Sommaire des motifs de décision portant sur Loqtorzi

Pharmacologie clinique

Les données de pharmacologie clinique soutiennent l’utilisation de Loqtorzi (toripalimab) pour les indications spécifiées.

Des études pharmacocinétiques de la population ont démontré que la pharmacocinétique du toripalimab était bien décrite par un modèle à deux compartiments avec une perfusion intraveineuse d’ordre zéro et une clairance variable en fonction du temps.

La coadministration du toripalimab et de la chimiothérapie n’a pas affecté le profil pharmacocinétique du toripalimab. La posologie fondée sur le poids du toripalimab (3 mg/kg toutes les deux semaines) a entraîné une exposition au médicament similaire à celle du schéma posologique fixe (240 mg toutes les trois semaines).

Le poids corporel, la clairance de l’albumine, du lactate déshydrogénase et de la créatinine, le sexe et la présence des anticorps anti‑médicament (AAM) n’ont pas eu d’incidence cliniquement significative sur l’exposition au toripalimab. On a observé une exposition plus élevée au toripalimab chez les patients blancs et d’autres patients non asiatiques par rapport aux patients asiatiques. Cependant, ces différences raciales n’ont pas entraîné de différences en matière d’efficacité ou d’innocuité du toripalimab.

L’analyse pharmacocinétique populationnelle a indiqué que les patients qui ont développé des AAM ou des anticorps neutralisants contre le toripalimab avaient une exposition au toripalimab légèrement inférieure par rapport à ceux qui se sont révélés négatifs. L’incidence des AAM ou des anticorps neutralisants sur l’efficacité et l’innocuité de Loqtorzi est inconnue en raison de la faible incidence de ces anticorps. Dans l’étude JUPITER‑02, on a détecté des anticorps anti‑médicament (AAM) apparus en cours de traitements chez 3,4 % des 146 patients évaluables atteints d’un carcinome du nasopharynx ayant reçu 240 mg de Loqtorzi toutes les trois semaines, en combinaison avec la gemcitabine et le cisplatine, pendant une durée médiane de 15,1 mois. Parmi les 190 patients évaluables atteints d’un carcinome du nasopharynx de la cohorte 3 de l’étude POLARIS‑02 qui ont reçu 3 mg/kg de Loqtorzi toutes les deux semaines pendant une durée médiane de 3,3 mois, 3,7 % des patients ont développé des AAM apparus en cours de traitement et 1,6 % ont développé des anticorps neutralisants.

Une légère insuffisance rénale ou hépatique n’a pas eu d’incidence importante sur l’efficacité et l’innocuité de Loqtorzi. Seul un petit nombre de patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique modérée à grave a été inclus dans les études. Par conséquent, on ne peut tirer aucune conclusion sur l’existence de différences dans la pharmacocinétique, l’innocuité et l’efficacité de Loqtorzi chez ces patients.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Loqtorzi approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

Les données probantes de l’efficacité de Loqtorzi en combinaison avec le cisplatine et la gemcitabine pour le traitement de première ligne des adultes atteints d’un carcinome du nasopharynx métastatique ou récurrent, localement avancé, proviennent de l’étude JUPITER‑02, une étude de phase III multicentrique, randomisée, à double insu et contrôlée par placebo.

De plus, les données probantes de l’efficacité de Loqtorzi en tant que monothérapie pour le traitement des adultes atteints d’un carcinome du nasopharynx récurrent, non résécable ou métastatique, avec progression de la maladie pendant ou après une chimiothérapie à base de platine, proviennent de la cohorte 3 de l’étude POLARIS‑02, une étude de phase II multicentrique, ouverte, à un seul groupe et à cohortes multiples.

Étude JUPITER‑02

L’étude JUPITER‑02 a inclus 289 patients atteints d’un carcinome du nasopharynx métastatique ou récurrent, localement avancé, qui n’avaient pas reçu de traitement systémique pour une maladie métastatique ou récurrente. L’âge médian des patients était de 48 ans (tranche d’âge : de 19 à 72 ans), 4,8 % des patients étaient âgés de 65 ans ou plus et 83 % des patients étaient des hommes. Tous les patients étaient asiatiques, car l’étude a recruté des patients provenant de régions où le carcinome du nasopharynx est endémique : la Chine, Taïwan et Singapour. Le promoteur a fourni une analyse acceptable soutenant l’applicabilité des résultats de l’étude JUPITER‑02 à une population de patients nord‑américaine. De plus, les résultats d’une analyse pharmacocinétique de population (voir la section Pharmacologie clinique) ont indiqué que la race ne devrait pas avoir d’incidence sur l’efficacité ou l’innocuité de Loqtorzi.

Les patients avaient un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 (57 %) ou de 1 (43 %). Au moment de leur entrée dans l’étude, quatre‑vingt‑six pour cent des patients présentaient une maladie métastatique. La majorité des patients (98 %) présentaient le sous‑type non kératinisant du carcinome du nasopharynx, 1 % des patients présentaient un carcinome épidermoïde kératinisant et 1 % des patients ne présentaient pas de sous‑type identifié.

Les patients ont été répartis aléatoirement (rapport de 1:1) pour recevoir l'un des deux schémas thérapeutiques suivants : 1) 240 mg de Loqtorzi par voie intraveineuse toutes les trois semaines en combinaison avec 80 mg/m² de cisplatine le premier jour et 1 000 mg/m² de gemcitabine les premier et huitième jours de chaque cycle de 21 jours pendant une période pouvant atteindre jusqu’à six cycles, suivis de 240 mg de Loqtorzi toutes les trois semaines (146 patients), ou 2) un placebo en combinaison avec le cisplatine et la gemcitabine pendant une période pouvant atteindre jusqu’à six cycles, suivis d’un placebo une fois toutes les trois semaines (143 patients). Le traitement s’est poursuivi jusqu’à la progression de la maladie, l’apparition d’une toxicité inacceptable ou pendant une durée maximale de 24 mois. Le paramètre principal d’efficacité était la survie sans progression, évaluée par un comité d’examen indépendant à l’insu (CEII) conformément aux Critères d’évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST; version 1.1). Les résultats supplémentaires d’efficacité comprenaient le taux de réponse objective et la survie globale évalués par le CEII.

L’analyse provisoire préspécifiée a démontré que le traitement au moyen de Loqtorzi en combinaison avec le cisplatine et la gemcitabine a entraîné une amélioration cliniquement importante et statistiquement significative de la survie sans progression évaluée par le CEII par rapport au placebo en combinaison avec le cisplatine et la gemcitabine (rapport des risques [RR] = 0,52; intervalle de confiance [IC] à 95 % : de 0,359 à 0,740; p = 0,003). La survie médiane sans progression était de 11,7 mois (IC à 95 % : de 11,04 à non estimable) dans le groupe traité au moyen de Loqtorzi et de 8,0 mois (IC à 95 % : de 6,97 à 9,53) dans le groupe traité à l’aide d’un placebo.

L’analyse finale du paramètre secondaire de la survie globale a démontré une amélioration statistiquement importante de la survie pour le groupe traité au moyen de Loqtorzi par rapport au groupe traité à l’aide d’un placebo (RR = 0,63; IC à 95 % : de 0,45 de 0,89; p = 0,0083). On n’a pas atteint la survie globale médiane dans le groupe traité au moyen de Loqtorzi, tandis qu’elle était de 33,7 mois dans le groupe traité à l’aide d’un placebo. Un pourcentage plus élevé de patients dans le groupe traité au moyen de Loqtorzi (77,4 %) a obtenu une réponse objective par rapport au groupe traité à l’aide d’un placebo (66,4 %). Dans le groupe traité au moyen de Loqtorzi, 19,2 % des patients ont obtenu des réponses complètes par rapport à 11,2 % dans le groupe traité à l’aide d’un placebo. Il y a 58,2 % et 55,2 % des patients du groupe traité au moyen de Loqtorzi et du groupe traité à l’aide d’un placebo qui ont obtenu des réponses partielles, respectivement. On a observé une durée médiane de réponse plus longue dans le groupe traité au moyen de Loqtorzi (10 mois) que dans le groupe traité à l’aide d’un placebo (5,7 mois).

Cohorte 3 de l’étude POLARIS-02

La cohorte 3 de l’étude POLARIS‑02 a évalué la monothérapie au moyen de Loqtorzi chez des patients atteints d’un carcinome du nasopharynx récurrent ou métastatique ayant progressé après une chimiothérapie à base de platine. L’étude a été réalisée dans plusieurs centres médicaux en Chine.

La cohorte 3 comportait 190 patients ayant reçu un traitement systémique antérieur, avec une moyenne de deux régimes antérieurs (intervalle : d’un à 13). Parmi ceux‑ci, 172 patients avaient reçu préalablement au moins un régime de chimiothérapie à base de platine et constituaient l’ensemble d’analyse de l’efficacité. L’âge médian des patients était de 45 ans (tranche d’âge : de 22 à 68 ans), 4,1 % des patients étaient âgés de 65 ans ou plus et 83 % des patients étaient des hommes. Tous les patients étaient asiatiques. Les patients avaient un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 (37 %) ou de 1 (63 %). Quatre‑vingt‑dix‑neuf pour cent des patients présentaient une maladie métastatique, 95 % avaient un carcinome du nasopharynx non kératinisant, 2,9 % avaient un carcinome épidermoïde kératinisant et 1,7 % ne présentaient pas de sous‑type identifié.

Les patients ont reçu 3 mg/kg de Loqtorzi par voie intraveineuse toutes les deux semaines jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable. Les principales mesures des résultats d’efficacité étaient le taux de réponse objective et la durée de la réponse confirmés, évalués par un CEII au moyen des critères RECIST, version 1.1.

Le traitement au moyen de Loqtorzi a entraîné un taux de réponse objective de 20,9 % (IC à 95 % : de 15,1 % à 27,8 %) comme évalué par le CEII. Il y a 2,3 % des patients qui ont obtenu des réponses complètes, tandis que 18,6 % des patients ont obtenu des réponses partielles. La durée médiane de la réponse était de 14,9 mois, indiquant une activité antitumorale durable dans cette population fortement prétraitée. On a observé des réponses dans les sous‑groupes de patients évalués, y compris ceux ayant des tumeurs négatives pour le ligand de mort programmée 1 (PD‑L1) et des niveaux de référence variables d’acide désoxyribonucléique du virus Epstein‑Barr. On n’a observé aucune relation claire entre les biomarqueurs mentionnés ci‑dessus et la réponse au traitement. Bien que la conception à un seul groupe limite toute interprétation comparative, l’ampleur et la durabilité de la réponse observées sont considérées comme étant cliniquement significatives compte tenu du manque de traitements efficaces dans les cas de carcinome du nasopharynx qui a progressé après une chimiothérapie à base de platine.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Loqtorzi a été initialement déposée par le promoteur pour l’indication proposée suivante, que Santé Canada a ensuite approuvée :

Loqtorzi (toripalimab pour injection) est indiqué :

• en association avec le cisplatine et la gemcitabine, pour le traitement de première intention des adultes atteints d’un carcinome du nasopharynx métastatique ou récidivant, localement avancé;

• en monothérapie, pour le traitement des adultes atteints d’un carcinome du nasopharynx récurrent non résécable ou métastatique avec progression de la maladie pendant ou après une chimiothérapie à base de platine.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Loqtorzi approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

Au cours de l’étude clinique JUPITER‑02 (décrite dans la section Efficacité clinique), on a évalué le profil d’innocuité de la dose de 240 mg de Loqtorzi administrée par voie intraveineuse toutes les trois semaines en combinaison avec le cisplatine et la gemcitabine chez 146 patients.

On a caractérisé le profil d’innocuité de la dose de 3 mg/kg de Loqtorzi administrée par voie intraveineuse toutes les deux semaines en tant que monothérapie en fonction de données provenant de 190 patients de la cohorte 3 de l’étude POLARIS‑02 (décrit dans la section Efficacité clinique) et d’une population groupée de 851 patients provenant de 12 études cliniques.

Loqtorzi en combinaison avec le cisplatine et la gemcitabine

Parmi les 146 patients ayant reçu Loqtorzi en combinaison avec le cisplatine et la gemcitabine au cours de l’étude JUPITER‑02, l’exposition médiane à Loqtorzi était de 15,1 mois. Soixante‑treize pour cent des patients ont été exposés à Loqtorzi pendant six mois ou plus et 54 % des patients y ont été exposés pendant un an ou plus.

Les réactions indésirables les plus couramment signalées (survenant chez au moins 20 % des patients) étaient les nausées (71 %), les vomissements (68 %), la diminution de l’appétit (55 %), la constipation (39 %), l’hypothyroïdie (38 %), l’éruption cutanée (36 %), la pyrexie (32 %), la diarrhée (31 %), la neuropathie périphérique (30 %), la toux (26 %), les douleurs musculo‑squelettiques (25 %), l’infection des voies respiratoires supérieures (23 %), l’insomnie (23 %), les étourdissements (21 %) et le malaise (21 %).

On a signalé des réactions indésirables graves chez 43,2 % des patients du groupe traité au moyen de Loqtorzi et chez 43,4 % des patients du groupe traité à l’aide d’un placebo. Dans le groupe traité au moyen de Loqtorzi, on a signalé trois réactions indésirables mortelles (2,1 %) : une causée par une épistaxis, une causée par une hémorragie intracrânienne associée à une thrombocytopénie et à une coagulopathie immunitaires, et une causée par une pneumonie. Il y a 12 % des patients qui ont eu des réactions indésirables entraînant une interruption permanente de Loqtorzi. Cinquante pour cent des patients ont éprouvé des réactions indésirables entraînant des interruptions de dose.

Des réactions indésirables à médiation immunitaire se sont produites avec Loqtorzi, comme prévu pour cette classe de produit. Les réactions indésirables à médiation immunitaire recensées dans l’étude sont conformes au profil d’innocuité connu des anticorps monoclonaux qui ciblent soit le PD‑1, soit le PD‑L1. Il existe une possibilité que Loqtorzi cause des réactions graves ou potentiellement mortelles liées à la perfusion, comme observé avec d’autres produits anti‑PD‑1 perfusés.

Loqtorzi en tant que monothérapie

Le profil d’innocuité de Loqtorzi en tant que monothérapie observé dans l’étude POLARIS‑02 était cohérent avec celui observé dans l’étude JUPITER‑02 et avec le profil d’innocuité établi pour la classe des inhibiteurs de PD‑1. Parmi les 190 patients de la cohorte 3, 33 % ont été exposés à Loqtorzi pendant au moins six mois et 21 % y ont été exposés pendant plus d’un an. Les événements indésirables liés au traitement les plus fréquemment signalés (survenant chez au moins 20 % des patients) étaient l’hypothyroïdie (27,4 %), la fatigue (22,1 %) et la toux (20 %), dont la majorité était de grade 1 ou 2. Des événements indésirables à médiation immunitaire se sont produits chez 24 % des patients. L’hypothyroïdie était l’événement indésirable à médiation immunitaire le plus fréquemment signalé. Des événements indésirables apparus en cours de traitements mortels, peu importe la cause, se sont produits chez 4,7 % des patients. Des événements indésirables apparus en cours de traitements entraînant l’arrêt permanent de Loqtorzi se sont produits chez 9 % des patients. Des interruptions de dose attribuables à une réaction indésirable sont survenues chez 23 des patients.

On a inclus les principaux renseignements sur l’innocuité provenant d’une population groupée de 851 patients ayant reçu une monothérapie au moyen de Loqtorzi à une dose de 3 mg/kg toutes les deux semaines dans le cadre de 12 essais cliniques dans la monographie de produit de Loqtorzi. Parmi les 851 patients, il y avait 193 cas de carcinome du nasopharynx et 658 patients présentant d’autres types de tumeurs. Les réactions indésirables les plus fréquemment signalées (survenant chez au moins 20 % des patients) étaient la fatigue (22 %), l’hypothyroïdie (20 %) et les douleurs musculo‑squelettiques (20 %). Le profil d’innocuité de Loqtorzi observé dans cette population groupée est conforme à celui de la classe des inhibiteurs de PD‑1. Il n’y a pas eu de nouveaux signaux liés à l’innocuité ni de signaux inattendus.

Les principales préoccupations en matière d’innocuité associées à l’utilisation de Loqtorzi sont les réactions indésirables d’origine immunitaire et les réactions liées à la perfusion. On a inclus un encadré « Mises en garde et précautions importantes » dans la monographie de produit de Loqtorzi afin de mettre en évidence le fait que Loqtorzi peut provoquer des réactions graves ou mortelles d’origine immunitaire, qui peuvent se produire dans tous les systèmes et tissus organiques, des réactions indésirables graves ou potentiellement mortelles, y compris des réactions d’hypersensibilité et de l’anaphylaxie, et d’autres complications graves ou mortelles peuvent survenir chez les patients qui ont reçu une transplantation de cellules souches hématopoïétiques allogéniques avant ou après avoir été traités au moyen d’un anticorps bloquant le PD‑1 et le PD‑L1. Les modifications de traitement recommandées pour gérer les réactions indésirables à médiation immunitaire et les réactions liées à la perfusion sont énumérées dans la monographie de produit de Loqtorzi.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Loqtorzi approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Le toripalimab, l’ingrédient médicinal dans Loqtorzi, est un anticorps monoclonal humanisé de l’immunoglobuline G4 (IgG4) kappa dirigé contre le récepteur de la mort cellulaire programmée 1 (PD‑1). La liaison du toripalimab au PD‑1 bloque l’interaction du PD‑1 avec ses ligands, le ligand de mort programmé 1 (PD‑L1) et le PD‑L2, libérant ainsi l’inhibition médiée par la voie PD-1 de la réponse immunitaire, y compris la réponse immunitaire antitumorale.

Les études non cliniques présentées sur le toripalimab ont caractérisé son affinité de liaison, sa réactivité croisée entre espèces et sa cinétique de liaison in vitro. On n’a observé aucune liaison non ciblée ni réactivité croisée propre aux tissus avec le toripalimab dans les tissus de singes cynomolgus ou d’humains. L’anticorps ne se lie pas au PD‑1 des souris ou des rats.

Le toripalimab a le potentiel d’améliorer les réponses de rappel des lymphocytes T aux antigènes, comme le démontrent d’autres anticorps monoclonaux autorisés qui ciblent le PD‑1 ou le PD‑L1. Il n’a pas induit de cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps ni de cytotoxicité dépendante du complément. On a démontré l’effet pharmacologique souhaité in vivo au moyen de modèles murins de cancer syngéniques et de xénogreffes dans lesquels le toripalimab a ralenti la croissance tumorale.

Des études de toxicité à doses répétées sur le toripalimab effectuées chez des singes cynomolgus n’ont pas recensé d’événements indésirables importants à des doses allant jusqu’à 100 mg/kg administrées par perfusion intraveineuse une fois par semaine pendant 26 semaines ou toutes les deux semaines pendant quatre semaines. Selon ces résultats, la dose de 100 mg/kg est considérée comme étant la dose sans effet nocif observé (DSENO) chez les singes cynomolgus.

Les études de toxicité à doses répétées ont également évalué les paramètres de pharmacologie de l’innocuité et ont démontré qu’il n’y avait aucun événement indésirable sur les systèmes cardiovasculaire, respiratoire ou nerveux central.

Au cours des études de toxicité à doses répétées de quatre ou 26 semaines, on n’a observé aucun événement indésirable au niveau des organes reproducteurs des singes cynomolgus mâles et femelles. Les études de toxicité reproductive et développementale réalisées au moyen du toripalimab n’ont pas été jugées nécessaires compte tenu du rôle établi de la voie PD‑1/PD‑L1 dans la tolérance immunitaire de la mère au tissu fœtal. Des études antérieures sur les animaux ont démontré que l’inhibition de la voie PD‑1/PD‑L1 peut entraîner un risque accru de rejet immunitaire du fœtus en développement, ce qui peut entraîner la mort fœtale. L’immunoglobuline G4 est également connue pour traverser la barrière placentaire. Par conséquent, le toripalimab a le potentiel de traverser le placenta pendant la grossesse et de causer des dommages au fœtus. Donc, la monographie de produit de Loqtorzi précise que l’utilisation de Loqtorzi n’est pas recommandée pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer qui n’utilisent pas de moyen de contraception efficace.

La monographie de produit de Loqtorzi présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l’être humain. À la lumière de l’utilisation prévue de Loqtorzi, la présentation n’indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l’autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Loqtorzi approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Caractérisation de la substance médicamenteuse

Le toripalimab est un anticorps monoclonal humanisé recombinant de l’immunoglobuline G4 (IgG4) kappa. Il se lie au récepteur de la mort programmée 1 (PD‑1) et bloque son interaction avec le ligand de la mort programmée 1 (PD‑L1) et le PD‑L2, libérant ainsi l’inhibition médiée par la voie PD‑1 de la réponse immunitaire, y compris la réponse immunitaire antitumorale.

L’anticorps est composé de deux chaînes lourdes identiques et de deux chaînes légères identiques reliées par des liaisons disulfures. Chaque chaîne légère contient 219 acides aminés et chaque chaîne lourde a 452 acides aminés. La masse moléculaire approximative du toripalimab est de 147 kDa.

Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que le toripalimab présente systématiquement la structure caractéristique et l’activité biologique souhaitées.

Les résultats des études de validation du procédé indiquent que les étapes de traitement permettent de contrôler adéquatement les quantités d’impuretés liées au produit et au procédé. Les impuretés signalées et caractérisées se situent dans les limites établies. Une évaluation des risques liés à la présence d’impuretés de nitrosamines a été effectuée conformément aux exigences énoncées dans la Ligne directrice sur les impuretés de nitrosamine dans les médicaments de Santé Canada. Le risque de formation ou d’introduction de nitrosamines au cours du processus de fabrication est considéré comme négligeable ou faible; par conséquent, aucun essai de confirmation n’est requis.

Procédé de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux et contrôles du processus

Le toripalimab est fabriqué à l’aide d’une lignée cellulaire d’ovaires de hamster chinois génétiquement modifiée pour exprimer la protéine. Le procédé de culture cellulaire débute par la décongélation d’une fiole de la banque de cellules de travail. Les cellules sont élargies au moyen d’une série d’étapes et ensuite transférées dans un bioréacteur de production qui utilise un procédé par lots nourris. La récolte en vrac est préparée par filtration en profondeur avant le traitement en aval. Le processus de purification de la protéine sécrétée est typique des anticorps monoclonaux et consiste en des étapes de chromatographie, d’inactivation virale et de filtration. Par la suite, la substance médicamenteuse en vrac est formulée, filtrée, versée dans des sacs et entreposée à une température inférieure ou égale à -40 °C.

Le procédé de fabrication du produit médicamenteux comprend la décongélation de la substance médicamenteuse, le mélange, la filtration de réduction de la charge biologique, la filtration stérile et le remplissage aseptique des fioles en verre. Les fioles remplies sont bouchées, serties, inspectées visuellement, étiquetées et emballées. Le produit médicamenteux final est entreposé à une température allant de 2 °C à 8 °C. Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients) contenus dans Loqtorzi n’est interdit d’utilisation dans les produits médicamenteux par le Règlement sur les aliments et drogues. La compatibilité du toripalimab avec les excipients est corroborée par les données de stabilité fournies.

Le promoteur a adéquatement indiqué les paramètres essentiels et principaux du procédé ainsi que les contrôles en cours de processus fondés sur l’élaboration du procédé, la caractérisation du procédé et l’expérience de fabrication antérieure. Les données de validation du procédé démontrent que la méthode de travail de fabrication produit de manière cohérente du toripalimab et Loqtorzi de qualité acceptable.

Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Les spécifications de mise en circulation et de stabilité pour la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux sont établies et justifiées de manière appropriée. Les procédures d’analyse utilisées pour les essais de mise en circulation et de stabilité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux ont été validées de manière appropriée. De plus, les étalons de référence principaux et de travail ont été adéquatement qualifiés. Le protocole pour la qualification de nouveaux étalons de référence et de travail est acceptable.

Loqtorzi est une drogue visée à l’annexe D (produits biologiques) et est donc assujettie au Programme d’autorisation de mise en circulation des lots de Santé Canada avant d’être vendue conformément à la Ligne directrice à l’intention des promoteurs : Programme d’Autorisation de Mise en Circulation des Lots de Drogues Visées à l’Annexe D (Produits Biologiques).

Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Sur la base des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation et les conditions d’entreposage proposées pour la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux ont été adéquatement étayées et jugées satisfaisantes.

La durée de conservation de 36 mois pour le produit médicamenteux, lorsqu’il est conservé à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, est considérée comme acceptable.

La compatibilité du produit médicamenteux avec le système récipient-fermeture a été démontrée au moyen d’études sur la stabilité et d’études sur les substances extractibles et lixiviables.

Installations et équipement

Sur la base des informations fournies, une évaluation sur place du site de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique n’a pas été jugée nécessaire.

L’aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l’équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués. Le site de fabrication est conforme aux bonnes pratiques de fabrication.

Évaluation de l’innocuité des agents adventifs

Le procédé de fabrication de la substance médicamenteuse fait appel à des mesures de contrôle adéquates afin de prévenir les contaminations et de maintenir un contrôle microbien.

Les banques de cellules maîtresses, les banques de cellules de travail et les banques de cellules de fin de production font l’objet d’analyses approfondies visant à détecter les agents adventifs (bactéries, champignons, mycoplasmes et virus). Le processus de culture cellulaire comprend des tests en cours de processus pour détecter la présence de charge biologique, d’endotoxines, de mycoplasmes et de virus. Des études d’élimination virale à échelle réduite démontrent que le processus de purification en aval est capable d’inactiver ou d’éliminer des virus modèles présentant diverses caractéristiques physico-chimiques.

Aucune matière première d’origine humaine ou animale n’a été utilisée au cours de la préparation de la banque de cellules, de la fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux. Les matières d’origine animale utilisées au cours du développement de la lignée cellulaire sont obtenues et analysées de manière adéquate. Par conséquent, le risque de contamination du produit médicamenteux par les agents de l’encéphalopathie spongiforme bovine et de l’encéphalopathie spongiforme transmissible est considéré comme étant négligeable.

Les excipients utilisés dans la formulation du produit médicamenteux ne sont pas d’origine animale ni humaine.