Sommaire des motifs de décision portant sur Agamree

L’ensemble clinique comprenait 11 études : six études de phase I et cinq études de phase II (une étude pivot et quatre études ouvertes). Dix des 11 études ont utilisé la formulation de la voie de synthèse (ROS) 1 (ROS1) d’Agamree et une étude de phase II (l’étude VBP15‑006) a utilisé la formulation ROS2/fine à commercialiser. Toutes les formulations étaient des suspensions liquides pour administration orale.

Les données de biodisponibilité et de pharmacologie comparatives ont soutenu la validité de la modélisation utilisée, qui montrait que la formulation ROS1 et la formulation ROS2/fine à commercialiser ont une biodisponibilité similaire dans des conditions d’alimentation faible en gras et sont bioéquivalentes dans des conditions d’alimentation riche en gras. Cela était essentiel pour compléter les données cliniques afin de justifier la posologie proposée, y compris une dose de réduction de 4 mg/kg/jour (qui n’a pas été étudiée systématiquement) pour des problèmes de tolérance non gérés à des dosages plus élevés et une dose maximale réduite de 240 mg par jour pour les patients pesant 40 kg ou plus.

Pharmacologie clinique

Le vamorolone, l’ingrédient médicinal dans Agamree, est un corticostéroïde qui se lie de façon sélective au récepteur des glucocorticoïdes, déclenchant ainsi des effets anti‑inflammatoires par la transrépression médiée par le facteur nucléaire de l’activateur de la chaîne légère kappa des lymphocytes B activés (NF‑kB). De plus, le vamorolone inhibe l’activation du récepteur des minéralocorticoïdes par l’aldostérone. En raison de sa structure particulière, le vamorolone n’est probablement pas un substrat pour les 11β‑hydroxystéroïde déshydrogénases. On ignore le mécanisme précis par lequel le vamorolone exerce ses effets thérapeutiques chez les patients atteints de dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est inconnu.

On a étudié la pharmacocinétique du vamorolone chez des volontaires adultes en santé et chez des patients atteints de DMD âgés de deux ans à moins de quatre ans, de quatre ans à moins de sept ans et de sept ans à moins de 18 ans. La population à l’étude était principalement composée de participants blancs, mais incluait également des participants noirs, asiatiques et latinos.

Le vamorolone est bien absorbé, avec un temps pour atteindre la concentration maximale de la dose située entre deux et quatre heures, et il se distribue rapidement dans les tissus. Chez les enfants âgés de quatre ans à moins de sept ans ayant reçu 6 mg/kg/jour de vamorolone pendant 14 jours, la concentration maximale observée (C_max) était de 970 ng/ml et la surface sous la courbe de concentration en fonction du temps de 0 à l’infini (SSC_inf) était de 3 606 ng•h/ml. On a observé des paramètres pharmacocinétiques similaires chez des patients atteints de DMD âgés de sept ans à moins de 18 ans. Le volume apparent de distribution du vamorolone pour les patients atteints de DMD et pesant 20 kg était de 162,4 l lorsqu’il était pris avec un repas. In vitro, la liaison aux protéines était de 88,1 %. La principale voie d’élimination se fait par plusieurs voies métaboliques de phases I et II, avec l’excrétion subséquente de métabolites dans l’urine et les fèces. Les métabolites plasmatiques et urinaires du vamorolone se forment par glucuronidation directe ainsi que par hydrogénation suivie de glucuronidation. Le vamorolone non altéré ne représentait que 4,4 % des molécules liées au vamorolone observées dans le plasma. La demi‑vie d’élimination terminale du vamorolone est d’environ deux heures. L’exposition au médicament a augmenté de manière linéaire avec la dose administrée et on n’a observé aucune accumulation du médicament.

Selon une étude sur l’intervalle QT corrigé (QTc) en fonction de la concentration, la dose humaine maximale recommandée de 6 mg/kg/jour est peu susceptible d’induire un prolongement de l’intervalle QTc chez les patients atteints de DMD. Le vamorolone a entraîné une augmentation de la fréquence cardiaque de 10 à 15 battements par minute chez des volontaires en bonne santé.

L’étude pharmacocinétique de la population a appuyé un plafonnement de dose à 240 mg/jour pour les patients pesant 40 kg ou plus. Une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child‑Pugh) a entraîné une augmentation de l’exposition au médicament. Pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, la dose de vamorolone devrait être réduite à 2 mg/kg/jour pour les patients pesant moins de 40 kg ou jusqu’à 80 mg/jour pour les patients pesant 40 kg ou plus. On a pas étudié le vamorolone chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave et il est contre‑indiqué pour cette population. On n’a pas étudié l’incidence de l’insuffisance rénale sur l’exposition au vamorolone. Cependant, le vamorolone n’a pas été excrété intact dans l’urine et il est peu probable que l’insuffisance rénale ait une incidence sur l’exposition systémique au vamorolone.

On augmente l’exposition au vamorolone au moyen d’inhibiteurs puissants du cytochromeP450 (CYP) 3A4. Lorsque le vamorolone est administré avec un inhibiteur puissant du CYP3A4, la dose de départ devrait être réduite à 4 mg/kg/jour pour les patients pesant 40 kg ou moins et à un maximum de 160 mg/jour pour les patients pesant plus de 40 kg. Aucune adaptation de la dose n’est requise au cours de l’utilisation avec des inhibiteurs faibles ou modérés du CYP3A4. On n’a observé aucune induction cliniquement pertinente du CYP3A4 chez des volontaires en santé. Le promoteur prévoit de fournir un rapport complet sur l’étude des interactions médicamenteuses pour l’étude SNT‑I‑VAM‑025 dans le cadre d’un engagement post‑autorisation. On n’a pas pleinement évalué le potentiel d’interactions médicamenteuses impliquant des uridines diphosphates‑glucuronosyltransférases (UGT).

Le vamorolone a été bien toléré chez des adultes en bonne santé, mais plusieurs participants ont présenté des événements surrénaliens cliniquement pertinents répondant au critère d’inhibition surrénalienne aiguë et chronique. On a également constaté des signes de toxicité hépatique chez un participant.

Dans l’ensemble, les données de pharmacologique clinique appuient l’usage d’Agamree pour l’indication recommandée.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit d’Agamree approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

On a évalué l’efficacité clinique d’Agamree au cours de la période 1 (de la première à la 24^e semaine) de l’étude pivot de phase II à double insu et contrôlée par placebo et la prednisone, l’étude VBP15‑004. Des garçons ambulatoires n’ayant jamais reçu de corticostéroïdes âgés de quatre ans à moins de sept ans atteints d’une DMD confirmée ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 1:1:1:1 pour recevoir soit Agamree à 2 mg/kg/jour (30 patients), soit Agamree à 6 mg/kg/jour (30 patients), soit un placebo (30 patients), soit de la prednisone à 0,75 mg/kg/jour (31 patients).

Les caractéristiques démographiques et au niveau de référence de la maladie des patients étaient représentatives de l’indication. La plupart des patients étaient des Blancs (83,1 %) ou des Asiatiques (10,2 %) et n’étaient pas hispaniques ou latinos (95,8 %). L’âge moyen était similaire dans les groupes de traitement et s’établissait à 5,41 ans (intervalle : de quatre à sept ans). Le nombre moyen de mois depuis la première apparition des symptômes de la DMD était d’environ 38 mois (intervalle : de trois à 77 mois). Dans l’ensemble, les patients des groupes traités au moyen d’Agamree avaient une maladie plus avancée au niveau de référence par rapport aux patients des groupes traités à l’aide d’un placebo ou par prednisone, avec une vitesse de mise en position debout (TTSTAND) plus lente (un facteur pronostique précoce pour la progression de la maladie et la perte d’ambulation), une distance réduite au test de marche de 6 minutes (6MWT) et un score inférieur à l’évaluation North Star Ambulatory Assessment (NSAA).

Le paramètre principal d’efficacité, le changement à la moyenne des moindres carrés par rapport au niveau de référence dans la vitesse TTSTAND à la 24^e semaine, a démontré une amélioration statistiquement importante et cliniquement significative de 0,060 élévation/sec (intervalle de confiance [IC] à 95 % : de 0,02 à 0,10, p = 0,002) en faveur d’Agamree à 6 mg/kg/jour par rapport au placebo. Une analyse hiérarchique prédéfinie des paramètres secondaires pertinents (qui ont été respectés) a consisté en l’évolution par rapport au niveau de référence de la vitesse TTSTAND jusqu’à la 24^e semaine pour le groupe traité au moyen d’Agamree à 2 mg/kg/jour par rapport au groupe traité à l’aide d’un placebo, la distance parcourue au TM6M pour les groupes traités au moyen d’Agamree à 6 mg/kg/jour et 2 mg/kg/jour par rapport au groupe traité à l’aide d’un placebo et la vitesse au test du temps nécessaire pour courir/marcher sur 10 mètres (TTRW) pour le groupe traité au moyen d’Agamree à 6 mg/kg/jour. On n’a observé aucune différence cliniquement significative en termes d’efficacité à la 24^e semaine entre les groupes traités au moyen d’Agamree à 2 mg/kg/jour et d’Agamree à 6 mg/kg/jour. Après six mois, les différences d’efficacité entre Agamree à 2 mg/kg/jour et Agamree à 6 mg/kg/jour n’étaient cliniquement significatives que pour le changement de la vitesse TTSTAND.

On a fourni des renseignements sur l’efficacité à l’appui provenant d’études à l’appui ouvertes conçues pour évaluer l’innocuité clinique d’Agamree, dans lesquelles on a utilisé des paramètres exploratoires pour analyser l’efficacité clinique d’Agamree. Au cours de la période 2 (de la 24^e à la 48^e semaine) de l’étude VBP15‑004, une phase de prolongation à double insu de 24 semaines suivant la période 1, on a maintenu des améliorations cliniquement significatives de la vitesse TTSTAND à la 24^e semaine jusqu’à la 48^e semaine chez les patients qui ont continué d’être traités au moyen d’Agamree à 6 mg/kg/jour. Les résultats d’efficacité pour le groupe traité au moyen d’Agamree à 2 mg/kg/jour ont démontré des déclins cliniquement importants dans plusieurs paramètres d’efficacité après la 24^e semaine, y compris la vitesse TTSTAND, démontrant que l’efficacité n’était pas bien maintenue jusqu’à la 48^e semaine. Cependant, les conclusions des analyses d’efficacité à la 48^e semaine sont limitées, car elles sont exploratoires.

Les données d’efficacité exploratoires de l’étude de phase II à doses multiples et ouverte de 24 semaines, l’étude VBP15‑003, effectuée chez 48 garçons ambulatoires n’ayant jamais reçu de corticostéroïdes âgés de quatre à moins de sept ans, ont démontré des améliorations moyennes de la vitesse TTSTAND. Après l’achèvement de l’étude VBP15‑003, 46 des 48 patients ont participé à l’étude VBP15‑LTE, une étude de phase II à doses multiples et ouverte de 24 mois, dans laquelle les patients pouvaient modifier leur posologie entre 2 mg/kg/dose, 4 mg/kg/dose et 6 mg/kg/dose. La dose de onze des 41 patients (27 %) a été réduite de 6 mg/kg/jour à 2 mg/kg/dose ou à 4 mg/kg/jour en raison de problèmes de tolérance, principalement une prise de poids excessive. L’efficacité évaluée par la vitesse TTSTAND a été maintenue jusqu’au 18^e mois dans le groupe de 23 garçons recevant 2 mg/kg/dose ou 6 mg/kg/jour, indiquant un retard dans le déclin de la fonction motrice par rapport à l’histoire naturelle.

Dans l’étude de 12 semaines VBP15‑006, la seule étude conçue pour évaluer l’innocuité d’Agamree dans des groupes d’âge élargis, les résultats d’efficacité exploratoire chez 20 garçons âgés de deux ans à moins de quatre ans (10 par dose) étaient dépendants de la dose. On n’a pas démontré l’efficacité chez les 34 patients âgés de sept ans à moins de 18 ans. Par conséquent, les données probantes de l’efficacité dans cette sous‑population ne sont pas solides. Cependant, bien qu’il y ait un manque de données probantes cliniques d’une efficacité importante d’Agamree chez les patients âgés de sept ans à moins de 18 ans, la pathophysiologie sous‑jacente de la DMD est la même à tous les âges et à tous les stades de la maladie. De plus, Agamree partage le même mécanisme d’action que la classe des corticostéroïdes, qui a été associée à un retard de la progression lorsqu’ils sont utilisés après la perte de l’ambulation. Par conséquent, l’extrapolation de l’efficacité pour les patients âgés de sept ans et plus est acceptable.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Agamree a été initialement déposée par le promoteur pour l’indication proposée suivante :

Agamree (suspension orale de vamorolone) est indiqué pour le traitement de la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) chez les patients de 2 ans et plus.

Pour favoriser une utilisation sécuritaire et efficace du produit, Santé Canada a approuvé l’indication suivante :

Agamree (suspension orale de vamorolone) est indiqué pour le traitement de la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) chez les patients de 4 ans et plus.

Santé Canada a révisé l’indication en raison du manque de données d’efficacité solides et des risques accrus chez les patients âgés de deux ans à moins de quatre ans. Comme le profil avantages‑effets nocifs‑incertitudes était jugé défavorable dans ce groupe d’âge, l’indication a été restreinte aux patients âgés de quatre ans et plus.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Agamree approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L’ensemble de données principal sur l’innocuité pour Agamree à des doses allant de 2 mg/kg/jour à 6 mg/kg/jour est fondé sur un ensemble de données contrôlé provenant de la période 1 de 24 semaines de l’étude pivot VBP15‑004 décrite dans la section Efficacité clinique. Cela inclut des données provenant de 58 patients âgés de quatre ans à moins de sept ans exposés à Agamree à 2 mg/kg/jour (30 patients) ou à Agamree à 6 mg/kg/jour (28 patients) par rapport à ceux qui ont reçu un placebo (29 patients) et de la prednisone à 0,75 mg/kg/jour (31 patients). La durée médiane d’exposition était de 5,5 mois dans chaque groupe, avec 27 patients du groupe traité au moyen d’Agamree à 6 mg/kg/jour traités pendant six mois ou plus.

On a signalé des réactions indésirables au médicament à une incidence plus élevée dans le groupe traité au moyen d’Agamree à 6 mg/kg/jour (68 %) que dans les groupes traités par la prednisone (45 %), au moyen d’Agamree à 2 mg/kg/jour (33 %) ou à l’aide d’un placebo (28 %).

Les réactions indésirables les plus courantes à un médicament signalées (Agamree à 6 mg/kg/day par rapport à Agamree à 2 mg/kg/day par rapport à un placebo) étaient les traits cushingoïdes (29 % par rapport à 7 % par rapport à 0 %), les vomissements (14 % par rapport à 17 % par rapport à 7 %), la douleur abdominale (18 % par rapport à 10 % par rapport à 10 %), la diarrhée (7 % par rapport à 3 % par rapport à 3 %), les chutes (11 % par rapport à 0 % par rapport à 3 %), la prise de poids (11 % par rapport à 0 % par rapport à 3 %), la carence en vitamine D (11 % par rapport à 7 % par rapport à 0 %), une augmentation de l’appétit (7 % par rapport à 3 % par rapport à 3 %), les céphalées (7 % par rapport à 7 % par rapport à 3 %), l’irritabilité (11 % par rapport à 0 % par rapport à 0 %) et la toux (7 % par rapport à 10 % par rapport à 3 %). Les données d’innocuité groupées et non contrôlées de 163 patients âgés de quatre ans à moins de sept ans à l’entrée dans les études à l’appui (avec une durée médiane d’exposition de 11 mois) étaient similaires aux données contrôlées.

On a observé des réductions de dose de 6 mg/kg/jour à 2 mg/kg/jour en raison de problèmes de tolérance chez 27 % des patients au cours de l’étude ouverte à long terme VBP15‑LTE de 24 mois, 10 des 11 cas étant dus à un gain de poids excessif.

Puisqu’Agamree est un stéroïde synthétique ayant des effets médiés par la voie glucocorticoïde, les événements indésirables suivants ont été définis comme étant des événements indésirables d’intérêt particulier connus associés à cette classe de médicaments : l’inhibition surrénalienne accompagnée d’un risque de crise surrénalienne potentiellement mortelle si le traitement est interrompu soudainement, des traits cushingoïdes, une prise de poids, un retard de croissance, des changements comportementaux, des fractures osseuses, des effets diabétogènes, des symptômes gastro‑intestinaux, une immunosuppression accompagnée d’une augmentation du risque d’infections, de l’hypertension, des cataractes, du glaucome et une hépatotoxicité. Au cours de la période 1 de l’étude VBP15‑004, ces événements ont été signalés plus fréquemment dans le groupe traité au moyen d’Agamree à 6 mg/kg/jour (79 %) que dans les groupes traités par prednisone (77 %), à l’aide d’un placebo (69 %) ou au moyen d’Agamree à 2 mg/kg/jour (67 %). On a signalé une inhibition surrénalienne dépendante de la dose (indiquant une insuffisance surrénalienne et définie comme étant un taux de cortisol matinal inférieur à 100 nmol/l) chez 93 % des patients dans le groupe traité au moyen d’Agamree à 6 mg/kg/jour, chez 74 % des patients dans le groupe traité par prednisone, chez 26 % des patients dans le groupe traité au moyen d’Agamree à 2 mg/kg/jour et chez 4 % des patients dans le groupe traité à l’aide d’un placebo. D’autres événements indésirables d’intérêt particulier dépendants de la dose dans l’étude pivot ainsi que dans les études de soutien et à long terme comprenaient une augmentation des fractures osseuses et des niveaux d’insuline à jeun. Les données présentées suggèrent également que la dose proposée d’Agamree de 6 mg/kg/jour supprime le renouvellement osseux et diminue la densité osseuse.

On a fourni des données supplémentaires sur l’innocuité recueillies chez 20 patients pédiatriques âgés de deux ans à moins de quatre ans et chez 34 patients âgés de sept ans à moins de 18 ans recevant Agamree à 2 mg/kg/jour ou 6 mg/kg/jour provenant de l’étude ouverte VBP15‑006 de 12 semaines. Les réactions indésirables étaient plus fréquentes chez les patients âgés de deux ans à moins de quatre ans par rapport aux patients âgés de quatre ans à moins de sept ans traités au moyen de la même dose et pendant la même durée au cours de l’étude pivot (100 % par rapport à 71 %), avec plus d’événements de troubles gastro‑intestinaux (100 % par rapport à 21 %), d’inhibition surrénalienne (50 % par rapport à 0 %) et de troubles psychiatriques (33 % par rapport à 11 %). Les données chez les plus jeunes patients ont été soutenues par une analyse post hoc effectuée chez tous les patients traités au moyen d’Agamree, répartis par groupe d’âge (moins de cinq ans ou cinq ans et plus). L’innocuité chez les garçons âgés de sept ans à moins de 18 ans était similaire au profil d’innocuité dans le groupe d’âge cible âgé de quatre ans à moins de sept ans.

Dans les études, les réactions indésirables graves au médicament comprenaient un cas de rhabdomyolyse et un cas d’hépatite aiguë suspectée d’être causée par le médicament en raison de l’évolution temporelle et d’une réponse positive, les deux entraînant l’arrêt du traitement. Il y a eu d’autres cas de tests de fonction hépatique élevés tout au long des études cliniques, y compris certains qui ont conduit à l’arrêt d’Agamree. Par conséquent, on ne peut exclure le risque de toxicité hépatique induite par le médicament.

Étant donné que la plupart des réactions indésirables au médicament sont dépendantes de la dose, il est recommandé de réduire le risque en diminuant la posologie de 6 mg/kg/jour à 2 mg/kg/jour ou à 4 mg/kg/jour. L’utilisation d’Agamree est contre‑indiquée chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave en raison du manque de données dans cette population, des données pharmacocinétiques et des effets de classe connus des corticostéroïdes. Les données pharmacocinétiques chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique légère ou modérée appuient les ajustements posologiques.

Dans l’ensemble, les principales limitations de la base de données de l’étude incluent la population d’étude restreinte, l’absence de traitement de référence au‑delà de six mois, la courte durée d’exposition dans les études ouvertes pour évaluer l’innocuité à long terme et la nature exploratoire des analyses d’efficacité dans les études à l’appui. Il y a un manque de données d’innocuité contrôlées pour confirmer les implications des effets indésirables de classe à la suite d’une durée de traitement prolongée, y compris l’inhibition surrénalienne et la durée de récupération de l’insuffisance surrénalienne après l’arrêt du traitement, l’effet sur le métabolisme osseux avec un risque à long terme de fractures, les risques d’infections en raison de l’immunosuppression, l’incidence sur l’homéostasie du glucose, les changements comportementaux, le métabolisme des lipides, l’hépatotoxicité, le glaucome et les cataractes.

Les événements indésirables observés dans les études et les données de laboratoire suggèrent qu’Agamree a des effets stéroïdogènes hors cible qui sont proportionnels à la dose, avec des effets nocifs potentiels similaires aux risques associés à la classe des corticostéroïdes.

En raison du manque de données d’efficacité solides et des risques accrus chez les patients âgés de deux ans à moins de quatre ans, le profil avantages‑effets nocifs‑incertitudes est considéré comme étant défavorable dans ce groupe d’âge et l’indication a été restreinte aux patients âgés de quatre ans et plus.

Bien que les risques à long terme ne puissent être exclus, chez les enfants âgés de quatre ans et plus, les risques sont considérés comme étant gérables avec un étiquetage approprié, des réductions de dose liées à l’innocuité et une pharmacovigilance. Des mises en garde et des précautions appropriées sont prévues dans la monographie de produit approuvée d’Agamree afin de répondre aux préoccupations en matière d’innocuité.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Agamree approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Le vamorolone, l’ingrédient médicinal dans Agamree, est un glucocorticoïde synthétique de la classe structurelle des médicaments stéroïdiens synthétiques. Le vamorolone se distingue des glucocorticoïdes traditionnels par la présence d’une double liaison entre les carbones 9 et 11 et l’absence de la fonction hydroxyle ou carbonyle sur le carbone 11 que l’on retrouve chez tous les autres membres de la classe des corticostéroïdes.

In vitro, le vamorolone a démontré une activité anti‑inflammatoire dans divers modèles animaux, y compris le modèle de souris mdx de la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD). Cette activité était associée à la liaison au récepteur des glucocorticoïdes et à la suppression de la voie de signalisation du facteur nucléaire kappa B pro‑inflammatoire (NF‑κB). Ce mécanisme est appelé « trans‑répression ». Contrairement à d’autres corticostéroïdes, le vamorolone présente une transcription limitée induite par les éléments de réponse aux glucocorticoïdes, ce qui suggère un potentiel de répression des effets indésirables associés aux stéroïdes, bien que cela n’ait pas été confirmé cliniquement. In vitro, le vamorolone a inhibé le récepteur des minéralocorticoïdes. L’activité pharmacologique du vamorolone était cohérente avec celle d’un corticostéroïde.

Des études pharmacocinétiques effectuées chez des souris, des chiens et des singes ont démontré une absorption rapide (temps jusqu’à la concentration plasmatique maximale [T_max] de 1 à 12 heures) et une concentration plasmatique proportionnelle à la dose chez les chiens et les singes, et des augmentations plus que proportionnelles à la dose chez les souris. La biodisponibilité variait de 53,2 % à 74,5 % selon les espèces, avec une distribution tissulaire généralisée, y compris vers le cerveau. Le vamorolone est largement métabolisé, principalement en glucuronides inactifs, et c’est un substrat et un inducteur du cytochrome P450 (CYP) 3A4. La demi‑vie d’élimination variait de 40 minutes chez les souris à 2,3 heures chez les chiens.

On a réalisé des études à doses répétées chez des souris, des chiens et des singes et elles ont révélé un profil cohérent de diverses toxicités induites de manière dépendante à la dose et du temps. Les organes cibles de la toxicité du vamorolone étaient le système lymphatique, le foie, la vésicule biliaire, le pancréas, les glandes surrénales, les reins, les organes reproducteurs des deux sexes, la thyroïde, les glandes salivaires, la peau et les muscles squelettiques. La dose sans effet nocif observé (DSENO) était de 45 mg/kg/jour chez les souris et de 2 mg/kg/jour chez les chiens mâles. La DSENO chez les chiennes n’a pas pu être déterminée en raison de l’interférence marquée du médicament proposé avec le cycle ovarien. Les effets indésirables comprenaient une atrophie corticale surrénalienne, une augmentation de la consommation alimentaire et une prise de poids, conformes à l’administration prolongée de glucocorticoïdes.

Le vamorolone n’était ni mutagène ni génotoxique. On n’a réalisé aucune étude de cancérogénicité, mais les données existantes suggèrent un faible risque de cancérogénicité. On a pris des engagements post‑autorisation pour surmonter la carcinogénicité, y compris la réalisation et la fourniture des résultats d’études de carcinogénicité dans les modèles animaux adéquats, conformément à la ligne directrice S1B de l’International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH). Sinon, des justifications peuvent être fournies indiquant qu’une ou plusieurs de ces études ne sont pas requises conformément à la ligne directrice S1B de l’ICH. L’approbation de la dérogation sera soumise à une évaluation formelle.

Le vamorolone est destiné à traiter la DMD, qui touche presque exclusivement des patients de sexe masculin et, par conséquent, on n’a pas réalisé la batterie standard d’études de toxicologie développementale et reproductive. Cependant, dans les études de toxicité générales chez les chiens, le vamorolone a affecté les spermatocytes et la glande prostatique chez les mâles et a éliminé les corps jaunes chez les femelles, ce qui est cohérent avec l’interférence médiée par les glucocorticoïdes de l’axe hypothalamo‑hypophyso‑gonadique. On a observé des pertes préimplantation et post‑implantation à des doses élevées chez les souris.

On a effectué des études de toxicité juvénile chez des souris et les principaux organes cibles étaient similaires à ceux des souris adultes, à l’exception d’une hypertrophie légère des glandes salivaires mandibulaires avec une diminution du poids des glandes mandibulaires, qui a été observée chez les souris juvéniles, mais pas chez les adultes. Le vamorolone a considérablement réduit la longueur du tibia et la longueur du corps, indiquant un potentiel retard de croissance à des expositions sans marge d’innocuité pour les humains; ces effets ont été jugés cliniquement pertinents et défavorables. On n’a pas analysé la densité minérale osseuse et la structure osseuse, ce qui a empêché l’évaluation d’un risque d’effets directs sur les plaques de croissance et le développement du squelette.

On a évalué l’innocuité cardiaque in vitro et in vivo. Le vamorolone n’a pas inhibé le canal potassique du gène humain apparenté au gène éther‑à‑go‑go (hERG) (une étude non conforme aux bonnes pratiques de laboratoire) et n’a pas eu d’incidence sur les paramètres respiratoires ou d’électrocardiogramme chez les chiens pour une dose allant jusqu’à 50 mg/kg/jour, bien que l’on ait noté des augmentations légères de la fréquence cardiaque. Des études neurocomportementales n’ont démontré aucun effet chez les souris, mais une réduction de l’activité et une modification de la fonction des membres chez les chiens à une dose de 50 mg/kg/jour. Les marges d’innocuité fondées sur la concentration maximale (C_max) et la surface sous la courbe de concentration (SSC) par rapport à l’exposition humaine à la dose humaine maximale recommandée étaient minimales chez les souris et absentes chez les chiens.

Le vamorolone a été testé dans le modèle murin de la DMD avec des souris mdx (uniquement des femelles) et a été comparé au glucocorticoïde prednisolone. Comparé à la prednisolone, le vamorolone présentait un meilleur profil en ce qui concerne l’incidence négative sur les muscles : il réduisait l’inflammation du diaphragme, réduisait l’atrophie musculaire et ne provoquait pas d’hypertrophie cardiaque (signes légers de fibrose cardiaque limités aux jeunes animaux). Les résultats concernant les muscles squelettiques étaient contradictoires, avec une atrophie observée chez les chiens et une préservation de la masse musculaire, ainsi qu’une protection contre l’inflammation et la dégénérescence musculaires, observée chez les souris.

On a inclus les résultats des études non cliniques ainsi que les risques pour les humains dans la monographie de produit d’Agamree. Compte tenu de l’utilisation prévue d’Agamree, aucun problème pharmacologique ou toxicologique dans cette présentation n’empêche l’homologation du produit. Comme décrit ci‑dessus, le promoteur s’est engagé à réaliser des études de carcinogénicité in vivo après l’autorisation ou à présenter un poids de données probantes à Santé Canada pour obtenir une exemption pour les études de carcinogénicité.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Agamree approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

L’information soumise sur la qualité (les caractéristiques chimiques et la fabrication) d’Agamree montre que la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études de développement pharmaceutique et d’appui appropriées ont été menées et une stratégie de contrôle adéquate est en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation (le cas échéant) effectuées tout au long du développement du produit médicamenteux ont été examinées et jugées acceptables. D’après les données sur la stabilité soumises, la durée de conservation proposée de 24 mois est jugée acceptable lorsque le produit est entreposé verticalement à la température ambiante (température allant de 15 ºC à 30 ºC) et dans le carton d’origine. Une fois ouvert, le produit médicamenteux peut être entreposé au réfrigérateur pour une période pouvant aller jusqu’à trois mois en position verticale à une température allant de 2 °C à 8 °C.

Les limites d’impuretés proposées liées aux médicaments ont été suffisamment qualifiées (p. ex., elles se situent dans les limites établies par l’International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH) et/ou qu’elles sont qualifiées à partir d’études toxicologiques, selon le cas.

Une évaluation des risques liés à la présence potentielle d’impuretés nitrosamines a été effectuée conformément aux exigences énoncées dans la Ligne directrice sur les impuretés de nitrosamine dans les médicaments de Santé Canada. Les risques liés à la présence potentielle d’impuretés de nitrosamine dans la substance médicamenteuse ou le produit médicamenteux sont considérés comme négligeables ou ont été traités adéquatement (p. ex., avec des limites admissibles et une stratégie de contrôle appropriée).

Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients) dans le produit médicamenteux n’est interdit d’utilisation dans les produits médicamenteux par le Règlement sur les aliments et drogues.

Aucun excipient d’origine humaine ou animale n’est utilisé pour la fabrication du produit médicamenteux.