Sommaire des motifs de décision portant sur Sephience

Pharmacologie clinique

La phénylcétonurie (PCU) est causée par des variants pathogènes dans le gène de l’hydroxylase de la phénylalanine (gène PAH), ce qui entraîne une carence de l’enzyme hépatique PAH, résultant en des concentrations élevées de phénylalanine et de ses métabolites, le phénylacétate et le phényllactate, dans le sang et l’urine.

La sépiaptérine, l’ingrédient médicinal dans Sephience, est un précurseur du cofacteur enzymatique tétrahydrobioptérine (BH₄), un cofacteur enzymatique intervenant dans l’activation de la phénylalanine hydroxylase (PAH). On pense que la sépiaptérine abaisse le taux de phénylalanine en aidant à augmenter le taux de BH₄ dans le corps, ce qui appuie la dégradation de la phénylalanine par la PAH.

Pharmacodynamique

La phénylalanine est un biomarqueur pharmacodynamique qui permet de prédire l’issue clinique dans le cadre des programmes d’élaboration de traitements contre la PCU. La concentration sanguine de phénylalanine, utilisée comme paramètre de substitution, a fait office de paramètre d’évaluation principal de l’efficacité clinique au cours de l’étude pivot de phase III randomisée et contrôlée (essai 003, décrite dans la section Efficacité clinique). Les données qui y ont été recueillies ont permis d’établir un lien entre l’administration de Sephience et une baisse importante de la concentration sanguine de phénylalanine.

Allongement de l'intervalle QT

Une étude croisée à répartition aléatoire et à simple insu a servi à comparer l’effet de la sépiaptérine à celui d’un placebo et d’un agent actif sur les tracés électrocardiographiques (ECG) de 31 adultes sains. Ces derniers ont reçu par voie orale une seule dose de sépiaptérine de 60 mg/kg (dose thérapeutique) ou de 120 mg/kg (deux fois la dose maximale recommandée, dose suprathérapeutique), de 400 mg de moxifloxacine ou un placebo.

Les résultats de l’étude ont démontré un raccourcissement de l’intervalle QT corrigé (QTc) à la dose thérapeutique de 60 mg/kg, avec une différence moyenne maximale par rapport au placebo de -3,2 ms (intervalle de confiance [IC] à 90 % : de -5,42 à -0,94) six heures après l’administration de ces produits. À la dose suprathérapeutique de 120 mg/kg/jour, on a également observé un raccourcissement de l’intervalle QTc avec une différence moyenne maximale par rapport au placebo de -2,3 ms (IC à 90 % : de -4,50 à ‑0,06) cinq heures après l’administration de ces produits. Ce raccourcissement de l’intervalle QT n’a pas été jugé cliniquement pertinent, mais il est inclus dans la monographie de produit de Sephience à titre d’information. On n’a signalé aucun effet sur la fréquence cardiaque, l’intervalle PR ou la durée du complexe QRS.

Pharmacocinétique

Après l’administration par voie orale, la sépiaptérine est rapidement absorbée et les concentrations plasmatiques maximales se produisent en environ une à trois heures et diminuent rapidement en dessous de la limite de quantification, habituellement en 12 heures. On a observé une grande variabilité dans les concentrations plasmatiques de la sépiaptérine. On n’a observé aucune accumulation de la sépiaptérine après l’administration de doses répétées.

La sépiaptérine plasmatique est métabolisée de manière extensive pour former le métabolite pharmacologiquement actif BH₄ et des concentrations maximales de BH₄ sont atteintes environ quatre heures après l’administration par voie orale de la sépiaptérine. La demi‑vie terminale apparente pour la BH₄ est d’environ cinq heures. Il n’y a pas d’accumulation de la BH₄ suite à l’administration de doses quotidiennes répétées de la sépiaptérine allant jusqu’à 60 mg/kg pendant sept jours. Les concentrations et les expositions de sépiaptérine plasmatique étaient habituellement inférieures à 2 % de la concentration maximale (C_max) de la BH₄ et de la surface sous la courbe de concentration de 0 à 24 heures (SSC_0‑24h). La pharmacocinétique (SSC_0‑24h et C_max) de la BH₄ est inférieure de 14,1 % et de 39,6 % chez les patients atteints de PCU par rapport aux volontaires en santé à la dose de 60 mg/kg/jour administrée avec un régime faible en gras et faible en calories.

La sépiaptérine est convertie en BH₄ par un processus unidirectionnel en deux étapes impliquant la sépiaptérine réductase (SR)/carbonyle réductase et la dihydrofolate réductase (DHFR). De plus, chez les humains, on a observé une biotransformation importante de la sépiaptérine, y compris la formation de métabolites volatils. La sépiaptérine représentait un constituant mineur dans l’urine (6,7 %), mais il était l’un des constituants majeurs détectés dans les selles (26,1 %).

Biodisponibilité comparative

Une étude de la biodisponibilité comparative a évalué deux formulations de sépiaptérine chez des volontaires en santé suivant un régime alimentaire faible en gras et en calories, ainsi que l’effet d’un régime alimentaire riche en gras et en calories sur l’absorption de la sépiaptérine. Après l’administration par voie orale, la sépiaptérine est détectable dans le plasma. Cependant, les niveaux ne sont pas mesurables de manière fiable, car la sépiaptérine est rapidement métabolisée en BH₄. Étant donné que l’on n’a pas entièrement caractérisé la pharmacocinétique de la sépiaptérine, l’évaluation de la bioéquivalence a été fondée sur le métabolite actif de la sépiaptérine, la BH₄.

La consommation d’un repas faible en gras et faible en calories ou d’un repas riche en gras et riche en calories 30 minutes avant l’administration de Sephience a augmenté de deux à trois fois l’exposition à la BH₄ par rapport à l’administration à jeun. Sephience devrait être administré avec des aliments, ce qui est conforme aux conditions d’administration pendant l’étude clinique pivot de phase III (l’essai 003).

Interactions médicamenteuses

Les études in vitro indiquent qu’il est peu probable que la sépiaptérine et la BH₄ interviennent dans la biotransformation des médicaments catalysée par les isoenzymes du cytochrome P450 (CYP450). La sépiaptérine n’a pas inhibé les isoenzymes CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A4 ni stimulé la CYP1A2, la CYP2B6 ou la CYP3A4. Les données in vitro indiquent que la sépiaptérine est un inhibiteur des polypeptides transporteurs d’anions organiques 1B1 (OATP1B1) et des transporteurs de cations organiques 1 et 2 (OCT1 et OCT2), en plus d’être un substrat des transporteurs de nucléoside équilibrant 1 (ENT1), de la multirésistance médicamenteuse 1 (MDR1) et de la protéine d’extrusion de multiples médicaments et toxines 2 (MATE2‑K), mais les interactions médicamenteuses cliniques étaient considérées comme étant peu probables. On a ajouté des mises en garde et des précautions à la monographie de produit de Sephience concernant la co‑administration avec des inhibiteurs de la dihydrofolate réductase (DHFR) (triméthoprime, méthotrexate) en raison des effets potentiels sur l’efficacité, ainsi que pour le lévodopa, en raison de préoccupations concernant l’exacerbation des convulsions et d’autres effets neurologiques. Les inhibiteurs de la sépiaptérine réductase (sulfasalazine, sulfaméthoxazole), ainsi que les médicaments qui provoquent une vasodilatation, comme les donneurs de monoxyde d’azote (trinitrate de glycéryle, dinitrate d’isosorbide) et les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) (sildénafil, vardénafil ou tadalafil), ont également été inclus dans la section « Interactions médicamenteuses », car une préoccupation théorique existe en raison de l’efficacité réduite et du risque accru d’hypotension, respectivement.

Posologie et administration

Sephience a été initialement proposé pour le dosage en fonction de l’âge et du poids comme suit : de 0 à moins de six mois – 7,5 mg/kg/jour; de six mois à moins de 12 mois – 15 mg/kg/jour; de 12 mois à moins de deux ans – 30 mg/kg/jour et deux ans ou plus – 60 mg/kg/jour. On a émis un avis d’insuffisance (AI) le 20 décembre 2024, citant des insuffisances majeures qui comprenaient une incertitude concernant la sélection de la dose appropriée et l’absence de souplesse posologique, la réactivité à la sépiaptérine comme exigence pour l’usage et l’absence de données pour soutenir l’utilisation sans restrictions alimentaires.

Le promoteur a déposé une réponse à l’AI le 19 mars 2025, en réponse aux préoccupations de Santé Canada. Il a présenté une justification et de nouvelles données qui soutenaient la sélection de la dose de 60 mg/kg/jour comme étant la dose recommandée sûre et efficace pour les patients âgés de deux ans et plus. La posologie a été révisée pour les patients âgés de moins de deux ans afin de permettre une augmentation progressive jusqu’à une dose de 60 mg/kg/jour en cas d’absence de réponse à la dose de départ recommandée. Cette révision a été effectuée pour garantir une exposition adéquate au médicament avant de déterminer l’absence de réponse, en fonction des données pharmacocinétiques observées et simulées, qui ont soutenu une dose de 60 mg/kg pour fournir une exposition similaire à tous les âges. Ces révisions étaient conformes aux renseignements à l’usage des prescripteurs aux États‑Unis, ce qui a aidé à orienter la direction en ce qui a trait à la posologie chez les patients âgés de moins de deux ans. De plus, on a ajouté des ajustements de posologie quotidienne dans l’intervalle de 7,5 à 60 mg/kg pour la gestion de l’hypophénylalaninémie, ainsi que l’exigence que les patients réagissent à la sépiaptérine, en raison de cette exigence pour les études pivots. Enfin, l’indication a été révisée pour indiquer que Sephience doit être utilisé en conjonction avec un régime alimentaire pauvre en phénylalanine. Tous ces changements ont été présentés dans la monographie de produit de Sephience.

Dans l’ensemble, les données pharmacologiques cliniques appuient l’utilisation de Sephience pour l’indication recommandée. Conformément à l’examen de la pharmacologie clinique, la monographie de produit de Sephience comprend des renseignements concernant l’usage dans des populations spéciales, y compris l’âge (exposition inférieure chez les patients âgés de moins de deux ans observée avec les doses de départ recommandées), le sexe (aucun effet), la race et l’ethnicité (aucun effet cliniquement pertinent) avec l’absence de données précises concernant la grossesse, l’allaitement, l’insuffisance rénale et hépatique.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Sephience approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L’efficacité clinique de Sephience a été principalement évaluée en fonction des résultats des études pivots, l’essai 003 et l’essai 004, effectuées chez des patients atteints de PCU.

L’essai 003 était une étude mondiale de phase III randomisée, contrôlée par placebo et à double insu, effectuée chez 157 patients pédiatriques et adultes atteints de PCU, dont la plupart suivaient un régime alimentaire pauvre en phénylalanine. L’âge médian des patients inscrits était de 14 ans (tranche d’âge : d’un à 61 ans). L’étude a été réalisée en deux parties. La première partie a évalué la réponse à Sephience, au moyen d’un traitement ouvert de 14 jours au moyen de Sephience, suivis d’une période d’élimination d’au moins 14 jours. Les patients qui étaient âgés de deux ans ou plus ayant connu une réduction de 15 % ou plus des taux sanguins de phénylalanine ont été classés comme étant réceptifs et ils ont pris part à la deuxième partie de l’étude. La deuxième partie a évalué l’efficacité primaire de Sephience sur une période de 42 jours chez les 110 patients réceptifs de la première partie. Conformément au protocole de l’étude, les deux patients âgés de moins de deux ans qui ont répondu à Sephience au cours de la première partie ont été directement inscrits à l’essai 004.

La majorité des patients (65,5 %) qui ont participé à la deuxième partie avaient moins de 18 ans et étaient principalement blancs (91,8 %). Plus de la moitié de ces patients (65,5 %) avaient une PCU diagnostiquée à la naissance et la majorité (82,7 %) avait une PCU non classique définie biochimiquement.

Dans la première partie, 103 des patients (66 %) ont présenté une réponse biochimique à Sephience accompagnée d’une réduction de 30 % ou plus du taux sanguin de phénylalanine.

Après la période d’élimination, on a débuté la deuxième partie. Les patients qui ont répondu à Sephience au cours de la première partie ont été répartis aléatoirement de manière égale (rapport de 1:1) pour recevoir un traitement au moyen de Sephience (20 mg/kg par jour pendant la première et la deuxième semaines, 40 mg/kg par jour pendant la troisième et la quatrième semaines, et 60 mg/kg par jour pendant la cinquième et la sixième semaines; 56 patients) ou un placebo (54 patients) pendant six semaines.

Dans la deuxième partie, parmi les patients ayant précédemment démontré une réduction de 30 % ou plus des taux sanguins de phénylalanine pendant la première partie (la population d’analyse d’efficacité principale), le paramètre principal a démontré une réduction moyenne des taux sanguins de phénylalanine du niveau de référence à la cinquième et sixième semaines de 410,0 µmol/l chez les patients traités au moyen de Sephience (49 patients), comparativement à une réduction moyenne de 16,2 µmol/l pour les patients traités à l’aide d’un placebo (49 patients), avec une différence moyenne de -395,9 µmol/l en faveur de Sephience, p < 0,0001.

Les paramètres d’efficacité secondaires ont soutenu les principales constatations démontrant des résultats statistiquement significatifs en faveur de Sephience par rapport au placebo, y compris pour la proportion de patients ayant des taux de phénylalanine au niveau de référence supérieurs ou égaux à 360 μmol/l, qui ont atteint des taux inférieurs à 360 μmol/l (37 patients sur 44 [84 %] traités au moyen de Sephience par rapport à quatre patients sur 43 [9 %] traités à l’aide d’un placebo; p < 0,0001).

Parmi les 35 patients atteints de PCU classique participant à l’essai 003, 16 (45,7 %) ont répondu à Sephience (réduction de 30 % ou plus des taux sanguins de phénylalanine par rapport au niveau de référence). Une analyse exploratoire dans ce sous‑groupe de patients a démontré une diminution moyenne de 69 % des taux sanguins de phénylalanine par rapport au niveau de référence à la sixième semaine chez les patients prenant Sephience (six patients), comparativement à une augmentation moyenne de 3,5 % chez les patients prenant un placebo (neuf patients).

L’essai 004 était une étude d’innocuité et d’efficacité à long terme de phase III multicentrique, ouverte et non contrôlée effectuée chez des patients ayant effectué l’essai 003 (participants à l’une des études originales) et chez des patients n’ayant pas participé à l’essai 003, mais qui étaient éligibles à participer en fonction de la réponse à la détermination de Sephience (patients n’ayant pas participé à l’une des études originales). Au moment de l’autorisation, cette étude était en cours.

À l’origine, les participants admissibles à cette étude étaient des patients âgés de moins de deux ans qui avaient répondu au traitement par Sephience dans la première partie de l’essai 003 et des patients âgés de deux ans et plus qui avaient effectué la deuxième partie de ce même essai.

Y étaient aussi admissibles les patients n’ayant pas participé à l’une des études originales et dont la maladie était maîtrisée, puisque leur concentration de phénylalanine était inférieure à 360 μmol/L au moment de leur recrutement. Pouvaient également y être admissibles les patients n’ayant pas participé à l’une des études originales et dont la maladie n’était pas maîtrisée comme en témoignait leur concentration de phénylalanine de 360 μmol/L ou plus au moment de leur recrutement.

À l’exception de l’inclusion des patients ayant répondu à Sephience âgés de moins de deux ans de la première partie de l’essai 003, les caractéristiques démographiques et au niveau de référence étaient comparables à celles de l’essai 003.

On a émis un avis d’insuffisance (AI) le 20 décembre 2024, citant des insuffisances majeures, y compris des données insuffisantes soutenant l’utilisation chez les patients âgés de moins de deux ans. Le promoteur a déposé une réponse à l’AI le 19 mars 2025, fournissant de nouvelles données en réponse aux préoccupations énoncées dans cet avis. On a fourni des données mises à jour provenant de l’essai 004, y compris des données provenant de 15 patients âgés de moins de deux ans. De plus, on a fourni des résultats de la modélisation pharmacométrique mis à jour pour orienter des prévisions d’exposition chez des patients aussi jeunes que quatre mois, avec des modèles publiés de la BH₄ appliqués pour faire le point sur l’exposition relative des patients âgés d’un mois et plus.

On a évalué des données provisoires prélevées chez 169 patients (âge moyen : 17,1 ans; intervalle : de 0,2 à 55 ans) exposés à Sephience pendant une moyenne de 387,5 jours (écart type = 242,2 jours), y compris 95 patients (56 %) exposés pendant 12 mois. Ces résultats ont démontré que 65 % des patients ont répondu à Sephience (ont connu une réduction de 30 % ou plus du taux sanguin de phénylalanine par rapport au niveau de référence) au cours des deux premières semaines de traitement, y compris les patients âgés de moins de deux ans (67 % ont répondu avec une réduction moyenne par rapport au niveau de référence de 127,9 µmol/l [écart type = 277,8 µmol/l]; nombre total [n] = 12). On a présenté des données probantes de l’efficacité à long terme et le pourcentage moyen de patients âgés de moins de deux ans et de deux ans ou plus maintenant des taux sanguins ciblés de phénylalanine (définis comme étant inférieurs à 360 µmol/l) à tout intervalle de deux semaines donné est de 84,2 % (écart type = 19,6) et de 74,3 % (écart type = 24,8), respectivement.

Bien que les données globales chez les patients âgés de moins de deux ans soient limitées, plusieurs facteurs ont été pris en compte pour soutenir l’indication approuvée pour les patients âgés d’un mois et plus. Ces facteurs prenaient en compte la nature rare et grave de la maladie, les lignes directrices de pratique clinique soulignant l’importance d’un traitement précoce pour prévenir des conséquences cliniques indésirables irréversibles, la similitude de la pathophysiologie des maladies sous‑jacentes dans l’ensemble des groupes d’âge, l’absence de préoccupations d’innocuité propres aux patients âgés de moins de deux ans, ainsi que les caractéristiques de Sephience, y compris son mécanisme d’action et sa pharmacocinétique présentés comme étant indépendants de l’âge.

Conformément aux nouvelles données fournies, l’indication a été révisée pour inclure les patients âgés d’un mois. Après évaluation de l’ensemble de données présenté, Santé Canada a délivré un avis de conformité pour Sephience. L’indication autorisée a clarifié l’usage pour les patients répondant à la sépiaptérine avec des directives fournies pour évaluer la réponse pendant une période d’essai.

Bien que des patients sélectionnés ayant des taux sanguins de phénylalanine « bien contrôlés » (définis comme étant des taux sanguins de phénylalanine inférieurs à 360 µmol/l) aient pu augmenter leur consommation moyenne de phénylalanine alimentaire par rapport au niveau de référence (24,4 mg/kg/jour; n = 73) jusqu’à la 26^e semaine (79,3 mg/kg/jour; n = 25) sous une surveillance attentive, les résultats n’étaient pas suffisants pour soutenir une indication sans restriction de l’apport alimentaire en phénylalanine. Cela était dû à des limites dans les données, y compris la conception de l’étude ouverte et non contrôlée, ainsi qu’à une faible validité externe.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Sephience a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication proposée suivante :

Sephience (sépiaptérine) est indiqué pour le traitement de l’hyperphénylalaninémie (HPA) chez les enfants et les adultes atteints de phénylcétonurie.

Pour favoriser une utilisation sécuritaire et efficace du produit, Santé Canada a approuvé l'indication suivante : 

Sephience (sépiaptérine pour suspension orale) est indiqué pour le traitement de

l’hyperphénylalaninémie (HPA) chez les adultes et les enfants âgés de 1 mois ou plus qui sont atteints d’une phénylcétonurie (PCU) répondant bien à la sépiaptérine. Sephience est indiqué en association avec une diète faible en phénylalanine.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Sephience approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

Dans l’ensemble, les données de 222 patients atteints de PCU comprenaient la synthèse intégrée de l’innocuité (SII). Les données proviennent des deux études pivots, l’essai 003 et l’essai 004 (décrites dans la section Efficacité clinique). La SII a inclus 95 patients qui ont été exposés à Sephience pendant au moins un an. Parmi les patients exposés à Sephience, il n’y a eu aucun décès, trois patients (1,4 %) ont eu quatre événements indésirables graves (EIG), 164 patients (73,9 %) ont eu au moins un événement indésirable apparu en cours de traitement (EIT), 74 patients (33 %) ont eu au moins un EIT lié au traitement et quatre patients (1,9 %) ont interrompu le médicament en raison d’un EIT. Les EIT les plus courants (survenant chez 2 % ou plus des patients et observés plus fréquemment chez les patients traités au moyen de Sephience) étaient la diarrhée, la douleur abdominale, des selles décolorées, les maux de tête, l’infection des voies respiratoires supérieures, la grippe, la douleur oropharyngée et l’hypophénylalaninémie. Les EIT les plus fréquemment signalés (survenant chez 2 % ou plus des patients) étaient la diarrhée, les maux de tête, les selles décolorées, les vomissements, les nausées, les douleurs abdominales supérieures et la fatigue.

Les quatre EIG signalés étaient une pancréatite aiguë, un ulcère hémorragique gastroduodénal, une hernie ombilicale et une crise d’asthme. Aucun n’était lié au médicament à l’étude. Les événements indésirables apparus en cours de traitements qui ont entraîné l’arrêt du médicament comprenaient les vomissements, la constipation, la diathèse hémorragique, la mauvaise concentration, les flatulences et les maux de tête, avec un cas de diathèse hémorragique grave. Il y a eu une grossesse au cours de l’essai 003. Cependant, la patiente de 20 ans a interrompu Sephience dès que la grossesse a été détectée, fournissant des données d’exposition limitées (deux semaines) sans effets indésirables signalés.

Il y a eu sept cas d’hypophénylalaninémie, dont six chez des enfants (tranche d’âge : de 0,29 à 10 ans). Deux cas impliquaient des occurrences multiples. On a ajouté des directives de surveillance et de gestion des faibles taux sanguins de phénylalanine à la monographie de produit de Sephience afin de permettre une réduction de la dose. De plus, on a observé deux cas de diathèse hémorragique avec une séquence temporelle positive et une interruption/reprise du traitement positive dans un cas. Il y a eu 11 EIT qui impliquaient une augmentation des saignements, y compris deux cas de diathèse hémorragique, trois cas de saignements menstruels abondants, un cas d’ulcère hémorragique gastroduodénal, deux cas d’épistaxis et trois cas d’hématochézie.

La monographie de produit approuvée de Sephience présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés. En particulier, l’hypophénylalaninémie et le risque accru de saignement ont été inclus dans les mises en garde et les précautions ainsi que dans la section Effets indésirables. On a géré d’autres incertitudes en incluant des directives dans la monographie de produit pour surveiller de près les taux sanguins de phénylalanine et l’apport alimentaire en phénylalanine, ainsi que l’inclusion d’une déclaration indiquant que l’innocuité à long terme est limitée, en particulier chez les patients pédiatriques. Il n’y a pas eu d’études adéquates et bien contrôlées au moyen de Sephience pendant la grossesse. On doit faire preuve de prudence lorsqu’on prescrit ce médicament pendant la grossesse. On ignore si la sépiaptérine est excrétée dans le lait humain. On doit faire preuve de prudence, car de nombreux médicaments peuvent être excrétés dans le lait humain. On n’a pas établi l’innocuité et l’efficacité de Sephience chez les patients présentant une insuffisance hépatique et rénale.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Sephience approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

L’ensemble de données non cliniques comprenait des données provenant d’études de pharmacologie (pharmacologie primaire/secondaire et innocuité), d’études de toxicologie avec des données toxicocinétiques (génotoxicité, exposition orale répétée/sous‑chronique, toxicité reproductive et développementale, toxicité juvénile, toxicité des impuretés et phototoxicité) et d’études de pharmacocinétique (épreuves in vitro et administration par voie orale d’une dose unique chez les animaux).

Sur la base des données de pharmacologie et de pharmacocinétique présentées pour la sépiaptérine, il n’a pas été possible d’écarter le fait que l’effet pharmacodynamique associé à l’augmentation de l’activité de l’enzyme PAH était principalement entraîné par la BH₄. Ainsi, le rôle contributif de la sépiaptérine en tant que chaperon pharmacologique par rapport à la BH₄ demeure inconnu.

L’augmentation du courant du gène humain apparenté au gène éther‑à‑go‑go (hERG) induit par la BH₄ dans l’étude in vitro, combinée au raccourcissement de l’intervalle QT corrigé (QTc) signalé dans les études cliniques, suggère qu’il est probable que le métabolite de la BH₄ soit à l’origine du raccourcissement de l’intervalle QTc signalé dans ces études.

Les résultats des études de toxicité à doses répétées effectuée chez les rats ont démontré des toxicités rénales réversibles et irréversibles qui étaient dépendantes de la dose et possiblement pertinentes pour les humains. Ces résultats se sont produits à des doses de 100 mg/kg/jour ou plus, correspondant à trois fois les taux d’exposition humaine à la BH₄ (surface sous la courbe de concentration de 0 à 24 h [SSC_0‑24h]) à la dose humaine maximale recommandée (DHMR). En revanche, on n’a pas observé de toxicité rénale dans les études de toxicité à doses répétées de 13 et 39 semaines effectuées chez des ouistitis. Ces événements indésirables rénaux n’étaient pas indicatifs du potentiel cancérigène de la sépiaptérine.

Selon une batterie d’études de génotoxicité, la sépiaptérine n’est pas génotoxique aux limites maximales testées conformément aux recommandations retrouvées dans les lignes directrices S2 de l’International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH) et les lignes directrices de l’Organisation de coopération et de développement économiques (OCDE) pour les essais. Dans une étude de carcinogénicité de 26 semaines effectuée chez des souris transgéniques, la sépiaptérine n’a pas augmenté l’incidence des tumeurs à des niveaux de dose allant jusqu’à 300 mg/kg/jour chez les mâles et jusqu’à 1 000 mg/kg/jour chez les femelles, correspondant respectivement à neuf et douze fois les niveaux d’exposition humaine à la BH₄ (SSC_0‑24h) à la DHMR. À la suite de l’examen de l’évaluation intégrative du poids des données probantes, on a été déterminé que la sépiaptérine est peu susceptible d’être cancérigène chez l’humain. On a jugé qu’une étude de cancérogénicité sur des rats de deux ans n’apporterait pas une valeur supplémentaire pour l’évaluation du risque de cancérogénicité.

On a émis un avis d’insuffisance (AI) le 20 décembre 2024, citant des insuffisances majeures, y compris l’absence d’une étude de carcinogénicité. Le promoteur a déposé une réponse à l’AI le 19 mars 2025, fournissant de nouvelles données en réponse aux préoccupations de Santé Canada énoncées dans cet avis. Une nouvelle étude de cancérogénicité effectuée chez des souris transgéniques a fourni des données qui n’ont démontré aucune preuve d’effets cancérigènes. Après évaluation de l’ensemble de données présenté, Santé Canada a délivré un avis de conformité pour Sephience le 7 octobre 2025.

Des études effectuées chez des rats et des lapins n’ont pas identifié de signal lié à l’innocuité pour la toxicité reproductive ou développementale associée à la sépiaptérine. Il n’y avait aucune toxicité maternelle ou développementale embryofœtale à des doses allant jusqu’à 1 000 mg/kg/jour chez des rates et des lapines gestantes, ce qui correspond respectivement à sept fois et quatre fois les niveaux d’exposition humaine à la BH₄ (SSC_0‑24h) à la DHMR.

Dans une étude de toxicité juvénile de 10 semaines, on n’a observé aucun événement indésirable lié à la sépiaptérine à la dose sans effet nocif observé (DSENO), au cours de laquelle les animaux ont reçu 30 mg/kg/jour du quatrième au 28^e jour suivant la naissance et 300 mg/kg/jour du 29^e au 70^e jour suivant la naissance, ce qui correspond à environ trois fois les niveaux d’exposition humaine à la BH₄ (SSC_0‑24h) à la DHMR.

La monographie de produit de Sephience présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l'être humain. À la lumière de l'utilisation prévue de Sephience, la présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit. 

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Sephience approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

L’information soumise sur la qualité (les caractéristiques chimiques et la fabrication) de Sephience montre que la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études de développement pharmaceutique et d’appui appropriées ont été menées et une stratégie de contrôle adéquate est en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation (le cas échéant) effectuées tout au long du développement du produit médicamenteux ont été examinées et jugées acceptables. D'après les données sur la stabilité soumises, la durée de conservation proposée de 24 mois est jugée acceptable lorsque le produit est entreposé à la température ambiante (entre 15 ºC et 25 ºC).

Les limites d’impuretés proposées liées aux médicaments ont été suffisamment qualifiées (p. ex., elles se situent dans les limites établies par l'International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (l'ICH) et/ou qu'elles sont qualifiées à partir d'études toxicologiques, selon le cas. 

Une évaluation des risques liés à la présence potentielle d’impuretés nitrosamines a été effectuée conformément aux exigences énoncées dans la Ligne directrice sur les impuretés de nitrosamine dans les médicaments de Santé Canada. Les risques liés à la présence potentielle d’impuretés de nitrosamine dans la substance médicamenteuse ou le produit médicamenteux sont considérés comme négligeables ou ont été traités adéquatement (p. ex., avec des limites admissibles et une stratégie de contrôle appropriée). 

Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients) dans le produit médicamenteux n'est interdit d’utilisation dans les produits médicamenteux par le Règlement sur les aliments et drogues.