire du médicament DM4. La première réaction, un procédé sur place, forme la molécule de liaison du médicament. La deuxième réaction, l’étape de conjugaison, attache la molécule de liaison du médicament au mirvétuximab, ce qui produit la molécule du CAM. Cette molécule est ensuite concentrée, purifiée et formulée à 5 mg/ml de mirvétuximab soravtansine dans 10 mM d’acétate, 9 % (p/v) de sucrose et 0,01 % (p/v) de polysorbate 20 à un pH de 5,0. La substance médicamenteuse brute formulée est ensuite filtrée, puis versée dans des bouteilles et congelée pour un entreposage à long terme.

Produit médicamenteux

Le procédé de fabrication du produit médicamenteux nécessite de regrouper les bouteilles d’un lot unique de substance médicamenteuse, suivi par la filtration stérile et le remplissage aseptique des fioles, sans étape de formulation. Le produit médicamenteux Elahere qui en résulte est une solution concentrée pour perfusion intraveineuse qui est stérile, sans agent de conservation, limpide à légèrement opalescent et incolore. Il est fourni en fioles à usage unique de 20 ml d’une puissance de 100 mg. Pour assurer le retrait des 20 ml, les fioles sont plus remplies. Avant l’administration, Elahere doit être dilué dans une solution de 5 % de dextrose pour obtenir une concentration finale de 1 à 2 mg/ml pour la perfusion intraveineuse.

Les études de validation du procédé ont été effectuées au moyen d’au moins trois lots consécutifs de l’intermédiaire de l’anticorps monoclonal, de la substance médicamenteuse du CAM et du produit médicamenteux Elahere aux échelles commerciales et aux sites de fabrications proposés. Collectivement, les données de validation du procédé ont démontré que les procédés de fabrication commerciale ont produit constamment des lots de l’intermédiaire de l’anticorps monoclonal, de la substance médicamenteuse du CAM et du produit médicamenteux Elahere qui respectaient les caractéristiques prédéfinies et les attributs de qualité.

Au cours du développement clinique, on a utilisé différents procédés et sites de fabrication pour produire l’intermédiaire de l’anticorps monoclonal, de la substance médicamenteuse CAM, et du produit médicamenteux Elahere. On considère que tous les procédés sont comparables en ce qui concerne la qualité et l’uniformité du produit, selon les analyses comparatives des données de mise en circulation des lots, des études de caractérisation et des résultats de stabilité.

Les matières utilisées dans la fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux (dont les matières d'origine biologique) sont jugées appropriées et/ou conformes aux normes s'appliquant à l'usage prévu. Le procédé de fabrication est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur des limites justifiées.

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients) dans le produit médicamenteux n'est interdit d’utilisation dans les produits médicamenteux par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité du mirvétuximab soravtansine avec les excipients.

Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

La qualification de la banque de cellules maîtresses de mirvétuximab a été effectuée conformément aux lignes directrices pertinentes de l’ICH et les résultats de ces études ont confirmé son identité, son intégrité séquentielle, sa pureté et son innocuité.

La substance médicamenteuse et le produit médicamenteux sont testés au moyen de normes de référence acceptables pour que l'on puisse vérifier s'ils respectent les spécifications approuvées. Les procédures d'analyse sont validées et conformes aux lignes directrices de l'International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH). Les caractéristiques correspondantes ont été établies au moyen de lignes directrices officinales, de connaissances des produits et des procédés et des analyses statistiques des données sur la stabilité et la mise en circulation. Les caractéristiques de stabilité et de mise en circulation établies sont considérées comme étant appropriées et conformes aux lignes directrices de l’ICH.

On a mis en place un programme de référence à deux niveaux pour le mirvétuximab et Elahere, respectivement. Les normes de référence ont été bien caractérisées et un programme approprié est en place pour qualifier au besoin la nouvelle matière de référence et de travail à l’avenir.

Elahere est une drogue visée à l'annexe D (produits biologiques) et est donc assujettie au Programme d'autorisation de mise en circulation des lots de Santé Canada avant d'être vendue conformément à la Ligne directrice à l'intention des promoteurs : Programme d'Autorisation de Mise en Circulation des Lots de Drogues Visées à l'Annexe D (Produits Biologiques). 

Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Sur la base des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation et les conditions d'entreposage proposées pour la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux ont été adéquatement étayées et jugées satisfaisantes. La durée de conservation proposée de 60 mois est jugée acceptable lorsqu’Elahere est entreposé entre 2 °C to 8 °C, et protégé de la lumière. 

La compatibilité du produit médicamenteux avec le système récipient-fermeture a été établie au moyen de tests officinaux et d'études de stabilité. Le système récipient-fermeture satisfait à tous les critères d'acceptation des tests de validation. 

Les composantes proposées pour l'emballage sont considérées comme acceptables. 

Installations et équipement

L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle de toutes les installations et de l'équipement servant à la production sont jugés acceptables. 

Sur la base d'un score d'évaluation des risques déterminé par Santé Canada, une évaluation sur place des installations de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux n'a pas été jugée nécessaire. 

Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication. 

Évaluation de l'innocuité des agents adventifs

Le procédé de fabrication de l’intermédiaire de l’anticorps monoclonal fait appel à des mesures de contrôle adéquates afin de prévenir les contaminations et de maintenir un contrôle microbien. Des analyses d'échantillons liquides de culture pré-récolte sont effectuées sur chaque lot pour vérifier l'absence de microorganismes adventices (biocontamination, mycoplasmes et virus) et des limites appropriées sont fixées. Les différentes étapes du procédé de purification visant à éliminer et rendre inactifs les virus sont adéquatement validées. 

On a employé des modèles réduits du procédé de fabrication commerciale de l’anticorps monoclonal pour évaluer les étapes de transformation spécifiques pour retirer ou inactiver les contaminants viraux potentiels. Les paramètres opérationnels utilisés pour les évaluations de la clairance virale ont représenté les pires scénarios concernant les intervalles de fonctionnement à l’échelle de fabrication. L’étude a été effectuée conformément à la ligne directrice Q5A de l’ICH. Le niveau de clairance est conforme aux attentes énoncées dans la ligne directrice Q5A(R2) de l’ICH et appuie l’innocuité virale d’Elahere.

On n’a utilisé aucune matière d’origine animale ou humaine dans la fabrication d’Elahere, sauf pour la lignée cellulaire de production du mirvétuximab dérivée de CHO. Toutes les matières brutes et de départ utilisées dans la fabrication des banques de cellules du mirvétuximab, l’intermédiaire de l’anticorps monoclonal, la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux ont été évaluées comme présentant un risque négligeable pour la transmission de l’encéphalopathie spongiforme transmissible (EST). Les excipients utilisés dans la formulation du produit médicamenteux ne sont pas d'origine animale ni humaine.