Sommaire des motifs de décision portant sur Opuviz

Opuviz a été développé comme médicament biosimilaire du médicament biologique de référence, Eylea. Le poids des preuves de la similarité entre un médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence est fourni par des études structurelles et fonctionnelles. Les médicaments biosimilaires sont fabriqués selon les mêmes normes réglementaires que les autres médicaments biologiques. En plus d'un ensemble typique de données sur la chimie et la fabrication soumis pour un nouveau médicament biologique normalisé, les présentations de médicaments biosimilaires comprennent des données complètes démontrant les similarités avec le médicament biologique de référence.

Études comparatives structurelles et fonctionnelles

L’évaluation de la biosimilarité a été effectuée sous la forme d’une évaluation analytique à trois voies d’Opuviz, d’Eylea provenant de l’Union européenne (ci-après désigné par EU Eylea) et d’Eylea provenant des États-Unis (ci-après désigné par US Eylea). EU Eylea and US Eylea ont été démontrés comme étant comparables, et tous deux ont été jugés comme des substituts adéquats pour Eylea autorisé au Canada puisqu’ils remplissent toutes les exigences relatives à un médicament biologique de référence non canadienne énoncée dans la Ligne Directrice : Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires.

Les résultats de l’évaluation de la biosimilarité montrent qu’Opuviz et les produits de référence, EU Eylea et US Eylea, ont des structures primaires identiques et des structures d’ordre supérieur, des profils de pureté et une activité biologique très similaires.

Les différences observées dans les modifications post-traductionnelles et les variantes liées au produit n’ont pas eu d’incidence sur l’activité biologique des protéines.

Dans des études de dégradation forcée comparative menées sous diverses conditions de stress, Opuviz et les produits de référence ont présenté des profils de dégradation similaires. Des différences mineures ont été observées dans les teneurs relatives en composés oxydés entre EU Eylea et US Eylea, ainsi qu'entre Opuviz et les produits de référence. Cependant, aucune différence statistiquement significative n'a été constatée entre Opuviz et les produits de référence en termes d'activité de liaison du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF)-A 165, et les études d'enrichissement en composés oxydés (induit par dégradation forcée) n'ont eu aucun impact sur les autres attributs de qualité.

Dans l’ensemble, les résultats de l’évaluation de la biosimilarité montrent qu’Opuviz est très semblable à EU Eylea et à US Eylea et confirment que les exigences de qualité d’Opuviz lui permettent d’être considéré comme un biosimilaire d’Eylea.

Caractérisation de la substance médicamenteuse

L’aflibercept est une protéine de fusion recombinante composée de portions des domaines extracellulaires des récepteurs 1 et 2 du VEGF humain fusionnés à la portion cristallisable (Fc) de l’immunoglobuline G1 humaine (IgG1).

Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que l’aflibercept présente systématiquement la structure caractéristique et l’activité biologique souhaitées.

Les résultats des études de validation du procédé indiquent que les étapes de traitement permettent de contrôler adéquatement les quantités d’impuretés liées au produit et au procédé. Les impuretés signalées et caractérisées se sont avérées conformes aux limites établies et acceptables. Une évaluation des risques liés à la présence potentielle d’impuretés de nitrosamines a été effectuée conformément aux exigences énoncées dans la Ligne directrice sur les impuretés de nitrosamine dans les médicaments de Santé Canada. Le risque de formation ou d’introduction de nitrosamines au cours des processus de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux est considéré comme négligeable ou faible; par conséquent, aucun essai de confirmation n’est requis.

Procédé de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux et contrôles du processus

La substance médicamenteuse est fabriquée à l’aide d’une lignée cellulaire d’ovaires de hamster chinois génétiquement modifiée pour exprimer la protéine. Après la décongélation d’une fiole de la banque de cellules de travail, la culture cellulaire est étendue en série pour permettre l’inoculation d’un bioréacteur de production. La protéine dans le liquide de culture cellulaire récolté est ensuite extraite et purifiée par une série d’étapes de chromatographie, d’inactivation virale et de filtration virale. Cela est suivi d’une étape d’ultrafiltration ou de diafiltration, de formulation, de filtration et de stockage de la substance médicamenteuse à une température comprise entre -80 °C et -60 °C.

Le processus de fabrication du produit médicamenteux implique la décongélation et la mise en commun de la substance médicamenteuse, la filtration stérile, le remplissage aseptique, l’inspection visuelle, l’emballage et l’entreposage entre 2 °C et 8 °C. Opuviz est fourni sous forme de solution stérile à 40 mg/ml dans une fiole en verre de 2 ml ou dans une seringue préremplie de 0,5 ml. Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients) contenus dans Opuviz n’est interdit d’utilisation dans les produits médicamenteux par le Règlement sur les aliments et drogues. La compatibilité de l’aflibercept avec les excipients est corroborée par les données de stabilité fournies.

On a effectué la validation du procédé au moyen de lots de substance médicamenteuse et de produit médicamenteux fabriqués consécutivement à l’échelle commerciale prévue. Les données de qualification du rendement du processus démontrent que la méthode de travail de fabrication est capable de fabriquer de façon constante des lots de substance médicamenteuse et de produit médicamenteux qui répondent aux spécifications prédéfinies. Tous les paramètres du processus, les attributs du processus, les résultats des tests de libération et les résultats de stabilité pour tous les lots de validation répondaient aux critères prédéfinis, aux limites d’acceptation et aux spécifications. Toutes les études de validation de la façon de procéder ont été jugées fructueuses et appuient les délais de conservation en cours, la clairance des impuretés, les durées de vie de la résine et de la membrane, les filtres, les tests pour les substances extractibles et les lixiviables, l’assurance de la stérilité, le remplissage, l’expédition et d’autres activités et équipements connexes.

Dans le cadre de la stratégie de contrôle, des contrôles sont mis en œuvre à des opérations unitaires de fabrication appropriées afin d’assurer l’uniformité du processus et la qualité du produit à toutes les étapes de la fabrication. Dans l’ensemble, les processus de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux sont contrôlés par des paramètres de procédé multiples, des contrôles en cours de fabrication et des essais en cours de fabrication, avec des plages d’exploitation définies, des limites d’action et des critères d’acceptation. On définit la criticité de chaque paramètre de manière appropriée.

Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Les spécifications de mise en circulation et de stabilité pour la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux sont établies et justifiées de manière appropriée. Chaque spécification tient compte de la caractérisation du produit, de sa criticité, des données historiques sur les lots de mise en circulation et de stabilité, de l’expérience de fabrication, du rendement de la façon de procéder et des données de validation, ainsi que des exigences officinales pour les produits à base de protéines, le cas échéant. Tous les critères d’acceptation de libération et de stabilité ont été respectés pour la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux.

Les méthodes d’analyse internes ont été validées de manière appropriée. Les normes de référence ont été bien caractérisées et un programme approprié est en place pour qualifier la nouvelle matière de référence primaire.

Opuviz est une drogue visée à l'annexe D (produits biologiques) et est donc assujettie au Programme d'autorisation de mise en circulation des lots de Santé Canada avant d'être vendue conformément à la Ligne directrice à l'intention des promoteurs : Programme d'Autorisation de Mise en Circulation des Lots de Drogues Visées à l'Annexe D (Produits Biologiques).

Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Sur la base des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation et les conditions d'entreposage proposées pour la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux ont été adéquatement étayées et jugées satisfaisantes. La durée de conservation est de 36 mois pour la présentation en fiole et de 23 mois pour la présentation en seringue préremplie, lorsqu’elles sont entreposées entre 2 °C et 8 °C.

La compatibilité du produit médicamenteux avec le système récipient-fermeture a été démontrée au moyen d’études sur la stabilité et d’études sur les substances extractibles et lixiviables.

Installations et équipement

Sur la base des informations examinées, il n'a pas été jugé nécessaire de procéder à des évaluations sur place des sites de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux.

L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle de toutes les installations et de l'équipement servant à la production sont jugés acceptables. Les sites de fabrication sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Évaluation de l'innocuité des agents adventifs

Le procédé de fabrication de la substance médicamenteuse fait appel à des mesures de contrôle adéquates afin de prévenir les contaminations et de maintenir un contrôle microbien.

Les banques de cellules maîtresses, les banques de cellules de travail, les banques de cellules de fin de production et le vrac non traité font l’objet d’analyses approfondies visant à détecter les agents adventifs (bactéries, champignons, mycoplasmes et virus). Le processus de culture cellulaire comprend des tests en cours de processus pour détecter la présence de charge biologique, d’endotoxines, de mycoplasmes et de virus. Des études d’élimination virale à échelle réduite démontrent que le processus de purification en aval est capable d’inactiver ou d’éliminer des virus modèles présentant diverses caractéristiques physico-chimiques.

Aucune matière première d'origine animale ou humaine n'a été utilisée lors de la préparation de la banque de cellules, ni lors de la fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux.

La formulation du produit médicamenteux ne contient pas d’excipients d’origine animale ou humaine.

En ce qui concerne les médicaments biosimilaires, le degré de similarité au médicament biologique de référence sur le plan de la qualité détermine la portée et l'étendue des données non cliniques requises. Les études non cliniques permettent de compléter les données des études structurelles et fonctionnelles et de clarifier les zones potentielles d'incertitude résiduelles.

Selon la Ligne Directrice : Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires, lorsque la similitude est bien établie par des études structurales et fonctionnelles et que des études mécanistiques in vitro poussées indiquent une similitude, il peut ne pas être nécessaire de procéder à des non-études cliniques in vivo.

Néanmoins, afin de satisfaire aux exigences d’autres régulateurs de médicaments, le promoteur a réalisé une étude de toxicité à doses répétées de 4 semaines (SBL327-008) chez des singes cynomolgus femelles pour comparer les toxicités potentielles d’Opuviz et d’Eylea provenant des États-Unis (ci-après désigné par US Eylea).

Dans l’étude SBL327-008, 12 singes cynomolgus femelles ont été répartis aléatoirement dans un rapport de 1:1:1 pour recevoir par injection intravitréenne Opuviz 2 mg/0,05 ml par œil, US Eylea 2 mg/0,05 ml par œil, ou un véhicule (c’est-à-dire la formulation clinique d’Opuviz sans la substance médicamenteuse) 0,05 ml par œil. Les injections intravitréennes ont été administrées dans les deux yeux une fois toutes les 2 semaines, pendant 4 semaines (3 fois au total : Jour 1, Jour 15 et Jour 29). Aucune constatation toxicologique significative n’a été observée dans aucun groupe et il n’y avait pas de différences significatives dans les profils de toxicité entre Opuviz et US Eylea.

Dans l’ensemble, les résultats non cliniques confirment la similitude entre Opuviz et US Eylea.

L'objectif du programme clinique d'un médicament biosimilaire est de démontrer qu'il n'existe aucune différence cliniquement significative entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence. La complexité structurelle du médicament biologique et la disponibilité d'un paramètre pharmacodynamique pertinent et sensible déterminent la portée et l'étendue des données cliniques requises. Le programme d'études cliniques vise à compléter les données des études structurelles et fonctionnelles et à clarifier les zones potentielles d'incertitude résiduelles.

Pharmacocinétique comparative

En raison de l’exposition systémique minimale de l’aflibercept prévue après injection intravitréenne et de l’invasivité des injections intravitréennes, une étude pharmacocinétique comparative de Phase I chez des volontaires en santé n’a pas été menée.

Les profils pharmacocinétiques d’Opuviz et d’Eylea ont été comparés dans un sous-groupe de patients atteints de la forme néovasculaire (humide) de la dégénérescence maculaire liée à l’âge dans le cadre d’une étude de Phase III (SB15-3001, décrite dans la section Efficacité comparative, innocuité et immunogénicité). Aux fins de la présente présentation de drogue, Santé Canada a considéré qu’Eylea provenant des États-Unis (ci-après appelé US Eylea) comme un substitut approprié pour Eylea autorisé au Canada, car il satisfaisait à toutes les exigences relatives à un médicament biologique de référence non canadien stipulées dans la Ligne Directrice : Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires

L’ensemble d’analyse pharmacocinétique de l’étude SB15-3001 comprenait 40 patients : 21 dans le groupe Opuviz et 19 dans le groupe Eylea. Les concentrations sériques d’aflibercept libre ont été mesurées avant et après les injections intravitréennes. Étant donné le nombre limité de patients, l’analyse des données pharmacocinétiques obtenues était descriptive. Dans les deux groupes, la plupart des mesures sériques pré-dose étaient en dessous de la limite de quantification, tandis que les mesures sériques post-dose étaient généralement faibles et très variables. Les résultats étaient conformes à l’attente de faibles expositions systémiques à l’aflibercept après des injections intravitréennes.

Efficacité, innocuité et immunogénicité comparatives

L’efficacité comparative, l’innocuité et l’immunogénicité d’Opuviz et d’US Eylea ont été évaluées dans une étude multicentrique, randomisée, en double insu, à groupes parallèles de phase III (SB15-3001) chez des patients adultes atteints de la forme néovasculaire (humide) de la dégénérescence maculaire liée à l’âge.

Au total, 449 patients ont été randomisés dans un rapport de 1:1 pour recevoir une dose de 2 mg/0,05 ml d’Opuviz ou d’US Eylea par injection intravitréenne. Les patients ont reçu un traitement une fois toutes les 4 semaines pendant les 3 premiers mois, suivi d’un traitement une fois toutes les 8 semaines jusqu’à la dernière dose administrée à la semaine 48. À la semaine 32, les patients dans le groupe US Eylea ont été répartis aléatoirement dans un rapport de 1:1 pour soit continuer à recevoir US Eylea, soit passer à Opuviz.

Le principal paramètre d’efficacité était la variation moyenne par rapport au niveau de référence de la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) à la semaine 8. Dans le groupe Opuviz, le changement moyen des moindres carrés par rapport au point de départ de la MAVC à la semaine 8 était de 6,7 lettres contre 6,6 lettres dans le groupe US Eylea. Ainsi, la différence dans les moyennes des moindres carrés de la variation par rapport au niveau de référence dans la MAVC à la semaine 8 entre Opuviz et US Eylea était de 0,1 lettre avec un intervalle de confiance (IC) de 90 % de -1,1 à 1,2 lettre et un IC de 95 % de -1,3 à 1,4 lettre, qui étaient tous deux entièrement contenus dans la marge d’équivalence prédéfinie de -3 à 3 lettres.

Le profil d’innocuité d’Opuviz observé dans l’étude SB15-3001 est cohérent avec le profil d’innocuité connu d’Eylea. L’incidence globale des événements indésirables était cohérente entre Opuviz et Eylea tout au long de l’étude. Aucun déséquilibre cliniquement significatif n’a été observé dans la gravité des événements indésirables et les taux d’événements indésirables graves, d’événements indésirables d’intérêt particulier, ou d’interruptions de traitement dues à des événements indésirables. Trois patients sont décédés au cours de l’étude : un patient traité à Opuviz et deux patients traités à Eylea. Aucun des décès n’a été considéré comme étant lié au médicament à l’étude.

Le traitement par une protéine thérapeutique, quelle qu'elle soit, s'accompagne d'un risque d'immunogénicité (développement d'anticorps anti‑médicaments [AAM], qui ont le potentiel de neutraliser l'activité biologique du médicament). L’incidence des ADA était faible dans les deux groupes de traitement tout au long de l’étude, ce qui a empêché d’évaluer cette incidence sur l’efficacité et l’innocuité des médicaments.

Dans l’ensemble, les résultats soumis de l’étude comparative de phase III indiquent qu’il n’y a pas de différences cliniquement significatives entre Opuviz et le médicament biologique de référence en termes d’efficacité, d’innocuité et d’immunogénicité.

Des avertissements et des précautions appropriés sont présents dans la monographie de produit d’Opuviz pour répondre aux préoccupations d’innocuité cernées, tout comme dans la monographie de produit d'Eylea. La section Effets indésirables de la monographie de produit d’Opuviz est fondée sur l’expérience clinique acquise avec Eylea.

Indications

Le promoteur a demandé l’autorisation d’Opuviz pour toutes les indications qui étaient autorisées pour Eylea au moment du dépôt de la présentation de drogue nouvelle pour Opuviz.

La similarité entre Opuviz et Eylea a été établie conformément à la Ligne Directrice : Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires. La démonstration de la similarité entre un médicament biosimilaire proposé et son médicament biologique de référence permet au promoteur de présenter sa demande pour le médicament biosimilaire proposé de se fonder sur l’information sur l’innocuité et l’efficacité déjà générée pour le médicament biologique de référence et, par conséquent, les essais cliniques ne sont pas tenus d’appuyer chacune des indications demandées. Le promoteur a fourni des données issues d'une étude clinique comparative menée chez des patients adultes atteints de la forme néovasculaire (humide) de la dégénérescence maculaire liée à l’âge. En outre, le promoteur a fourni une justification scientifique acceptable pour demander l’autorisation d’indications qui n’ont pas été directement étudiées dans le programme de développement clinique d’Opuviz. La justification portait sur le mécanisme d’action uniforme de l’aflibercept dans toutes les indications approuvées et sur la pharmacocinétique, l’efficacité, l’innocuité et l’immunogénicité comparables de l’aflibercept dans différentes indications approuvées et chez différentes populations de patients.

Après examen des données probantes présentées, Opuviz a été autorisé pour le traitement des affections suivantes :

• forme néovasculaire (humide) de la dégénérescence maculaire liée à l’âge

• déficience visuelle due à un œdème maculaire secondaire à une occlusion de la veine centrale de la rétine

• déficience visuelle due à un œdème maculaire secondaire à une occlusion de la branche veineuse rétinienne

• œdème maculaire diabétique

• néovascularisation choroïdienne myopique