Sommaire des motifs de décision portant sur mNexspike

Pharmacologie clinique

L’acide ribonucléique messager (ARNm) nucléosidique modifié dans le vaccin mNexspike, formulé dans des particules lipidiques, code pour le domaine N-terminal (N-terminal domain; NTD) et le domaine de liaison au récepteur (receptor-binding domain; RBD) liés membranaires de la glycoprotéine de spicule des souches du coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère 2 (SRAS-CoV-2), qui sont connus pour contenir les épitopes immunodominants pour les réponses immunitaires aux anticorps neutralisants. Après l’injection intramusculaire, les cellules absorbent la nanoparticule lipidique, libérant efficacement les séquences d’ARNm dans les cellules pour l’expression des sous-domaines RBD et NTD de l’antigène de spicule du SRAS-CoV-2. L’acide ribonucléique messager administré ne pénètre pas dans le noyau cellulaire et n’interagit pas avec le génome, n’est pas répliqué et est exprimé de façon transitoire. Les protéines subissent une modification post-traductionnelle et une circulation intracellulaire, ce qui permet d’obtenir des protéines RBD-NTD correctement repliées, qui sont insérées dans la membrane cellulaire des cellules exprimantes. Le vaccin déclenche une réponse immunitaire au NTD et au RBD de l’antigène de spicule, qui contribue à la protection contre la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19).

Les études pharmacocinétiques ne sont généralement pas nécessaires pour les vaccins. L’immunogénicité a été évaluée dans le cadre de l’évaluation de l’efficacité clinique de mNexspike.

Au moment de l’autorisation, il n’y avait aucune donnée sur l’utilisation de mNexspike avec d’autres vaccins.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de mNexspike approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques et sur le Portail des vaccins et traitements pour la COVID-19 de Santé Canada.

Efficacité clinique

Les données examinées pour évaluer l’efficacité clinique de mNexspike proviennent des études suivantes :

• les études de phase III suivantes : l’étude principale mRNA‑1283‑P301 (première partie) et l’étude mRNA‑1283‑P301 (addenda du Japon);

• l’étude de phase IIa mRNA‑1283‑P201; et

• l’étude de phase I mRNA‑1283‑P101.

L’étude pivot mRNA‑1283‑P301 (première partie) (ci‑après appelée étude P301) est en cours et a été conçue pour étudier l’efficacité relative du vaccin, l’innocuité et l’immunogénicité de mNexspike (mRNA‑1283) par rapport à Spikevax (mRNA‑1273; produit par le même fabricant) chez des participants âgés de 12 ans et plus pour la prévention de la COVID‑19. Les participants (nombre de participants [n] = 11 454) ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 1:1 et stratifiés par groupes d’âge (adolescents [de 12 à 17 ans], adultes [de 18 à 64 ans] et aînés [65 ans et plus]). Un groupe de traitement a reçu 10 mcg de mNexspike (un vaccin bivalent contenant l’antigène original du SRAS‑CoV‑2 [D614G] et du sous‑variant Omicron BA.4/BA.5) (n = 5 706), et l’autre groupe a reçu 50 mcg de Spikevax (un vaccin bivalent contenant l’antigène original du SRAS‑CoV‑2 et du sous‑variant Omicron BA.4/BA.5) (n = 5 711). Chacun des vaccins a été administré en une seule dose. La sélection de la dose était fondée sur les résultats des études mRNA‑1283‑P201 et mRNA‑1283‑P101. Tous les participants, sauf un dans le groupe vacciné au moyen de mNexspike, avaient précédemment reçu au moins une dose d’un vaccin contre la COVID‑19. L’intervalle médian entre la dose précédente de vaccin contre la COVID‑19 et la vaccination à l’étude était de 9,8 mois (intervalle : de 0,1 à 37,9 mois). Les participants devaient être suivis pendant un an pour évaluer l’efficacité et l’innocuité.

L’ensemble d’efficacité selon le protocole (la population d’analyse primaire de l’efficacité) a inclus 11 366 participants qui ont reçu soit mNexspike (n = 5 679), soit Spikevax (n = 5 687). Les participantes représentaient 54,3 % de l’ensemble d’efficacité selon le protocole, tandis que 82,2 % des participants étaient des Blancs, 13,1 % s’identifiaient comme étant hispaniques ou latino‑américains, 11,1 % étaient afro‑américains, 3,6 % étaient asiatiques et 2,3 % appartenaient à d’autres groupes raciaux. L’âge médian des participants était de 56 ans (tranche d’âge : de 12 à 96 ans) et 28,7 % des participants avaient 65 ans et plus. Il n’y avait pas de différences notables dans les caractéristiques démographiques entre les participants ayant reçu mNexspike et ceux ayant reçu le vaccin de comparaison.

La population dans laquelle l’efficacité relative du vaccin a été analysée comprenait des participants âgés de 12 ans et plus inscrits à partir du 28 mars 2023 et suivis pour l’apparition de la COVID‑19 jusqu’au 31 janvier 2024. La durée médiane du suivi était de 7,6 mois (intervalle : de 0,1 à 9,5 mois).

L’objectif d’efficacité principal de cette étude était de démontrer l’efficacité vaccinale non inférieure de mNexspike contre la COVID‑19 débutant 14 jours après l’administration relativement à celle du vaccin de comparaison (Spikevax). Le paramètre principal a été défini comme étant tout cas symptomatique de COVID‑19 confirmé par transcription inverse suivie d’une réaction en chaîne de la polymérase (RT‑PCR) effectuée à l’aide d’un test validé. En plus de la confirmation par RT‑PCR, au moins un des symptômes suivants devait être présent : fièvre (température supérieure à 38 °C) ou frissons, toux, essoufflement ou difficulté à respirer, fatigue, douleurs musculaires ou corporelles, mal de tête, nouvelle perte de goût ou d’odorat, mal de gorge, congestion ou écoulement nasal, nausées, vomissements ou diarrhée.

Le critère statistique visant à démontrer la non‑infériorité exigeait que la limite inférieure de l’intervalle de confiance (IC) à 99,4 % soit supérieure à -10 % pour l’efficacité relative du vaccin. On a atteint l’objectif d’efficacité primaire prédéfini de non‑infériorité, car l’efficacité relative du vaccin et l’IC à 99,4 % (de niveau alpha) étaient de 9,31 % (-6,58 %, 22,83 %). Une analyse descriptive par sous‑groupe selon l’âge a révélé que les résultats d’efficacité étaient influencés par les données des deux sous‑groupes d’adultes (de 18 à 64 ans et 65 ans et plus). La même analyse a révélé que chez les participants âgés de 12 à 17 ans, il y a eu 29 cas de COVID‑19 (5,9 %) dans le groupe ayant reçu mNexspike (taux d’incidence de 1,016 par 100 mois‑personnes) et 23 cas de COVID‑19 (4,7 %) dans le groupe ayant reçu Spikevax (taux d’incidence de 0,791 par 100 mois‑personnes). L’efficacité relative du vaccin fondée sur le rapport des risques était de -29,17 % (IC à 95 % : -123,27 %, 25,27 %). Chez les participants âgés de 18 à 64 ans, il y a eu 382 cas de COVID‑19 (10,7 %) dans le groupe ayant reçu mNexspike (taux d’incidence de 1,447 par 100 mois‑personnes) et 422 cas de COVID‑19 (11,8 %) dans le groupe ayant reçu Spikevax (taux d’incidence de 1,602 par 100 mois‑personnes). L’efficacité relative du vaccin fondée sur le rapport des risques était de 9,66 % (IC à 95 % : -3,75 %, 21,34 %). Chez les participants âgés de 65 ans et plus, il y a eu 149 cas de COVID‑19 (9,1 %) dans le groupe ayant reçu mNexspike (taux d’incidence de 1,292 par 100 mois‑personnes) et 172 cas de COVID‑19 (10,5 %) dans le groupe ayant reçu Spikevax (taux d’incidence de 1,491 par 100 mois‑personnes). L’efficacité relative du vaccin fondée sur le rapport des risques était de 13,54 % (IC à 95 % : -7,67 %, 30,57 %). Dans le sous‑groupe des adolescents (de 12 à 17 ans), une interprétation significative de l’estimation ponctuelle de l’efficacité relative du vaccin n’était pas possible en raison du nombre limité de cas de COVID‑19 (aucun n’a été considéré comme étant des infections graves) et des vastes intervalles de confiance correspondants.

La population d’analyse de l’immunogénicité primaire comprenait 621 participants ayant reçu mNexspike et 568 participants ayant reçu le vaccin de comparaison. On a atteint l’objectif principal d’immunogénicité de non‑infériorité et on a observé une présence plus élevée des anticorps neutralisants contre les variants contenus dans les vaccins à l’étude avec mNexspike par rapport à Spikevax. Le paramètre du rapport de concentration géométrique moyenne (CMG) (RCMG) des anticorps neutralisants au 29^e jour contre le variant BA.4/BA.5 d’Omicron et D614G a satisfait au critère de non‑infériorité prédéfini, qui stipulait que la limite inférieure de l’IC à 95 % du RCMG (mNexspike par rapport à Spikevax) devait être supérieure à 0,667 contre les deux souches virales. Les RCMG pour les anticorps neutralisants contre le variant BA.4/BA.5 d’Omicron étaient de 1,048 (IC à 95 % : 0,839, 1,309) chez les participants âgés de 12 à 17 ans, de 1,277 (IC à 95 % : 1,100, 1,482) chez les participants âgés de 18 à 64 ans et de 1,763 (IC à 95 % : 1,401, 2,219) chez les participants âgés de 65 ans et plus. Les RCMG pour les anticorps neutralisants contre le variant D614G étaient de 1,098 (IC à 95 % : 0,920, 1,309) chez les participants âgés de 12 à 17 ans, de 1,180 (IC à 95 % : 1,040, 1,339) chez les participants âgés de 18 à 64 ans et de 1,534 (IC à 95 % : 1,259, 1,871) chez les participants âgés de 65 ans et plus. On a observé une relation claire entre l’âge des participants et les RCMG pour les anticorps neutralisants contre Omicron BA.4/BA.5 et les anticorps neutralisants contre D614G, à savoir, on a noté une augmentation des RCMG par rapport à l’augmentation de l’âge, des adolescents aux personnes âgées.

La différence dans les taux de réponse sérologique contre les variants Omicron BA.4/BA.5 et D614G entre mNexspike et Spikevax a satisfait au critère de non‑infériorité prédéfini, selon lequel la limite inférieure de l’IC à 95 % de la différence dans les taux de réponse sérologique doit être supérieure à -10 %. La réponse sérologique chez un participant est définie comme une variation de la valeur d’anticorps par rapport à la valeur initiale inférieure à la limite inférieure de quantification (LIQ) ou au moins quatre fois supérieure si la valeur initiale est inférieur ou égale à la LIQ et quatre fois inférieur à la LIQ, ou au moins deux fois supérieure si la valeur initiale est au plus de quatre fois la LIQ, la valeur initiale correspondant à la valeur avant la dose.

Indication

L’indication proposée par le promoteur	L’indication approuvée par Santé Canada
mNexspike (vaccin à ARNm contre la COVID-19) est indiqué pour l’immunisation active contre la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) causée par le coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère 2 (SRAS-CoV-2) chez les personnes âgées de 12 ans et plus.	mNexspike (vaccin à ARNm contre la COVID-19) est indiqué pour l’immunisation active contre la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) causée par le coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère 2 (SRAS-CoV-2) chez les personnes âgées de 18 ans et plus qui ont déjà été vaccinées.

L’indication approuvée est fondée sur des observations provenant des études cliniques. L’indication proposée a été modifiée en raison de plusieurs facteurs :

• Comme l’étude pivot n’incluait pas de participants n’ayant jamais été vaccinés, la population cible était limitée uniquement aux personnes ayant des antécédents de vaccination contre la COVID‑19, peu importe le nombre de doses reçues.

• L’efficacité relative du vaccin n’a pas pu être établie pour les adolescents en raison de la petite taille de l’échantillon dans l’étude pivot (étude P301), ce qui a entraîné une puissance statistique insuffisante pour évaluer formellement la non‑infériorité de mNexspike par rapport à Spikevax. De plus, l’efficacité du comparateur au cours de l’étude dans le groupe d’âge des adolescents n’a pas été démontrée.

• Selon les données examinées, le plus grand avantage de mNexspike devrait être observé chez les adultes âgés de 65 ans et plus, tandis que le plus grand risque est attendu chez les personnes âgées de 12 à 24 ans, en particulier les adolescents. Étant donné le risque relatif accru bien établi d’événements indésirables d’intérêt particulier (par exemple, la myocardite et la péricardite) chez les adolescents et les jeunes adultes de sexe masculin, l’exposition de moins de 500 participants adolescents à mNexspike dans cette présentation a été jugée insuffisante pour tirer des conclusions sur le profil avantages‑risques de mNexspike dans ce groupe d’âge.

• On a recensé des différences claires au niveau de référence entre les adolescents et les personnes âgées (65 ans et plus) en ce qui a trait aux taux de sérologie du SRAS‑CoV‑2 (environ 90 % chez les adolescents par rapport à environ 65 % chez les personnes âgées), malgré un nombre de doses de vaccin contre la COVID‑19 précédemment reçues à l’examen préliminaire (de deux à trois par rapport à quatre à cinq), moins de rappels reçus (0 par rapport à trois ou plus) et presque le double de l’intervalle médian depuis le dernier vaccin contre la COVID‑19 (16,03 mois par rapport à 8,80 mois). Ces résultats suggèrent que les adolescents maintiennent soit une immunité détectable dans une plus grande mesure que les personnes âgées, soit reçoivent une immunité durable provenant d’infections naturelles qui sont asymptomatiques ou légèrement symptomatiques. Aucun des cas de COVID‑19 chez les adolescents survenus au cours de l’étude pivot n’était grave.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de mNexspike approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques et sur le Portail des vaccins et traitements pour la COVID-19 de Santé Canada.

Innocuité clinique

On a caractérisé le profil d’innocuité de mNexspike en fonction des données générées à partir de l’analyse d’innocuité de la première partie de l’étude pivot en cours, l’étude P301 (décrite dans la section Efficacité clinique). L’analyse de l’innocuité s’est appuyée uniquement sur cette étude, car 5 706 des 6 268 injections de mNexspike (91 %) administrées dans les trois études cliniques (études P301, P201 et P101) ont été réalisées au cours de l’étude P301 à la dose proposée de 10 mcg de mNexspike.

Tous les participants à la première partie de l’étude P301 doivent faire l’objet d’un suivi pendant 12 mois. À la date limite des données, la durée médiane de suivi pour l’innocuité était de 8,8 mois chez les adultes (âgés de 18 ans et plus) ayant reçu un vaccin à l’étude et de 6,5 mois chez les adolescents (âgés de 12 à 17 ans). À l’exception de neuf participants, l’ensemble de la population étudiée a reçu au moins deux doses de vaccin contre la COVID‑19. L’intervalle médian entre la dernière dose d’un vaccin contre la COVID‑19 et l’administration du vaccin à l’étude était de 9,8 mois. Cependant, l’intervalle médian était presque deux fois plus long chez les adolescents (16,03 mois) que chez les personnes âgées (65 ans et plus) (8,80 mois). Au niveau de référence, 88,5 % des adolescents et 66,9 % des personnes âgées du groupe ayant reçu mNexspike, et 91,7 % des adolescents et 62,8 % des personnes âgées du groupe ayant reçu Spikevax étaient séropositifs pour le SRAS‑CoV‑2. D’autres caractéristiques démographiques étaient similaires entre les participants ayant reçu mNexspike et ceux ayant reçu Spikevax.

Dans l’ensemble de la population étudiée, l’incidence de toute réaction indésirable sollicitée jusqu’à sept jours après la vaccination était légèrement inférieure dans le groupe ayant reçu mNexspike (80,2 %) que dans le groupe ayant reçu Spikevax (83,8 %). La majorité des réactions indésirables étaient de grade 1, tandis que les réactions indésirables de grade 2 étaient les deuxièmes plus courantes dans les deux groupes. Huit pour cent (8,0 %) des réactions indésirables dans le groupe ayant reçu mNexspike et 6,9 % dans le groupe Spikevax étaient de grade 3. Le déséquilibre observé dans la réactogénicité locale, en particulier pour la douleur au site d’injection, peut être en partie attribué au volume d’injection plus élevé et à la teneur totale en acide ribonucléique (ARN) de Spikevax (dose de 0,5 ml, 50 mcg d’ARN) par rapport à mNexspike (dose de 0,2 ml, 10 mcg d’ARN). Les réactions indésirables sollicitées les plus fréquemment déclarées dans les deux groupes comprenaient la douleur au site d’injection, la fatigue, les maux de tête et les myalgies.

Le schéma des réactions indésirables sollicitées était différent chez les adolescents et chez les personnes âgées. On a observé des taux plus élevés d’enflure et de sensibilité axillaires chez les adolescents (34,6 % dans le groupe ayant reçu mNexspike et 27,1 % dans le groupe ayant reçu Spikevax) que chez les personnes âgées (10,7 % dans le groupe ayant reçu mNexspike et 10,0 % dans le groupe ayant reçu Spikevax). On a également observé des taux plus élevés de frissons chez les adolescents (31,6 % dans le groupe ayant reçu mNexspike et 31,9 % dans le groupe ayant reçu Spikevax) que chez les personnes âgées (16,5 % dans le groupe ayant reçu mNexspike et 12,8 % dans le groupe ayant reçu Spikevax). Parmi les participants à l’étude, toutes les réactions indésirables sollicitées (locales et systémiques) déclarées après l’administration du vaccin avaient un délai médian d’apparition de deux jours après la vaccination et une durée médiane de trois jours pour le groupe vacciné au moyen de mNexspike, comparativement à un délai médian d’apparition d’un jour après la vaccination et une durée médiane de trois jours pour le groupe vacciné à l’aide de Spikevax.

Il y a 701 participants (12,3 %) ayant reçu mNexspike et 680 participants (11,9 %) ayant reçu Spikevax qui ont signalé des événements indésirables non sollicités survenus dans les 28 jours suivant l’injection. Les événements indésirables évalués par les chercheurs comme étant liés au vaccin étaient peu fréquents (45 participants [0,8 %] dans le groupe vacciné au moyen de mNexspike et 51 participants [0,9 %] dans le groupe vacciné à l’aide de Spikevax).

Jusqu’à la date limite des données, on a signalé des événements indésirables graves chez 156 participants (2,7 %) ayant reçu mNexspike et 151 participants (2,6 %) ayant reçu Spikevax. On a signalé cinq décès dans le groupe vacciné au moyen de mNexspike. Tous ces événements se sont produits plus de 28 jours après l’administration de l’injection à l’étude (intervalle : du 82^e au 251^e jour) et ont été évalués comme n’étant pas liés à l’injection à l’étude. Un cas de méningite auto‑immune a été détecté chez un participant de 17 ans ayant reçu mNexspike. Les renseignements cliniques précédant le diagnostic étaient limités, et par conséquent, une relation causale avec le vaccin n’a pas pu être établie ni écartée. Cette condition sera surveillée au cours de la période suivant la commercialisation.

On a recensé des risques accrus de myocardite et de péricardite au moyen des données sur les vaccins contre la COVID‑19 autorisés, en particulier au cours de la première semaine suivant la vaccination. Le risque observé est le plus élevé chez les adolescents et les jeunes adultes de sexe masculin. Étant donné que mNexspike est un nouveau vaccin contre la COVID‑19, on ne considère pas qu’une exposition totale de moins de 500 adolescents comme étant suffisante pour une analyse d’innocuité adéquate pour ce groupe d’âge. En fonction de ces facteurs, on n’a pu déterminer le profil avantages‑risques de mNexspike chez les adolescents à partir des données fournies dans la présentation.

Plan de gestion des risques

Un plan de gestion des risques (PGR) de base et un addenda canadien ont été soumis dans le cadre de la Présentation de drogue nouvelle pour mNexspike. Le PGR est conçu de manière à décrire les problèmes d’innocuité connus et potentiels, afin de présenter un plan de surveillance et, au besoin, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire au minimum les risques associés au produit.

Les problèmes d’innocuité énumérés dans l’addenda canadien du PGR pour mNexspike incluent « la myocardite » et « la péricardite » comme des risques potentiels importants. « Utilisation pendant la grossesse », « innocuité à long terme », « utilisation chez les personnes non vaccinées », « la coadministration avec d’autres vaccins », et « utilisation chez les individus de 12 à moins de 18 ans » ont été énumérées comme des renseignements manquants.

Les activités de pharmacovigilance de routine seront menées par le promoteur, y compris la déclaration des effets indésirables et la détection des signaux. Pour les deux premières périodes de six mois après l’introduction de mNexspike au marché au Canada, le promoteur a été demandé de soumettre des Rapports périodiques de pharmacovigilance (RPPV)/Rapports périodiques d’évaluation des avantages et des risques (RPEAR). Des études ont également été proposées pour caractériser davantage les risques présentés dans le PGR.

Les risques importants et les domaines identifiés comme des renseignements manquants sont inclus dans la monographie de produit canadienne pour mNexspike, dans le cadre des procédures de minimisation des risques de routine.

Après examen, les documents de la PGR ont été jugés acceptables en ce qui concerne l’utilisation prévue de mNexspike chez les individus de 18 ans et plus.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de mNexspike approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques et sur le Portail des vaccins et traitements pour la COVID-19 de Santé Canada.

On a examiné un ensemble approfondi d’études non cliniques dans le cadre de la présentation de drogue nouvelle (PDN) pour mNexspike. De nombreux rapports d’étude fournis consistaient en des données obtenues à l’aide d’autres vaccins à acide ribonucléique messager (ARNm) formulés dans des nanoparticules lipidiques (NPL) et avaient déjà été présentés à Santé Canada dans le cadre de différents dossiers pour d’autres produits médicamenteux. Ces études étaient considérées comme étant des études de soutien.

Des études pharmacodynamiques effectuées chez la souris ont révélé que mRNA-1283 (le composant d’ARNm de mNexspike, qui encode pour le domaine N‑terminal [NTD] et le domaine de liaison au récepteur [RBD] de la glycoprotéine de spicule du coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère 2 [SRAS‑CoV‑2]) a suscité une réponse immunitaire robuste, avec des augmentations dépendantes de la dose des titres d’anticorps de liaison (bAb) et d’anticorps neutralisants (nAb), ainsi que des réponses des lymphocytes T à la protéine de spicule. Les réponses immunitaires générées par les vaccins mRNA‑1283 étaient dirigées par des lymphocytes T auxiliaires 1 (Th-1) et les titres de bAb corrélaient bien avec l’activité mesurée des nAb. Ces observations, ainsi que les réponses immunitaires, suggèrent qu’une maladie respiratoire accrue est peu susceptible de se produire après la vaccination. Les réponses immunitaires déclenchées par les vaccins mRNA‑1283 étaient comparables à celles induites par les vaccins mRNA‑1273 (qui encode pour la glycoprotéine de spicule complète). Les vaccins mRNA‑1283 contenant des variants étaient aussi efficaces ou meilleurs pour stimuler des réponses immunitaires propres aux variants par rapport aux vaccins mRNA‑1273. De plus, les vaccins mRNA‑1283 ont pu neutraliser de manière croisée des souches similaires au niveau des antigènes, ce qui indique que l’approche par sous‑famille proposée pour les vaccins mRNA‑1273 pourrait être adaptée aux vaccins mRNA‑1283.

À la suite d’une stimulation in vitro avec une masse commune de peptides RBD, une masse commune de peptides NTD ou deux masses communes de peptides de protéine de spicule (S1 et S2), les splénocytes de souris immunisées au moyen du mRNA‑1283 ont produit plus d’interféron (IFN)‑γ, d’interleukine (IL)‑2 ou de facteur de nécrose tumorale (TNF)‑α dans les lymphocytes T CD4+ que l’IL‑4, l’IL‑5 ou l’IL‑13, et plus d’IFN‑γ dans les lymphocytes T CD8+. Cependant, comparativement à la vaccination au moyen du mRNA‑1273, la vaccination à l’aide du mRNA‑1283 a provoqué une augmentation des lymphocytes T CD4+ produisant de l’IFN‑γ, de l’IL‑2 et du TNF‑α après stimulation avec la masse commune de peptides S1, la masse commune de peptides RBD et la masse commune de peptides NTD, mais non avec la masse commune de peptides S2. De plus, le vaccin mRNA‑1283 a provoqué des augmentations des IFN‑γ dans les lymphocytes T CD8+ après stimulation avec la masse commune de peptides S1 et la masse commune de peptides RBD, mais non avec la masse commune de peptides S2 ou la masse commune de peptides NTD, par rapport à la vaccination à l’aide du vaccin mRNA‑1273.

Des études pharmacocinétiques ont été réalisées au moyen de produits pharmaceutiques à base d’ARNm‑LNP composés des quatre mêmes lipides et d’un rapport lipide‑ARNm habituellement similaire à celui du vaccin mRNA‑1283. Les tissus avec les expositions les plus élevées en ARNm et SM‑102 étaient habituellement similaires pour les deux analytes. Les expositions les plus élevées ont été trouvées au site d’injection, dans les ganglions lymphatiques et dans la rate, tous ayant des expositions supérieures à celles du sérum ou du plasma. Les niveaux les plus élevés de protéines exprimées ont également été détectés au site d’injection, dans les ganglions lymphatiques, dans la rate et le foie. Une petite fraction a atteint des tissus éloignés et les concentrations en ARNm dans la plupart des tissus sont devenues indétectables dans un délai d’un à trois jours, sauf au site d’injection, dans les ganglions lymphatiques et dans la rate.

On a réalisé des études de toxicité à doses répétées chez des rats, y compris une étude de quatre semaines conforme aux bonnes pratiques de laboratoire (BPL) sur le vaccin mRNA‑1283.222 (deux doses, avec une période de récupération de deux semaines) et une étude de trois semaines non conforme aux BPL sur le vaccin mRNA‑1283 (deux doses). Les principaux résultats étaient liés à la réponse inflammatoire ou immunitaire locale et systémique, le site d’injection et les ganglions lymphatiques de drainage étant identifiés comme étant les seuls organes cibles microscopiques. Au cours de la nécropsie finale, on a observé des constatations microscopiques aux sites d’injection et dans les ganglions lymphatiques iliaques de drainage. La constatation principale était une inflammation à cellules mixtes au deuxième site d’injection. L’inflammation était minimale à modérée avec une infiltration secondaire de neutrophiles dans le ganglion lymphatique iliaque (de drainage) de quelques animaux. L’infiltration des neutrophiles dans le ganglion lymphatique était considérée comme faisant partie de l’inflammation à cellules mixtes ou comme étant secondaire à l’inflammation au deuxième site d’injection. Au premier site d’injection, on a observé une fibrose minimale et une inflammation à cellules mixtes chez un sous‑ensemble d’animaux, cette dernière étant de même nature que celle observée au deuxième site. Cela suggère que la fibrose était probablement secondaire à la résolution de l’inflammation survenue précédemment à ces sites. Les constatations au site d’injection étaient corrélées avec des changements de pathologie clinique compatibles avec une réponse inflammatoire ou aiguë, y compris des augmentations des taux de neutrophiles et des concentrations de fibrinogène. Tous les résultats de pathologie microscopique et clinique ont été partiellement ou complètement inversés à la fin de la période de récupération de deux semaines. On a établi la dose sans effet nocif observé (DSENO) à 10 mcg/dose (ou 33,3 mcg/kg fondé sur un poids corporel de rat de 0,3 kg). Lorsqu’on la compare à la dose commercialisée proposée pour le vaccin mRNA‑1283 (10 mcg/dose ou 0,17 mcg/kg fondé sur une estimation conservatrice du poids corporel de 60 kg), la DSENO représente une marge d’innocuité 195 fois.

Une étude de toxicologie développementale et reproductive conforme aux BPL n’a révélé aucun événement indésirable lié au vaccin mRNA‑1283 sur la fertilité ou le développement prénatal et postnatal lorsqu’il a été administré par injection intramusculaire à 80 mcg/dose à des rates pendant les périodes précédant l’accouplement (28 et 14 jours avant l’accouplement) et de gestation (premier et treizième jours de gestation). Des anticorps immunoglobuline G étaient présents dans le sérum maternel après l’administration, ainsi que pendant les périodes de gestation et d’allaitement. Des anticorps étaient également présents dans le lait maternel, ainsi que dans le sérum fœtal et le sérum des petits pendant la gestation et la période postnatale, respectivement, démontrant un transfert efficace des anticorps par le placenta et l’allaitement des petits. On a déterminé que la DSENO est de 80 mcg/dose.

La monographie de produit de mNexspike présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l’être humain. À la lumière de l’utilisation prévue de mNexspike, la présentation n’indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l’autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de mNexspike approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques et sur le Portail des vaccins et traitements pour la COVID-19 de Santé Canada.

Caractérisation de la substance médicamenteuse

Le vaccin mNexspike (mRNA‑1283) est un vaccin prophylactique développé pour l’immunisation active contre la maladie à coronavirus 2019 (COVID‑19). Le vaccin est une dispersion de complexes lipides-acide ribonucléique (ARN) contenant de l’ARN messager (ARNm) qui encode le domaine N‑terminal (NTD) lié et le domaine de liaison au récepteur (RBD) de la glycoprotéine de spicule du coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère 2 (SRAS‑CoV‑2), encapsulé dans une nanoparticule lipidique (NPL).

Spikevax (mRNA‑1273) et mNexspike (mRNA‑1283) protègent tous deux contre la COVID‑19 et sont fabriqués par le même promoteur. La principale différence entre les deux vaccins est la conception de l’ARN messager (ARNm). La séquence d’ARNm dans Spikevax encode l’ensemble de la glycoprotéine de spicule du SRAS‑CoV‑2, tandis que la séquence d’ARNm dans mNexspike encode le NTD et le RBD liés à la membrane de la glycoprotéine de spicule du SRAS‑CoV‑2. Les régions NTD et RBD de l’antigène de spicule contiennent des épitopes qui déclenchent des réponses d’anticorps neutralisants, qui sont connues pour être corrélées à la protection contre la COVID‑19. La fonction de liaison à la membrane de la protéine traduite aide à garantir une expression protéique localisée près du site d’injection. La conception de mNexspike permet d’utiliser une dose plus faible d’ARN dans mNexspike (10 mcg dans 0,2 ml) que dans Spikevax (50 mcg dans 0,5 ml).

Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que la structure d’ARNm présente systématiquement la structure caractéristique et l’activité biologique désirées.

Procédé de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux et contrôles du processus

Le développement pharmaceutique de mNexspike est fondé sur les connaissances de « l’approche de platforme » provenant de l’expérience de développement du promoteur avec les vaccins à ARNm actuellement autorisés, des connaissances scientifiques solides, de l’expérience antérieure dans le développement de vaccins à ARNm‑NPL et des principes décrits dans les lignes directrices de l’International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH).

Du point de vue de l’examen de la qualité, la principale différence entre les produits médicamenteux dans cet intervalle est la séquence de l’ARNm. Par conséquent, l’examen des données de qualité présentées était ciblé sur les processus de fabrication et les méthodes d’analyse qui sont uniques à mNexspike, tout en vérifiant les similitudes avec les autres produits.

La substance médicamenteuse mNexspike (mRNA‑1283) est fabriquée par des réactions de transcription in vitro utilisant un modèle d’acide désoxyribonucléique (ADN) plasmidique linéarisé. Les ARN résultants sont ensuite mélangés avec un mélange de lipides (LMX-100) pour produire l’intermédiaire NPL. L’intermédiaire NPL est ensuite tamponné, filtré, congelé et entreposé à une température allant de -90 ºC à -60 ºC.

La fabrication du produit médicamenteux implique la décongélation de chaque complexe intermédiaire NPL, suivi des processus de regroupement, de la dilution, et de la filtration pour produire le produit médicamenteux formulé. La solution de produit médicamenteux formulé est ensuite filtrée stérilement, versée aseptiquement dans des seringues préremplies, les pistons sont insérés, et les seringues sont inspectées visuellement, étiquetées, puis congelées et entreposées à une température allant de -40 ºC à -15 ºC.

La méthode de fabrication et les contrôles utilisés pour la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux ont été guidés par l’historique de fabrication cumulatif du promoteur et son expérience avec les vaccins à ARNm actuellement autorisés. Ces méthodes et contrôles sont considérés comme étant adéquatement contrôlés dans des limites justifiées et toutes les méthodes analytiques sont considérées comme étant validées et qualifiées de manière appropriée. Les activités de vérification continue des procédés ont permis d’orienter les mises à jour sur les contrôles en cours de fabrication. Les contrôles en cours de fabrication et les tests de mise en circulation de lots pour la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux mNexspike sont fondés sur des tests scientifiquement justifiés et les spécifications appropriées sont en place pour surveiller les principaux attributs de qualité.

Les changements apportés tout au long du développement sont considérés comme étant acceptables après examen et le promoteur a fourni suffisamment de renseignements pour soutenir l’uniformité de la production.

Des données supplémentaire sur la qualité et charactéristiques ont été fournis pour des lots représentatifs de substance médicamenteuse et de produit pharmaceutique propres aux variants.

Les renseignements présentés, ainsi que l’expérience du promoteur avec l’approche de plateforme sont suffisants pour soutenir l’autorisation de mNexspike.

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients) dans le produit médicamenteux n’est interdit d’utilisation dans les produits médicamenteux par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l’appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité des ingrédients médicinaux avec les excipients.

Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

La substance médicamenteuse et le produit médicamenteux sont mises à l’essai par rapport à des étalons de référence acceptables afin de vérifier qu’elle respecte les exigences approuvées. Les procédures d’analyse sont validées et conformes aux lignes directrices pertinentes de l’ICH. Le promoteur a appliqué une approche de plateforme, tirant parti des informations obtenues à partir des activités de développement et de l’historique cumulatif de fabrication des vaccins à ARNm actuellement autorisés, pour rationaliser la validation des méthodes. Cette stratégie d’approche de plateforme a été jugée acceptable sur la base de la performance de la méthode et de la connaissance du produit. Les études de validation du procédé ont démontré la cohérence et la robustesse du procédé de fabrication et ont fourni suffisamment de données de caractérisation analytique pour évaluer les répercussions des changements de séquence d’ARNm sur les attributs de qualité essentiels de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux. Pour les attributs de qualité agnostiques à la séquence (p. ex., le contenu lipidique), des méthodes de plateforme validées ont été utilisées. Pour les attributs de qualité propres à la séquence (p. ex., l’identité), les méthodes ont été revalidées pour la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux afin de confirmer que la performance du test est cohérente avec la séquence mise à jour. Les matériaux de référence propres à mNexspike ont été produits pour soutenir les tests analytiques et le contrôle continu.

Bien qu’il existe certaines différences de fabrication et de contrôles entre les vaccins à ARNm autorisés du promoteur, les procédés de fabrication globaux restent les mêmes et utilisent le même équipement et les mêmes méthodes. On a décrit de manière adéquate le procédé de fabrication et les stratégies de contrôle uniques à mNexspike et aucune différence dans les processus de fabrication entre ces produits ne devrait raisonnablement avoir d’incidence sur la qualité ou l’évaluation de la qualité de mNexspike.

Une évaluation des risques liés à la présence potentielle d’impuretés nitrosamines a été effectuée conformément aux exigences énoncées dans la Ligne directrice sur les impuretés de nitrosamine dans les médicaments de Santé Canada. Les risques liés à la présence potentielle d’impuretés de nitrosamine dans la substance médicamenteuse ou le produit médicamenteux sont considérés comme négligeables ou ont été traités adéquatement (p. ex., avec des limites admissibles et une stratégie de contrôle appropriée).

mNexspike est une drogue visée à l’annexe D (produits biologiques) et est donc assujettie au Programme d’autorisation de mise en circulation des lots de Santé Canada avant d’être vendue conformément à la Ligne directrice à l’intention des promoteurs : Programme d’Autorisation de Mise en Circulation des Lots de Drogues Visées à l’Annexe D (Produits Biologiques).

Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Sur la base des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation et les conditions d’entreposage proposées pour la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux ont été adéquatement étayées et jugées satisfaisantes. Le vaccin mNexspike peut être entreposé congelé à une température allant de -40 °C à -15 °C pendant une période pouvant atteindre jusqu’à 12 mois. La seringue préremplie devrait toujours être conservée dans l’emballage d’origine pour la protéger de la lumière. Dans la période de 12 mois, une fois décongelé, mNexspike peut être entreposé au réfrigérateur à une température allant de 2 °C à 8 °C pendant un maximum de 90 jours et il ne doit pas être recongelé. Les seringues préremplies peuvent être entreposées à une température allant de 8 °C à 25 °C pendant un maximum de 24 heures après avoir été retirées du réfrigérateur. Des consignes supplémentaires d’entreposage et des directives spéciales de manipulation sont incluses dans la monographie de produit de mNexspike.

Installations et équipement

Bien que le site de fabrication de la substance médicamenteuse ait été qualifié pour une évaluation sur place (ESP) en fonction de l’évaluation des risques réalisée par Santé Canada, le besoin d’une telle évaluation a été atténué par plusieurs facteurs. Le site a un historique de production établi, car la façon de procéder similaire pour la substance médicamenteuse mNexspike est déjà utilisée pour les substances médicamenteuses de deux autres vaccins à ARNm du même promoteur, qui sont tous deux approuvés au Canada. De plus, bien que le site de fabrication n’ait aucun antécédent d’ESP effectuées par Santé Canada, il est sous la surveillance de la Food and Drug Administration des États‑Unis.

Pour atténuer davantage le risque de ne pas réaliser une ESP, Santé Canada a demandé au promoteur de fournir des déclarations des inspections de site effectuées par d’autres organismes de réglementation étrangers. Les déclarations ont été examinées et sont considérées comme confirmant le statut des bonnes pratiques de fabrication (BPF) et les capacités de production du site de fabrication.

Évaluation de l’innocuité des agents adventifs

Aucune matière d’origine humaine ou animale n’est utilisée dans la fabrication de mNexspike. Toutes les matières premières utilisées dans sa production sont correctement obtenues et analysées, et le produit est fabriqué selon la réglementation des BPF. Le procédé de fabrication comprend des mesures de contrôle adéquates pour prévenir l’introduction d’agents adventifs.