Sommaire des motifs de décision portant sur Avtozma

Avtozma (tocilizumab) a été développé comme médicament biosimilaire du médicament biologique de référence, Actemra. Le poids des preuves de la similarité entre un médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence est fourni par des études structurelles et fonctionnelles. Les médicaments biosimilaires sont fabriqués selon les mêmes normes réglementaires que les autres médicaments biologiques. En plus d’un ensemble typique de données sur la chimie et la fabrication soumis pour un nouveau médicament biologique normalisé, les présentations de médicaments biosimilaires comprennent des données complètes démontrant les similarités avec le médicament biologique de référence.

Études comparatives structurelles et fonctionnelles

Avtozma (tocilizumab) a été développé comme médicament biosimilaire du médicament biologique de référence, Actemra. On a réalisé l’évaluation de la biosimilarité sous la forme d’une évaluation analytique par paires au moyen d’Avtozma et le produit biologique de référence autorisé dans l’Union européenne (ci‑après appelé EU‑RoActemra). Aux fins de la présente présentation de drogue, Santé Canada considère qu’EU‑RoActemra est un substitut approprié pour Actemra autorisé au Canada, puisqu’il satisfait à toutes les exigences relatives à un médicament biologique de référence non canadien énoncées dans la Ligne Directrice : Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires.

Les résultats de l’évaluation de la biosimilarité montrent qu’Avtozma est identique à EU‑RoActemra en ce qui a trait à la structure primaire et très similaire en ce qui concerne la structure d’ordre supérieur, la pureté et les activités biologiques. On a observé des différences dans les modifications post‑traductionnelles, les variations de taille et de charge, et les voies de dégradation. On a justifié les différences de manière appropriée et elles ne devraient pas avoir d’incidence sur les attributs cliniquement pertinents.

Caractérisation de la substance médicamenteuse

La substance médicamenteuse, le tocilizumab, est un anticorps monoclonal humanisé recombinant de la sous‑classe des immunoglobulines G1 (IgG1) composé de deux chaînes lourdes identiques et de deux chaînes légères identiques. Le tocilizumab est une glycoprotéine ayant un site de N‑glycosylation dans le domaine CH2 de chaque chaîne lourde. Il a un poids moléculaire théorique d’environ 145 kDa, basé sur la séquence des acides aminés. Le poids moléculaire observé du tocilizumab est d’environ 148 kDa en raison de la glycosylation. Le tocilizumab se lie à la fois aux récepteurs de l’interleukine‑6 solubles et transmembranaires (sIL‑6R et mIL‑6R), et il a démontré qu’il inhibe la signalisation médiée par le sIL‑6R et le mIL‑6R au moyen de ces récepteurs, entravant ainsi les effets pro‑inflammatoires de l’IL‑6.

Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que le tocilizumab présente systématiquement la structure caractéristique et l’activité biologique désirées.

Le procédé de fabrication de la substance médicamenteuse a été optimisé et mis à l’échelle au cours de la mise au point. Les modifications apportées à chaque génération du procédé ont été décrites correctement et évaluées par comparaison. Les données portant sur la mise en circulation des lots, la stabilité et la caractérisation ont aussi été utilisées pour étayer les comparaisons.

Les résultats des études de validation du procédé indiquent que les méthodes utilisées permettent de contrôler adéquatement les quantités d’impuretés liées au produit et au procédé. Les impuretés qui ont été signalées et caractérisées ne dépassaient pas les limites établies et acceptables. Une évaluation des risques liés à la présence potentielle d’impuretés nitrosamines a été effectuée conformément aux exigences énoncées dans la Ligne directrice sur les impuretés de nitrosamine dans les médicaments de Santé Canada. Les risques liés à la présence potentielle d’impuretés de nitrosamine dans la substance médicamenteuse ou le produit médicamenteux sont considérés comme négligeables ou faibles.

Procédé de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux et contrôles du processus

La substance médicamenteuse est fabriquée à l’aide d’une lignée cellulaire d’ovaires de hamster chinois. Le procédé de fabrication en amont comprend la décongélation d’une seule fiole de la banque de cellules de travail qui est élargie et utilisée pour inoculer le bioréacteur de production par lots. La récolte clarifiée est purifiée par chromatographie d’affinité et les éluats sont maintenus à un pH faible aux fins d’inactivation virale. Le produit est purifié davantage par chromatographie en mode mixte et par filtration virale, puis par concentration et diafiltration dans la solution tampon finale. La substance médicamenteuse en vrac est versée dans des bouteilles en polycarbonate et entreposée congelée.

Avtozma est fourni pour administration par voie intraveineuse dans une fiole ou pour administration par voie sous‑cutanée dans une seringue préremplie munie d’un dispositif de sécurité ou dans un auto‑injecteur. Le procédé de fabrication du produit pharmaceutique pour la présentation en fiole nécessite la préparation, la filtration stérile, le remplissage aseptique, le bouchage, l’inspection et l’entreposage. Le procédé de fabrication du produit médicamenteux pour la seringue préremplie munie d’un dispositif de sécurité et pour l’auto‑injecteur consiste en la mise en commun, la filtration stérile, le remplissage aseptique, le bouchage, l’inspection et l’entreposage avant d’être assemblé au moyen d’une prise pour les doigts, d’une tige de piston d’injection et d’un dispositif de sécurité ou sous forme d’un auto‑injecteur.

La méthode de fabrication et les contrôles appliqués durant la fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux sont valides et sont considérés comme dûment contrôlés à l’intérieur des limites justifiées.

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients) dans le produit médicamenteux n’est interdit d’utilisation dans les produits médicamenteux par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l’appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité de l’ingrédient médicinal avec les excipients.

Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

La substance médicamenteuse et le produit médicamenteux sont testés au moyen de normes de référence acceptables pour que l’on puisse vérifier s’ils respectent les spécifications approuvées. Les procédures d’analyse sont validées et conformes aux lignes directrices de l’International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH), les méthodes officinales sont conformes aux normes de la pharmacopée et les tests de fonctionnalité du dispositif sont conformes aux normes de l’Organisation internationale de normalisation (ISO).

Avtozma est une drogue visée à l’annexe D (produits biologiques) et est donc assujettie au Programme d’autorisation de mise en circulation des lots de Santé Canada avant d’être vendue conformément à la Ligne directrice à l’intention des promoteurs : Programme d’Autorisation de Mise en Circulation des Lots de Drogues Visées à l’Annexe D (Produits Biologiques).

Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Sur la base des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation et les conditions d’entreposage proposées pour la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux ont été adéquatement étayées et jugées satisfaisantes. La durée de conservation proposée de 24 mois à une température de 5 ± 3 °C pour la présentation en fiole est jugée acceptable lorsqu’elle est protégée de la lumière. La solution pour perfusion préparée est physiquement et chimiquement stable dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou 0,45 % à 5 ± 3 °C jusqu’à 1 mois et à température ambiante jusqu’à 30 °C pendant 48 heures maximum. D’un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion préparée doit être utilisée immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures à 5 ± 3 °C, sauf si la dilution a eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées. La durée de conservation proposée de 36 mois à une température de 5 ± 3 °C pour la seringue préremplie munie d’un dispositif de sécurité et l’auto‑injecteur est jugée acceptable lorsqu’ils sont protégés de la lumière, y compris pour une période d’entreposage intermédiaire allant jusqu’à trois semaines à une température de 30 °C lorsqu’ils sont protégés de la lumière.

La compatibilité du produit médicamenteux avec le système récipient‑fermeture a été démontrée par des études de stabilité à long terme et des études sur les substances extractibles et lixiviables.

Les composantes proposées pour l’emballage sont considérées comme acceptables.

Installations et équipement

L’aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle de toutes les installations et de l’équipement servant à la production sont jugés acceptables.

Sur la base d’un score d’évaluation des risques déterminé par Santé Canada, une évaluation sur place de l’installation de fabrication de la substance médicamenteuse a été jugée nécessaire. Cependant, les examens effectués à l’étranger par la Food and Drug Administration des États‑Unis et par l’Agence européenne des médicaments ont été utilisés pour soutenir la convenance de l’installation de fabrication de la substance médicamenteuse. Par conséquent, une évaluation sur place n’était plus justifiée.

Sur la base d’un score d’évaluation des risques déterminé par Santé Canada, une évaluation sur place de l’installation de fabrication du produit médicamenteux n’a pas été jugée nécessaire.

Évaluation de l’innocuité des agents adventifs

Le procédé de fabrication de la substance médicamenteuse fait appel à des mesures de contrôle adéquates afin de prévenir les contaminations et de maintenir un contrôle microbien. Des analyses d’échantillons liquides de culture pré-récolte sont effectuées sur chaque lot pour vérifier l’absence de microorganismes adventifs (biocontamination, mycoplasmes et virus) et des limites appropriées sont fixées. Les différentes étapes du procédé de purification visant à éliminer et rendre inactifs les virus sont adéquatement validées.

Les matières d’origine animale utilisées au cours du procédé de fabrication de la substance médicamenteuse ont fait l’objet d’une évaluation des risques de transmission de l’encéphalopathie spongiforme transmissible conformément à la Note explicative concernant la réduction du risque de transmission des agents des encéphalopathies spongiformes animales par les médicaments à usage humain et vétérinaire (EMEA/410/01 Révision 3). Les excipients utilisés dans la formulation du produit médicamenteux ne sont pas d’origine animale ou humaine. Par conséquent, le risque de contamination du produit médicamenteux par l’encéphalopathie spongiforme bovine et les agents de l’encéphalopathie spongiforme transmissible est considéré comme étant négligeable.

En ce qui concerne les médicaments biosimilaires, le degré de similarité au médicament biologique de référence sur le plan de la qualité détermine la portée et l’étendue des données non cliniques requises. Les études non cliniques permettent de compléter les données des études structurelles et fonctionnelles et de clarifier les zones potentielles d’incertitude résiduelles. Selon la Ligne Directrice : Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires, lorsque la similitude est bien établie par des études structurales et fonctionnelles et que des études mécanistiques in vitro poussées indiquent une similitude, il peut ne pas être nécessaire de procéder à des non-études cliniques in vivo.

Les résultats de l’évaluation de la similitude analytique (voir la section Études comparatives structurelles et fonctionnelles) ont démontré un niveau élevé de similitude entre Avtozma et Actemra. On n’a indiqué aucune incertitude résiduelle qui devait être résolue par d’autres études comparatives non clinique in vivo de pharmacodynamique, de pharmacocinétique et de toxicologie.

L’objectif du programme clinique d’un médicament biosimilaire est de démontrer qu’il n’existe aucune différence cliniquement significative entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence. La complexité structurelle du médicament biologique et la disponibilité d’un paramètre pharmacodynamique pertinent et sensible déterminent la portée et l’étendue des données cliniques requises. Le programme d’études cliniques vise à compléter les données des études structurelles et fonctionnelles et à clarifier les zones potentielles d’incertitude résiduelles.

Aux fins de la présente présentation de drogue, Santé Canada considère que le produit biologique de référence autorisé dans l’Union européenne (ci‑après appelé EU‑RoActemra) est un substitut approprié pour Actemra autorisé au Canada, puisqu’il satisfait à toutes les exigences relatives à un médicament biologique de référence non canadien énoncées dans la Ligne Directrice : Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires

Pharmacocinétiques et pharmacodynamiques comparatives

On a réalisé deux études comparatives de la biodisponibilité de phase I (l’étude CT‑P47 1.1 et l’étude CT‑P47 1.2) chez des participants en bonne santé afin d’évaluer la pharmacocinétique d’Avtozma et d’EU‑RoActemra.

Dans l’étude CT‑P47 1.1 (Partie 2), 284 participants ont reçu une dose unique par voie sous‑cutanée de 162 mg d’Avtozma (144 participants) ou d’EU‑RoActemra (140 participants). Dans l’étude CT‑P47 1.2, 88 participants ont reçu une dose unique par voie intraveineuse de 8 mg/kg d’Avtozma (45 participants) ou d’EU‑RoActemra (43 participants). Les principaux paramètres pharmacocinétiques évalués étaient la surface sous la courbe de concentration en fonction du temps jusqu’à la dernière concentration quantifiable (SSC_{0‑dernière}) et la concentration maximale (C_max).

Les deux études ont démontré qu’Avtozma et EU‑RoActemra étaient comparables, car les intervalles de confiance (IC) à 90 % calculés des rapports des moyennes géométriques des moindres carrés pour la SSC_{0‑dernière} et la C_max se trouvaient dans les marges de comparabilité allant de 80,0 % à 125,0 %. Dans chaque étude, les paramètres pharmacocinétiques secondaires étaient habituellement comparables, sans différences notables entre les groupes de traitement.

De plus, dans toutes les études de phase I réalisées (l’étude CT‑P47 1.1 et l’étude CT‑P47 1.2), les profils d’immunogénicité d’Avtozma et d’EU‑RoActemra étaient similaires et n’ont soulevé aucune préoccupation en matière d’innocuité.

Dans l’ensemble, les données de pharmacologie clinique provenant de ces études soutiennent la similarité pharmacocinétique entre Avtozma et EU‑RoActemra chez des participants en bonne santé.

Études cliniques comparatives d’évaluation de l’efficacité et de l’innocuité

Au cours d’une étude comparative de phase III multicentrique, randomisée, à double insu et à contrôle actif (l’étude CT‑P47 3.1) effectuée chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active, on n’a constaté aucune différence pharmacocinétique, d’efficacité, d’innocuité et d’immunogénicité cliniquement significative entre Avtozma et EU‑RoActemra.

Quatre cent soixante et onze patients ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 1:1 pour recevoir une dose par voie intraveineuse de 8 mg/kg d’Avtozma (234 patients) ou d’EU‑RoActemra (237 patients) toutes les quatre semaines en combinaison avec une dose stable de méthotrexate (de 10 à 25 mg/semaine) et d’acide folique (5 mg ou plus/semaine). Le paramètre d’efficacité principal de cette étude était le changement moyen par rapport au niveau de référence dans le score d’activité de la maladie 28 (taux de sédimentation des érythrocytes) à la 12^e semaine, avec des critères prédéfinis pour l’équivalence allant de -0,6 à +0,6. Les données montrent que l’IC à 95 % de la différence de traitement entre Avtozma et EU‑RoActemra était entièrement contenue dans cette marge d’équivalence (de -0,26 à 0,24 dans l’ensemble d’analyse de l’intention de traiter et de -0,20 à 0,29 dans l’ensemble d’analyse selon le protocole).

Le profil d’innocuité d’Avtozma dans l’étude CT‑P47 3.1 semblait être conforme à celui d’EU‑RoActemra. Il n’y avait aucune différence cliniquement significative dans l’incidence globale et la gravité des événements indésirables, des événements indésirables graves ou des événements indésirables d’intérêt particulier, ni dans l’incidence et la raison de l’interruption en raison d’événements indésirables. Un seul décès est survenu chez un patient réparti aléatoirement pour recevoir Avtozma et le chercheur ne l’a pas jugé comme étant lié au médicament à l’étude.

On n’a observé aucun déséquilibre cohérent au niveau de l’immunogénicité entre Avtozma et EU‑RoActemra et, selon des données limitées, la présence d’anticorps anti‑médicament n’avait aucune incidence cliniquement significative sur la pharmacocinétique, l’efficacité et l’innocuité d’Avtozma ou d’EU‑RoActemra.

Dans l’ensemble, les données provenant de l’étude CT‑P47 3.1 indiquent qu’il n’y a pas de différences cliniquement significatives entre Avtozma et EU‑RoActemra chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Le profil d’innocuité d’Avtozma est considéré comme comparable à celui établi pour le médicament biologique de référence Actemra. Les préoccupations en matière d’innocuité identifiées sont traitées de façon appropriée dans un encadré « Mises en garde et précautions graves » et dans la section « Mises en garde et précautions » de la monographie de produit d’Avtozma, comme elles le sont dans la monographie de produit d’Actemra.

Indications

Avtozma est considéré comme étant un agent biologique similaire à Actemra, le médicament biologique de référence. Actemra est autorisé et commercialisé au Canada pour plusieurs indications et utilisations cliniques.

La similarité entre Avtozma et Actemra a été établie conformément à la Ligne Directrice : Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires. La démonstration de similarité entre un médicament biosimilaire proposé et son médicament biologique de référence permet au promoteur d’appliquer au médicament biosimilaire proposé les renseignements déjà générés relatifs à l’innocuité et à l’efficacité du médicament biologique de référence, ce qui fait en sorte qu’il n’est pas nécessaire de recourir à des essais cliniques pour valider chacune des indications déposées. Les indications ont été autorisées en fonction de la similarité démontrée entre Avtozma et le médicament biologique de référence au cours des études structurelles, fonctionnelles et cliniques, du mécanisme d’action commun du tocilizumab dans toutes les indications et de l’expérience clinique avec le médicament biologique de référence.

Après avoir examiné les éléments de preuve présentés, Avtozma a été autorisée pour toutes les indications actuellement détenues par Actemra, comme suit :

Polyarthrite rhumatoïde (présentation intraveineuse ou sous-cutanée)

Avtozma (tocilizumab) est indiqué pour :

• réduire les signes et symptômes de la polyarthrite rhumatoïde évolutive modérée ou sévère chez des adultes.

À la semaine 52, il a été montré que Avtozma (présentation intraveineuse seulement), en association avec le méthotrexate, réduit le taux de progression des lésions articulaires mesurées par radiographie.

Avtozma s’administre en association avec du méthotrexate ou d’autres antirhumatismaux modificateurs de la maladie (ARMM); toutefois, en cas d’intolérance au méthotrexate ou si l’administration de méthotrexate n’est pas appropriée, Avtozma peut aussi être administré en monothérapie.

Artérite à cellules géantes (présentation sous-cutanée seulement)

Avtozma est indiqué dans le traitement de l’artérite à cellules géantes chez les adultes.

Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (présentation intraveineuse ou sous-cutanée)

Avtozma est indiqué dans le traitement des signes et symptômes de l’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire chez les enfants de 2 ans ou plus qui n’ont pas répondu adéquatement à un traitement antérieur par des ARMM.

Arthrite juvénile idiopathique systémique (présentation intraveineuse ou sous-cutanée)

Avtozma est indiqué dans le traitement de l’arthrite juvénile idiopathique systémique évolutive chez les patients âgés de 2 ans ou plus qui n’ont pas répondu adéquatement à un traitement antérieur par un ou plusieurs anti-inflammatoires non stéroïdiens et des corticostéroïdes à action générale.

Syndrome de libération de cytokines (présentation intraveineuse)

Avtozma est indiqué dans le traitement du syndrome de libération de cytokines sévère ou potentiellement mortel causé par les lymphocytes T à récepteurs antigéniques chimériques (lymphocytes T-CAR), chez des populations de patients spécifiques chez qui l’usage de produits à base de lymphocytes T-CAR est autorisé.

Maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) (présentation intraveineuse seulement)

Avtozma est indiqué pour le traitement des patients adultes hospitalisés atteints de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) qui reçoivent des corticostéroïdes à action générale et ont besoin d’une oxygénothérapie, d’une ventilation mécanique non invasive ou invasive ou d’une oxygénation par membrane extracorporelle.