Sommaire des motifs de décision portant sur Oritiniv

Pharmacologie clinique

Oritiniv contient de l’oritavancine, un antibiotique glycopeptidique semi‑synthétique qui inhibe la croissance des bactéries à Gram positif. L’oritavancine a trois mécanismes d’action qui contribuent à l’activité bactéricide dépendante de la concentration d’Oritiniv :

1. inhibition de l’étape de transglycosylation (polymérisation) de la biosynthèse de la paroi cellulaire en se liant au peptide souche des précurseurs du peptidoglycane;

2. inhibition de l’étape de transpeptidation (réseautage) de la biosynthèse de la paroi cellulaire en se liant aux segments de la membrane cellulaire faisant liaison avec le peptide;

3. perturbation de l’intégrité de la membrane bactérienne, entraînant une dépolarisation, une perméabilisation et une mort cellulaire rapide.

Les données de pharmacologie clinique présentées comprenaient 106 études cliniques qui ont évalué la pharmacodynamique, la pharmacocinétique, l’innocuité et l’efficacité de l’oritavancine. La plupart de ces études étaient d’anciennes études effectuées lorsque le schéma posologique en question était de 200 mg (ou 300 mg si le poids corporel dépassait 110 kg) d’oritavancine perfusée pendant une heure, une fois par jour pendant trois à sept jours. En fin de compte, le schéma posologique proposé était une dose unique de 1 200 mg d’oritavancine administrée par perfusion pendant trois heures. Par conséquent, ces études n’ont été considérées que comme étant des éléments de soutien et leur pertinence est limitée. Dans l’ensemble, les résultats de ces études ont soutenu le profil d’innocuité d’Oritiniv.

L’oritavancine a démontré qu’elle interférait avec les tests dépendants des phospholipides en raison d’une réaction in vitro avec les phospholipides. Au cours des études, on a découvert que l’oritavancine augmente l’ampleur et la durée de cinq tests de coagulation dépendants des phospholipides, indiquant que le sang mettait plus de temps que d’habitude à coaguler. Les auteurs des études ont conclu que ce phénomène ne devrait avoir aucune implication in vivo chez les animaux ou les patients traités par l'oritavancine. Une étude in vitro a également démontré que l’oritavancine n’est pas éliminée du sang par hémodialyse.

Des études initiales effectuées avec des doses plus faibles (de 1,5 à 232 mg d’oritavancine) que la dose proposée (1 200 mg) ont indiqué que les données pharmacocinétiques étaient linéaires pour l’intervalle de doses, avec une surface sous la courbe (SSC) de concentration augmentant proportionnellement avec la dose et une faible clairance (de 1 % à 5 % récupérés dans l’urine et les selles après une à deux semaines).La demi-vie terminale a été estimée entre 195 et 251 heures selon la dose dans les études initiales. D'après les analyses pharmacocinétiques de population issues de deux études de phase III ultérieures, l'oritavancine a démontré une demi-vie terminale d'environ 245 heures et une clairance de 0,445 L/h.

Une étude sur l’intervalle QT approfondie réalisée conformément au directives de l’International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH) 14 n’a démontré aucune prolongation cliniquement pertinente de l’intervalle QT et une légère prolongation de l’intervalle PR qui était sans signification.

Les données pharmacocinétiques des patients atteints d’infections bactériennes aiguës de la peau et des structures cutanées (ABSSSI) étaient comparables après l’administration d’une dose de 1 200 mg d’oritavancine sans hydroxypropyl‑β‑cyclodextrine dans du dextrose (HPβCD) administré sur une période de trois heures ou de la formulation proposée (1 200 mg d’oritavancine avec du HPβCD administrée sur une période d’une heure). Les deux SSC de 0 à 72 heures (SSC_0‑72h) et de 0 à 168 heures (SSC_0‑168h) des deux groupes étaient bioéquivalentes.

Les résultats d’une étude pharmacocinétique examinant l’utilisation d’une dose de 800 mg d’oritavancine chez des patients présentant une insuffisance hépatique (catégorie modérée de Child‑Pugh) ont indiqué que leur SSC était de 10 % à 15 % inférieure à celle des personnes en santé. Une deuxième analyse statistique utilisant des moyennes géométriques qui tenait compte de divers facteurs de confusion a révélé une bioéquivalence entre les groupes. Aucun ajustement posologique n’est requis chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique légère à modérée.

L’oritavancine est un faible inhibiteur des enzymes du cytochrome P450 (CYP) CYP2C9 (un substrat de la warfarine) et du CYP2C19, en plus d’être un faible inducteur du CYP3A4 et du CYP2D6. Il n’y avait pas d’interaction entre l’oritavancine et la warfarine. Cependant, une simulation de Monte Carlo subséquente utilisant des données des études SOLO a révélé qu’une petite proportion de patients pourrait être affectée par cette interaction.

Dans l’ensemble, les données pharmacologiques cliniques appuient l’utilisation d’Oritiniv pour l’indication recommandée. La modélisation pharmacocinétique et pharmacodynamique ainsi que l’analyse de l’atteinte des cibles des études cliniques pivots de phase III SOLO I et SOLO II (décrites dans la section Efficacité clinique ci‑dessous) ont soutenu le schéma posologique proposé d’une seule dose de 1 200 mg d’oritavancine. Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit d’Oritiniv approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L’efficacité clinique de l’Oritiniv (oritavancine) pour le traitement des patients adultes atteints d’infections bactériennes aiguës de la peau et des structures cutanées (ABSSSI) a été principalement évaluée sur la base des résultats de deux études cliniques pivots de phase III (l’étude SOLO I [TMC‑ORI‑10‑01] et l’étude SOLO II [TMC‑ORI‑10‑02]). Ces études de non‑infériorité étaient de conception identique, internationales, multicentriques, à double insu, randomisées, à groupes parallèles et à comparateur actif, et qui ont comparé l’efficacité d’une seule dose par voie intraveineuse (IV) de 1 200 mg d’Oritiniv, suivie de perfusions d’un placebo toutes les 12 heures à l’administration de vancomycine par voie IV (1 g ou 15 mg/kg toutes les 12 heures) pendant sept à 10 jours.

L’étude SOLO I a inclus 954 patients qui ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 1:1 pour recevoir soit Oritiniv (nombre total [n] = 475), soit de la vancomycine (n = 479). L’étude SOLO II a inclus 1 005 patients qui ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 1:1 pour recevoir soit Oritiniv (n = 503), soit de la vancomycine (n = 502).

Les caractéristiques démographiques et au niveau de référence étaient habituellement équilibrées entre les deux groupes de traitement des deux études SOLO ainsi qu’entre les deux études SOLO, à quelques exceptions notables près. Il y avait un nombre limité de patients âgés de 65 ans ou plus ayant une insuffisance rénale modérée ou grave, ou ayant une insuffisance hépatique. Dans les deux études, environ 64 % des patients étaient caucasiens et 65 % étaient des hommes. L’âge moyen était de 45 ans et l’indice de masse corporelle moyen était de 27 kg/m². Environ 60 % des patients provenaient des États‑Unis et 27 % des patients provenaient d’Asie. Il y avait 14 % des patients qui présentaient un diabète sucré. Les types d’ABSSSI présents dans les deux essais comprenaient la cellulite et l’érysipèle (40 %), l’infection d’une plaie (29 %) et les abcès cutanés majeurs (31 %). La superficie médiane d’infection au départ dans les deux essais était de 266,6 cm².

Les études SOLO I et SOLO II ont été initialement conçues pour répondre aux exigences réglementaires de la Food and Drug Administration (FDA) des États‑Unis et de l’Agence européenne des médicaments (EMA) au moment de la réalisation des études. Cependant, les lignes directrices sur les ABSSSI publiées par l’EMA et la FDA ont par la suite recommandé l’utilisation d’autres paramètres principaux d’efficacité (réduction de la taille des lésions et guérison clinique à la fin du traitement). Par conséquent, on a jugé que trois paramètres d’efficacité étaient pertinents dans l’examen des études pivots de phase III sur les ABSSSI, les études SOLO : le paramètre principal de réponse clinique précoce (au cours de la visite d’évaluation clinique précoce [ECP] après 48 à 72 heures; selon la ligne directrice de 2010 de la FDA), le paramètre secondaire clé de guérison clinique évaluée par le chercheur (au cours de la visite d’évaluation post‑thérapeutique [EPT] de sept à 14 jours après la fin du traitement à l’insu; selon la ligne directrice de 2012 de la FDA), et un deuxième paramètre secondaire clé de réduction de la taille de la lésion de 20 % ou plus (au cours de la visite d’ECP; paramètre principal recommandé selon la ligne directrice de 2013 de la FDA).

Le paramètre principal de la réponse clinique précoce était un paramètre composite qui incluait l’arrêt de la propagation et la réduction de la taille de la lésion de base, l’absence de fièvre et aucun usage de médicaments antibiotiques de secours. Pour être classé comme étant une réussite, un patient devait respecter tous ces critères. Pour le paramètre secondaire clé de la guérison clinique évaluée par le chercheur, un patient était classé comme étant une réussite clinique s’il avait connu une résolution complète ou presque complète des signes et symptômes au niveau de référence liés au site primaire des ABSSSI (érythème, induration/œdème, drainage purulent, fluctuation, douleur, sensibilité, augmentation locale de la chaleur/chaleur) de sorte qu’aucun traitement supplémentaire avec des médicaments antibactériens n’était nécessaire. Pour l’autre paramètre secondaire clé de réduction de la taille de la lésion de 20 % ou plus, la réduction de la taille de la lésion a été calculée au moyen des mesures de la lésion prises au cours de la visite d’ECP par rapport à la visite au niveau de référence. On a préspécifié le paramètre principal et deux paramètres secondaires clés pour l’analyse de non‑infériorité avec une marge de 10 % au moyen de la population en intention de traité modifiée (ITm).

Pour le paramètre principal de la réponse clinique précoce au cours de la visite d’ECP, on a signalé la réussite du traitement selon un pourcentage similaire de patients dans les groupes traités au moyen d’Oritiniv et à l’aide de la vancomycine : pour l’étude SOLO I (Oritiniv, 82,3 %; vancomycine, 78,9 %) avec une différence de traitement de 3,4 % (IC à 95 % : de -1,6 à 8,4) et pour l’étude SOLO II (Oritiniv, 80,1 %; vancomycine, 82,9 %) avec une différence de traitement de -2,7 % (IC à 95 % : de -7,5 à 2,0).

Pour le paramètre secondaire clé de la guérison clinique évaluée par le chercheur, un pourcentage similaire de patients a été considéré comme étant cliniquement guéri dans les groupes de traitement de l’étude SOLO I (Oritiniv, 79,6 %; vancomycine, 80,0 %) avec une différence de traitement de -0,4 % (IC à 95 % : de -5,5 à 4,7) et de l’étude SOLO II (Oritiniv, 82,7 %; vancomycine, 80,5 %) avec une différence de traitement de 2,2 % (IC à 95 % : de -2,6 à 7,0).

Pour le deuxième paramètre secondaire clé, le pourcentage de patients ayant connu une réduction de la taille de la lésion de 20 % ou plus par rapport au niveau de référence au cours de la visite d’ECP était similaire dans les groupes de traitement de l’étude SOLO I (Oritiniv, 86,9 %; vancomycine, 82,9 %) avec une différence de traitement de 4,1 % (IC à 95 % : de -0,5 à 8,6) et de l’étude SOLO II (Oritiniv, 85,9 %; vancomycine, 85,3 %) avec une différence de traitement de 0,6 % (IC à 95 % : de -3,7 à 5,0).

Pour les deux études, les trois paramètres ont démontré une non‑infériorité statistiquement significative, avec la limite inférieure de l’intervalle de confiance à 95 % se situant dans la marge de non‑infériorité prédéfinie de -10 %. Ces résultats ont démontré qu’Oritiniv n’était pas inférieur à la vancomycine pour le traitement des patients adultes atteints d’ABSSSI. Les analyses de sensibilité appuyaient l’analyse primaire.

Les analyses de sous‑groupes ont démontré des résultats cohérents pour tous les paramètres cliniquement pertinents, indépendamment du genre, du poids, de l’indice de masse corporelle, du type et de la gravité de l’ABSSSI, et du fait que le patient a été traité préalablement avec des antibiotiques. On a observé une réduction de l’efficacité d’Oritiniv dans des sous‑groupes de patients présentant des abcès cutanés majeurs et des patients ayant comme comorbidité le diabète sucré. Dans le sous‑groupe de patients présentant un Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (SARM) confirmé, on a observé des résultats d’efficacité cohérents pour tous les paramètres cliniquement pertinents.

Dans l’ensemble, les données probantes examinées des deux études pivots de phase III SOLO sur les ABSSSI ont démontré qu’Oritiniv n’était pas inférieur à la vancomycine pour le traitement des ABSSSI chez les patients adultes.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Oritiniv a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication proposée suivante, que Santé Canada a ensuite approuvée :

Oritiniv (oritavancine) pour injection est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d’infections bactériennes aiguës de la peau et des structures cutanées (ABSSSI) causées par des isolats sensibles des microorganismes à Gram positif suivants : Staphylococcus aureus (y compris les isolats sensibles à la méthicilline et résistants à la méthicilline), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae, le groupe de Streptococcus anginosus (comprend Streptococcus anginosus, Streptococcus intermedius et Streptococcus constellatus), et Enterococcus faecalis (isolats sensibles à la vancomycine uniquement).

Pour réduire le développement de bactéries résistantes aux médicaments et maintenir l’efficacité d’Oritiniv ainsi que d’autres médicaments antibactériens, Oritiniv ne devrait être utilisé que pour traiter les infections dont l’existence a été prouvée ou qui sont fortement soupçonnées d’être causées par des bactéries sensibles. Lorsque des renseignements sur les cultures et la sensibilité sont disponibles, ils devraient être pris en compte pour sélectionner ou modifier une antibiothérapie. En l’absence de ce genre de données, l’épidémiologie locale et les profils de sensibilité peuvent contribuer à la sélection empirique du traitement.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Oritiniv approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L’innocuité clinique d’Oritiniv a été principalement évaluée à partir des données des études pivots de phase III SOLO (décrites dans la section Efficacité clinique au‑dessus). La population d’innocuité dans les études SOLO groupées comprenait 1 959 patients qui ont reçu au moins une dose du médicament à l’étude (976 traités au moyen d’Oritiniv et 983 traités à l’aide de la vancomycine). La durée médiane du traitement était de huit jours pour les deux groupes.

Dans les données groupées des deux études (études groupées SOLO), la proportion de patients ayant signalé au moins un événement indésirable apparu en cours de traitement (EIT) était similaire dans les groupes traités au moyen d’Oritiniv et ceux traités à l’aide de la vancomycine (55,3 % pour Oritiniv par rapport à 56,9 % pour la vancomycine). Ces valeurs étaient également similaires lorsqu’on tient compte des données propres à l’étude (étude SOLO I [60,0 % pour Oritiniv par rapport à 63,8 % pour la vancomycine] et étude SOLO II [50,9 % pour Oritiniv par rapport à 50,2 % pour la vancomycine]). Dans les études groupées SOLO, l’incidence des EIT par classe d’organe était similaire dans les deux groupes de traitement, à l’exception d’une incidence plus faible de troubles de la peau et des tissus sous‑cutanés dans le groupe traité au moyen d’Oritiniv (10,3 % pour Oritiniv par rapport à 15,9 % pour la vancomycine). Sinon, l’incidence des patients présentant un événement indésirable (EI) entraînant l’arrêt du médicament à l’étude (3,7 % pour Oritiniv par rapport à 4,2 % pour la vancomycine), des événements indésirables graves (EIG; 5,8 % pour Oritiniv par rapport à 5,9 % pour la vancomycine) ou tout EI entraînant le décès (0,2 % pour Oritiniv par rapport à 0,3 % pour la vancomycine) était comparable et légèrement inférieure dans le groupe traité au moyen d’Oritiniv.

Les EIT les plus courants (survenant selon une incidence de 4 % ou plus) signalés dans les études SOLO groupées avaient des incidences similaires chez les patients traités au moyen d’Oritiniv par rapport à ceux traités à l’aide de la vancomycine. Ces événements comprenaient des nausées (9,9 % pour Oritiniv par rapport à 10,5 % pour la vancomycine), des maux de tête (7,1 % pour Oritiniv par rapport à 6,7 % pour la vancomycine) et des vomissements (4,6 % pour Oritiniv par rapport à 4,7 % pour la vancomycine). Les EIG les plus fréquents chez les patients traités au moyen d’Oritiniv étaient la cellulite (1,1 %), l’ostéomyélite (0,4 %), l’abcès sur un membre (0,3 %), la pneumonie (0,3 %), l’infection cutanée (0,3 %) et l’abcès sous‑cutané (0,3 %). Chez les patients traités à l’aide de la vancomycine, les EIG les plus fréquents étaient la cellulite (1,2 %) et l’infection cutanée (0,3 %). Il y a eu cinq décès dans l’étude SOLO groupée; deux chez les patients traités au moyen d’Oritiniv et trois chez ceux traités à l’aide de la vancomycine. Les causes de décès chez les patients traités au moyen d’Oritiniv étaient la septicémie et la dissociation électromécanique. Pour les personnes traitées à l’aide de la vancomycine, les causes de décès étaient le choc septique, l’infarctus du myocarde aigu et la démence avec parkinsonisme. Aucun des décès n’a été considéré comme étant lié au médicament à l’étude.

Un examen des événements indésirables d’intérêt particulier (EIIP) a cerné des préoccupations potentielles en matière d’innocuité concernant l’ostéomyélite, les élévations des taux de transaminase hépatique, la tachycardie et l’interférence avec certains tests de coagulation. Les EIG d’ostéomyélite étaient légèrement plus élevés dans le groupe traité au moyen d’Oritiniv (0,6 %) par rapport au groupe traité à l’aide de la vancomycine (0,1 %). Un effet indésirable d’augmentation du taux d’alanine aminotransférase (ALT) était plus fréquent dans le groupe traité au moyen d’Oritiniv (2,8 % par rapport à 1,5 % pour la vancomycine). Parmi les dix patients du groupe traité au moyen d’Oritiniv présentant des élévations du taux d’aspartate aminotransférase (AST) ou d’ALT supérieures à cinq fois la limite supérieure de la normale, huit ont vu leurs valeurs revenir au niveau de référence, un avait des taux qui diminuaient pour atteindre le niveau de référence et un a été perdu au cours du suivi. Aucun cas n’a satisfait à la loi de Hy. On a signalé une incidence plus élevée de tachycardie dans le groupe traité au moyen d’Oritiniv sans lien clair avec le médicament à l’étude. Les EIIP pertinents comprenaient l’hypersensibilité, les réactions au site de perfusion et la phlébite, l’ostéomyélite, les élévations transitoires du taux de transaminases et les inexactitudes des tests de coagulation après l’administration d’Oritiniv. On a cerné des interactions médicamenteuses, en particulier avec la warfarine, et une interférence avec les tests de coagulation (c’est‑à‑dire le temps de thromboplastine partielle activée, le temps de prothrombine, le rapport international normalisé) au cours de l’examen.

La monographie de produit approuvée d’Oritiniv présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés. Des réactions d’hypersensibilité graves, y compris l’anaphylaxie, ont été signalées avec l’usage des produits contenant de l’oritavancine. Un encadré « Mises en garde et précautions importantes » décrivant des réactions d’hypersensibilité graves, y compris l’anaphylaxie, a été inclus dans la monographie de produit d’Oritiniv.

Dans l’ensemble, le profil avantages‑effets nocifs‑incertitudes d’Oritiniv a été jugé favorable pour l’indication approuvée lorsqu’il est utilisé dans les conditions d’utilisation recommandées dans la monographie de produit d’Oritiniv.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Oritiniv approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Les données provenant des études non cliniques ont démontré que l’oritavancine est un inhibiteur efficace des bactéries à Gram positif, y compris les souches résistantes. Ces études ont déterminé les effets pharmacodynamiques (PD) des antibiotiques d’oritavancine en fonction de la dose in vivo. De plus, on a examiné les effets pharmacodynamiques secondaires, comme des processus physiologiques et des fonctions organiques non liées aux activités antibiotiques, y compris la liaison aux récepteurs qui régulent la pharmacologie autonome et plusieurs neurotransmetteurs importants.

Le spectre de l’activité de l’oritavancine comprend les agents pathogènes à Gram positif qui causent des infections bactériennes aiguës de la peau et des structures cutanées (ABSSSI), y compris les staphylocoques (Staphylococcus [S.] aureus sensible à la méthicilline [SASM], S. aureus résistant à la méthicilline [SARM], S. aureus à sensibilité hétérorésistant à la vancomycine [hSAIV], S. aureus à sensibilité intermédiaire à la vancomycine [SAIV], S. aureus résistant à la vancomycine [SARV] et les souches non sensibles à la linézolide et à la daptomycine), les streptocoques (y compris les souches résistantes à la pénicilline et aux macrolides) et les entérocoques (enterococcus sensible à la vancomycine [ESV] et enterococcus résistant à la vancomycine [ERV] présentant des phénotypes VanA et VanB).

Les études pharmacodynamiques secondaires n’ont démontré aucune interférence avec les récepteurs muscariniques ou adrénergiques, indiquant une faible probabilité d’effets sur le système nerveux autonome. De plus, l’oritavancine n’a pas exercé d’effets non sélectifs sur l’iléon ou le tissu auriculaire de cobayes. In vitro, l’oritavancine se lie aux récepteurs dopaminergiques D1 et D2 avec des constantes d’affinité (K_i) de 2,25 et 3,46 µM respectivement, mais dans des études comportementales et du système nerveux central effectuées chez des souris, ainsi que dans des études de toxicité réalisées chez des rats et des chiens, l’administration d’oritavancine n’a pas été associée à des signes cliniques caractéristiques d’une activité agoniste ou antagoniste de la dopamine. Chez les souris, un bolus intraveineux (IV) de 50 mg/kg d’oritavancine a causé une légère hypothermie et a augmenté le temps de sommeil induit par l’hexobarbital, ce dernier étant possiblement lié à une diminution du métabolisme de l’hexobarbital en raison d’une réduction de l’activité du cytochrome P450.

In vitro, l’oritavancine a bloqué le courant sodique (I_Na), le courant de potassium sortant transitoire (I_to) et les canaux ioniques cardiaques du gène humain apparenté au gène éther‑à‑go‑go (hERG) avec une concentration inhibitrice médiane (CI₅₀) de 0,51, 4,2 et 22 μM respectivement. Cependant, des études in vivo réalisées chez des chiens n’ont démontré aucun élargissement de l’intervalle QRS, aucune prolongation de l’intervalle QT, ni d’activité proarythmique à des niveaux plasmatiques 56 fois supérieurs à la CI₅₀ pour l’I_Na.

Pharmacocinétique

On a étudié la pharmacocinétique de l’oritavancine in vivo chez des souris, des rats, des lapins et des chiens, et in vitro dans des échantillons de plasma provenant d’humains, de souris, de rats et de chiens, ainsi que dans des microsomes hépatiques de singes rhésus.

L’oritavancine a démontré une cinétique plasmatique linéaire et proportionnelle à la dose, avec des concentrations maximales au premier point de temps d’échantillonnage suivant la fin de la perfusion. On n’a observé aucune différence pour le genre au niveau de la pharmacocinétique chez les espèces étudiées.

Une étude effectuée chez des rats ayant reçu des injections par voie IV uniques, répétées et quotidiennes d’oritavancine à diverses doses pendant un mois, a démontré qu’il n’y avait pas d’augmentation apparente de la SSC ou de la C_max du jour 0 au 13^e jour, ce qui suggère que l’oritavancine ne s’est pas accumulée dans le plasma après l’administration de doses multiples. On a observé des phénomènes similaires au cours d’une étude à doses multiples réalisée chez des chiens beagle.

Une étude conforme aux bonnes pratiques de laboratoire comparant des formulations administrées avec et sans hydroxypropyl‑β‑cyclodextrine dans du dextrose (HPβCD) n’a démontré aucune différence substantielle en termes d’exposition, d’accumulation, de distribution tissulaire ou d’élimination.

Des études d’autoradiographie quantitative du corps entier effectuées chez le rat ont démontré une large distribution tissulaire, atteignant un pic d’une à six heures après l’administration par voie intraveineuse. L’autoradiographie du corps entier chez des rates gestantes n’a démontré aucun transfert placentaire. Cependant, l’étude était limitée en raison d’une petite taille d’échantillon et du manque de clarté sur la question de savoir si l’analyse avait été chronométrée adéquatement pour déterminer au mieux le moment du transfert transplacentaire.

On a évalué la liaison des protéines sériques de l’oritivancine chez des souris, des rats, des chiens et des humains, avec une liaison protéique moyenne d’environ 85 % chez les différentes espèces. L’étendue de la liaison était assez cohérente entre les espèces. Le plasma humain a démontré la plus faible liaison à 81,9 % et le plasma de chien a démontré la liaison la plus élevée à 87,1 %.

Une étude in vitro réalisée sur des microsomes hépatiques de singes rhésus n’a démontré aucune indication du métabolisme de l’oritavancine. Des études réalisées chez les souris, les rats et les chiens suggèrent que la principale voie d’élimination de l’oritavancine se fait par la bile dans les fèces. Contrairement aux animaux, où les fèces sont la principale voie d’excrétion, la majorité de la dose récupérée chez les humains se trouve dans l’urine (environ 5 %), le reste étant dans les selles (moins de 1 %).

Une étude chez des rates allaitantes a démontré que l’oritavancine est excrétée dans le lait et absorbée par voie orale par les petits allaités, au moyen d’un médicament radiomarqué détecté dans le plasma et les tissus de la plupart des petits.

Toxicologie

La toxicité par doses répétées chez les rats a démontré une réduction des paramètres hématologiques (nombre de globules rouges, hémoglobine et hématocrite) et une augmentation des globules blancs, ainsi qu’une élévation des paramètres de chimie clinique (taux d’azote uréique sanguin, d’alanine aminotransférase [ALT], d’aspartate aminotransférase [AST] et de phosphatase alcaline [ALP]), ce qui est cohérent avec une toxicité hépatique. On a également signalé des changements histopathologiques caractérisés par des augmentations dépendantes de la dose des histiocytes contenant des éosinophiles dans le foie, la rate, les ganglions lymphatiques, le sternum, le fémur, le thymus, les poumons, les sites cathétérisés et les ovaires. À la suite de doses répétées chez les chiens, des réactions médiées par l’histamine, des changements hématologiques (diminution des érythrocytes, de l’hémoglobine, de l’hématocrite, des plaquettes, des lymphocytes, des basophiles et des réticulocytes) et une élévation de l’ALT, de l’AST et de l’ALP ont été associées à une toxicité rénale et hépatique. Des changements histopathologiques similaires à ceux observés chez les rats ont également été signalés chez les chiens.

Des études d’immunotoxicité chez les rats ont démontré une augmentation sérique et des histiocytes ainsi que des réponses immunitaires primaires élevées. Le dépôt de granules éosinophiles en fonction de la dose dans les macrophages après l’administration de l’oritavancine pendant deux semaines a supprimé la réponse immunitaire contre Candida albicans. La suppression de la réponse immunitaire semblait réversible après 30 jours.

Des études de tolérance locale ont démontré la présence d’une irritation oculaire légère et d’une irritation cutanée modérée.

Microbiologie

Le spectre de l’activité in vitro de l’oritavancine comprend les principaux agents pathogènes d’ABSSSI à Gram positif Staphylococcus (S.) aureus (y compris le SARM), les streptocoques et les entérocoques. Le spectre étendu de l’activité de l’oritavancine contre les agents pathogènes à Gram positif résulte de ses multiples mécanismes d’action. Elle conserve son activité in vitro contre les agents pathogènes non sensibles à la vancomycine et a un effet post‑antibiotique plus long que la vancomycine.

Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) de l’oritavancine sont inférieures à celles de la vancomycine et des comparateurs contre les principaux agents pathogènes clés des ABSSSI à Gram positif, y compris le SARM. L’activité in vitro de l’oritavancine n’est pas affectée par la résistance à l’oxacilline, à la linézolide, à la daptomycine, à l’érythromycine et à la pénicilline. L’activité in vitro de l’oritavancine est cohérente dans l’ensemble des régions et selon le statut du gène de virulence de la leucocidine de Panton‑Valentine.

La sélection étape par étape in vitro a démontré une augmentation de quatre à huit fois supérieure à la concentration minimale inhibitrice de l’oritavancine pour les isolats de S. aureus de différents phénotypes de résistance aux médicaments. Pour les isolats d’Enterococcus faecalis et d’Enterococcus faecium ayant une susceptibilité réduite à l’oritavancine, on a signalé une augmentation de quatre à 64 fois de la CMI de l’oritavancine. Dans tous les cas analysés, la CMI contre les isolats n’a pas dépassé 1 mcg/ml. Les résultats ont suggéré un potentiel d’émergence de la résistance à l’oritavancine pendant le traitement. On a observé une résistance in vitro, mais pas cliniquement. Des études in vitro évaluant les effets inhibiteurs de l’oritavancine en combinaison avec une gamme d’agents antimicrobiens ont démontré que l’oritavancine présente une activité bactéricide synergique en combinaison avec la gentamicine, la moxifloxacine ou la rifampicine contre des isolats du SARM, avec la gentamicine ou le linézolide contre des isolats de SARM‑hSAIV, de SAIV et SARV, et avec la rifampicine contre des isolats de SARV. On n’a démontré aucun antagonisme entre l’oritavancine et la gentamicine, la moxifloxacine, la linézolide ou la rifampicine. Dans une variété de modèles animaux d’infection bactérienne, l’oritavancine est efficace contre une variété d’agents pathogènes à Gram positif présentant divers phénotypes de résistance antibactérienne. La posologie en phase initiale, lorsque la charge bactérienne au site de l’infection devrait être la plus élevée, maximise l’efficacité.

La monographie de produit d’Oritiniv présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l'être humain. À la lumière de l'utilisation prévue d’Oritiniv, la présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit. 

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Oritiniv approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

L’information soumise sur la qualité (les caractéristiques chimiques et la fabrication) d’Oritiniv montre que la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études de développement pharmaceutique et d’appui appropriées ont été menées et une stratégie de contrôle adéquate est en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation (le cas échéant) effectuées tout au long du développement du produit médicamenteux ont été examinées et jugées acceptables. D'après les données sur la stabilité soumises, la durée de conservation proposée de 48 mois est jugée acceptable lorsque le produit est entreposé à la température ambiante (entre 15 ºC et 30 ºC). Pour Oritiniv à 400 mg, le temps d’entreposage combiné (solution reconstituée dans la fiole et solution diluée dans le sac) et le temps de perfusion de trois heures ne devraient pas dépasser six heures à température ambiante (température allant de 15 ºC à 30 ºC) ou 12 heures si entreposé au réfrigérateur (température allant de 2 ºC à 8 ºC). Pour Oritiniv à 1 200 mg, le temps d’entreposage combiné (solution reconstituée dans la fiole et solution diluée dans le sac) et le temps de perfusion d’une heure ne devraient pas dépasser quatre heures à (température allant de 15 ºC à 30 ºC) ou 12 heures si entreposé au réfrigérateur (température allant de 2 ºC à 8 ºC).

Les limites d’impuretés proposées liées aux médicaments ont été suffisamment qualifiées (p. ex., elles se situent dans les limites établies par l'International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (l'ICH) et/ou qu'elles sont qualifiées à partir d'études toxicologiques, selon le cas.

Une évaluation des risques liés à la présence potentielle d’impuretés nitrosamines a été effectuée conformément aux exigences énoncées dans la Ligne directrice sur les impuretés de nitrosamine dans les médicaments de Santé Canada. Au cours de l’examen de l’ensemble de données de qualité (chimie et fabrication) initialement présenté pour l’Oritiniv, Santé Canada a cerné des lacunes dans l’évaluation des risques du promoteur concernant le potentiel de formation ou d’introduction d’impuretés de nitrosamine dans le produit médicamenteux. Par conséquent, un avis de non-conformité (ANC) a été émis le 24 février 2025. L’examen de la réponse du promoteur à l’ANC a conclu que toutes les questions préoccupantes ont été traitées de manière satisfaisante.

Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients) dans le produit médicamenteux n'est interdit d’utilisation dans les produits médicamenteux par le Règlement sur les aliments et drogues. De plus, aucun excipient d'origine humaine ou animale n'est utilisé pour la fabrication du produit médicamenteux.