Sommaire des motifs de décision portant sur Eydenzelt

Eydenzelt a été développé comme médicament biosimilaire du médicament biologique de référence, Eylea. Le poids des preuves de la similarité entre un médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence est fourni par des études structurelles et fonctionnelles. Les médicaments biosimilaires sont fabriqués selon les mêmes normes réglementaires que les autres médicaments biologiques. En plus d'un ensemble typique de données sur la chimie et la fabrication soumis pour un nouveau médicament biologique normalisé, les présentations de médicaments biosimilaires comprennent des données complètes démontrant les similarités avec le médicament biologique de référence.

Alors que l’examen de la présentation de drogue nouvelle (PDN) touchait à sa fin, on a recensé un problème de qualité majeur concernant des mesures de contrôle insuffisantes pour la présentation en seringue préremplie (SPR) afin d’assurer la stérilité du produit pendant la fabrication et l’expédition, y compris le positionnement cohérent du bouchon et des bouchons pliés. De plus, on a recensé un grand nombre de préoccupations mineures en matière de qualité. En conséquence, Santé Canada a émis un avis d’insuffisance (ADI) pour la PDN le 31 octobre 2024. Le promoteur a déposé une réponse à l’ADI le 18 décembre 2024. Pour répondre à l’objection majeure, le promoteur a proposé de changer les sites de fabrication et d’assemblage pour la présentation en seringue préremplie et a mis en œuvre une stratégie de contrôle améliorée pour garantir le positionnement adéquat du bouchon. D’autres changements de qualité ont été mis en œuvre pour traiter des préoccupations mineures en matière de qualité. Après l’évaluation des renseignements présentés, Santé Canada a émis un avis de conformité pour Eydenzelt.

Études comparatives structurelles et fonctionnelles

L’évaluation de la biosimilarité a été effectuée sous la forme d’une évaluation analytique par paires en utilisant Eydenzelt et Eylea autorisé autorisé dans l’Union européenne (EU-Eylea). Santé Canada considère qu’EU-Eylea est un substitut approprié pour Eylea autorisé au Canada, puisqu’il satisfait à toutes les exigences relatives à un médicament biologique de référence non canadien énoncées dans la Ligne Directrice : Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires. 

L’évaluation de la similitude est fondée sur des données provenant d’un large éventail de méthodes analytiques qualifiées pour comparer la teneur en protéines, la séquence, la structure d’ordre supérieur, les glycanes, les variantes de charge et de taille, les modifications post‑traductionnelles, la puissance, la liaison aux cibles, ainsi que la stabilité thermique et les profils de dégradation pour Eydenzelt et le produit biologique de référence au moyen des analyses côte à côte et indépendantes évaluées tout au long de la durée de vie des produits. Plusieurs lots d’Eydenzelt ont été inclus dans les évaluations, représentant à la fois des matières cliniques et des matières commerciales, et ont été comparés avec des lots d’EU‑Eylea.

Les études effectuées ont établi un niveau élevé de similitude dans la structure primaire, la structure secondaire et la structure tertiaire, ainsi que dans la pureté, l’activité biologique, la stabilité et les profils de dégradation forcée des ingrédients médicinaux dans le médicament biosimilaire et son médicament biologique de référence. On a observé certaines différences analytiques mineures dans les attributs biochimiques. Cependant, dans l’ensemble, les données fournies soutiennent que les produits sont similaires, les différences observées n’étaient pas cliniquement significatives et on ne croit pas qu’elles auront une incidence sur l’innocuité ou l’efficacité. Prises ensemble, ces études suggèrent un niveau élevé de similitude entre Eydenzelt et Eylea.

Caractérisation de la substance médicamenteuse

Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que l’aflibercept présente systématiquement la structure caractéristique et l'activité biologique désirées.

Le procédé de fabrication de la substance médicamenteuse a été optimisé et mis à l'échelle au cours de la mise au point. Les modifications apportées à chaque génération du procédé ont été décrites correctement et évaluées par comparaison. Les données portant sur la mise en circulation des lots, la stabilité et la caractérisation ont aussi été utilisées pour étayer les comparaisons.

Les résultats des études de validation du procédé indiquent que les méthodes utilisées permettent de contrôler adéquatement les quantités d'impuretés liées au produit et au procédé. Les impuretés qui ont été signalées et caractérisées ne dépassaient pas les limites établies et acceptables. Une évaluation des risques liés à la présence potentielle d’impuretés nitrosamines a été effectuée conformément aux exigences énoncées dans la Ligne directrice sur les impuretés de nitrosamine dans les médicaments de Santé Canada. Les risques liés à la présence potentielle d’impuretés de nitrosamine dans la substance médicamenteuse ou le produit médicamenteux sont considérés comme négligeables ou ont été traités adéquatement (p. ex., avec des limites admissibles et une stratégie de contrôle appropriée).

Procédé de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux et contrôles du processus

La substance médicamenteuse est fabriquée en utilisant la technologie de l'acide désoxyribonucléique (ADN) recombinant au moyen d’un système d’expression cellulaire de mammifères (cellules ovariennes de hamster chinois). La fabrication est basée sur un système de banque de cellules maîtresses et à une banque de cellules de travail, où les banques de cellules maîtresses et de cellules de travail ont été soigneusement caractérisées et testées pour les contaminants adventices et les virus endogènes, conformément aux lignes directrices de l'International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH). Les résultats des études de caractérisation génétique ont également montré la stabilité de ces banques de cellules.

Le procédé de fabrication de la substance médicamenteuse commence par la décongélation d’une seule fiole de la banque de cellules de travail (BCT), suivie de l’expansion cellulaire pour inoculer un bioréacteur de production qui utilise un processus par lots nourris. Le liquide de culture cellulaire récolté est purifié au moyen d’une série d’étapes de chromatographie, d’inactivation virale et de filtration, d’ultrafiltration et de diafiltration, d’ajout de polysorbate et de filtration finale avant le remplissage des bouteilles. Il est ensuite entreposé congelé. La substance médicamenteuse est décongelée dans une salle de décongélation à température contrôlée avant l’expédition à une température allant de 2 °C à 8 °C vers les installations de fabrication du produit médicamenteux.

Les fioles et les seringues préremplies (SPR) du produit médicamenteux sont fabriquées dans différentes installations. Cependant, les procédés de fabrication comportent les mêmes étapes de base. Pour les deux présentations, le procédé de fabrication commence par le regroupement et le mélange de la substance médicamenteuse, suivi de la filtration stérile et de la filtration de réduction de la charge biochimique, du remplissage aseptique, de l’inspection et de l’entreposage. Le procédé pour la SPR nécessite des étapes d’assemblage supplémentaires, un scellage dans des emballages‑coques et une stérilisation de la surface externe de la seringue, puis l’expédition vers les sites d’assemblage et de stérilisation.

Le produit médicamenteux est fourni dans une fiole en verre ou une SPR sous forme d’une dose unique de solution stérile et sans agent de conservation claire à légèrement opalescente et incolore à très légèrement brunâtre‑jaune, destinée à être administrée par voie intravitréenne. Les deux présentations sont formulées pour contenir d’aflibercept, de L‑histidine, de monochlorhydrate de L‑histidine, de chlorure de sodium, de tréhalose et de polysorbate 20 à un pH de 6,2 dans un volume délivrable de 0,05 ml (50 µl) de solution. La présentation en fiole est fournie sous forme de trousse qui contient également une aiguille à filtre (5 µm) pour l’administration du produit et la SPR est emballée dans un emballage‑coque thermoformé. Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients) dans le produit médicamenteux n'est interdit d’utilisation dans les produits médicamenteux par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l’appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité de l’aflibercept avec les excipients.

La validation du procédé a été réalisée au moyen de la fabrication à l’échelle commerciale de plusieurs lots de substances médicamenteuses et de plusieurs lots de présentations de produit médicamenteux en fiole et en SPR. Tous les paramètres de procédé et les contrôles en cours de processus ont respecté leurs intervalles d’exploitation et critères d’acceptation ou limites d’action prédéfinis respectifs. Les données de mise en circulation des lots étaient uniformes entre les lots de validation du processus et se situaient dans les limites des spécifications de mise en circulation. Les données des études de validation auxiliaires (temps de conservation en cours de procédé, clairance des impuretés, durées de vie de la résine et de la membrane, filtres, analyses pour les substances extractibles et les lixiviables, assurance de la stérilité, remplissage, expédition et autres activités et équipements de soutien) soutiennent également la fabrication uniforme de la substance médicamenteuse et des produits médicamenteux Eydenzelt. Dans l’ensemble, les données de validation des procédés démontrent que les procédés de fabrication à l’échelle commerciale sont capables de produire de façon constante des lots de substance médicamenteuse et de produit médicamenteux qui respectent les spécifications prédéfinies.

Les matières utilisées dans la fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux (dont les matières d'origine biologique) sont jugées appropriées et/ou conformes aux normes s'appliquant à l'usage prévu. Le procédé de fabrication est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur des limites justifiées. 

Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

La substance médicamenteuse et le produit médicamenteux sont testés au moyen de normes de référence acceptables pour que l'on puisse vérifier s'ils respectent les spécifications approuvées. On a établi et justifié les contrôles en cours de fabrication et les analyses de spécification pour la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux de manière appropriée en fonction d’un ensemble complet de données, y compris : l’expérience de fabrication, la caractérisation du produit, l’expérience non clinique et clinique, les connaissances sur le produit et le procédé, le rendement de la méthode analytique, les niveaux d’innocuité acceptables, ainsi que les lignes directrices internationales et la pharmacopée. Ces mesures de contrôle garantissent l’innocuité, l’identité, la force, la puissance et la pureté de la substance médicamenteuse. Les méthodes d’analyse internes ont été validées et sont conformes aux lignes directrices de l’ICH et les méthodes officinales sont conformes aux normes de la pharmacopée.

Au cours de l’examen de la présentation, on a recensé des lacunes non résolues pour la présentation en SPR, qui étaient liées à la position des bouchons et aux nervures pliées des bouchons. En résumé, les stratégies de contrôle en place aux sites de fabrication et d’assemblage du produit médicamenteux en SPR initialement proposés n’étaient pas suffisantes pour garantir la qualité et l’innocuité de chaque SPR mis sur le marché canadien et on a émis un avis d’insuffisance (ADI). En réponse à l’ADI, le promoteur a transféré les procédés de fabrication des SPR non assemblées, assemblées et dans des emballages‑coques vers de nouveaux sites, et il a mis en œuvre une stratégie de contrôle améliorée pour répondre à l’objection majeure de l’ADI, c’est‑à‑dire le positionnement incohérent des bouchons. La stratégie de contrôle améliorée a été élaborée conformément à la ligne directrice Q8 (R2) de l’ICH et consiste en des intervalles établis pour les intrants (paramètres) et les extrants (essais en cours de processus) du procédé, ainsi que des vérifications en trois points de la position du bouchon en cours de processus tout au long de la fabrication et de l’assemblage de la seringue pour s’assurer que les bouchons sont correctement positionnés afin de maintenir la stérilité tout au long des procédés de fabrication et d’expédition.

Conformément au programme de contrôle et d'évaluation de Santé Canada avant l'autorisation de mise en circulation d'un lot, des lots de produit final fabriqués consécutivement ont été testés à l'aide d'un sous-ensemble de méthodes de mise en circulation. Le processus d'analyse a confirmé que les méthodes utilisées à l'interne sont acceptables pour l'usage prévu et qu'elles appuient la recommandation d'examen de la qualité.

Eydenzelt est une drogue visée à l'annexe D (produits biologiques) et est donc assujettie au Programme d'autorisation de mise en circulation des lots de Santé Canada avant d'être vendue conformément à la Ligne directrice à l'intention des promoteurs : Programme d'Autorisation de Mise en Circulation des Lots de Drogues Visées à l'Annexe D (Produits Biologiques).

Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Étant donné la récurrence du changement des sites de fabrication, des données de stabilité limitées étaient disponibles pour le produit médicamenteux en SPR fabriqué dans les installations proposées. Cependant, on a démontré la comparabilité avec les lots en SPR fabriqués au site d’origine de manière appropriée et on a utilisé les données de stabilité examinées précédemment pour soutenir la durée de conservation proposée. Selon les données de stabilité et de comparabilité présentées, la durée de conservation proposée et les conditions d’entreposage de la substance médicamenteuse et des deux présentations du produit médicamenteux ont été adéquatement étayées et sont jugées satisfaisantes. La durée de conservation proposée de 24 mois de la présentation en fiole du produit médicamenteux lorsqu’elle est conservée à une température allant de 2 °C à 8 °C, et jusqu’à 24 heures à température ambiante (de 23 °C à 27 °C), est considérée comme étant acceptable. La durée de conservation proposée de 18 mois de la présentation en seringue préremplie du produit médicamenteux lorsqu’elle est conservée à une température allant de 2 °C à 8 °C, et jusqu’à 24 heures à température ambiante (de 23 °C à 27 °C), est considérée comme étant acceptable.

La compatibilité du produit médicamenteux avec le système récipient-fermeture a été établie au moyen de tests officinaux et d'études de stabilité. Le système récipient-fermeture satisfait à tous les critères d'acceptation des tests de validation. 

Les composantes proposées pour l'emballage sont considérées comme acceptables.

Installations et équipement

L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle de toutes les installations et de l'équipement servant à la production sont jugés acceptables. 

Une évaluation sur place des installations ayant servi à la fabrication et à l’analyse de la substance médicamenteuse a été jugée non faisable et on a envisagé une évaluation virtuelle des installations. Au cours de l’examen, on n’a recensé aucun problème important qui aurait pu être traité par une évaluation virtuelle et on a déterminé que la présentation contenait suffisamment de renseignements pour soutenir le site de fabrication de la substance médicamenteuse. Par conséquent, on n’a pas réalisé d’évaluation virtuelle.

Sur la base d'un score d'évaluation des risques déterminé par Santé Canada, une évaluation sur place de l'installation de fabrication du produit médicamenteux n'a pas été jugée nécessaire. 

Tous les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication. 

Évaluation de l'innocuité des agents adventifs

Le procédé de fabrication de l’aflibercept fait appel à des mesures de contrôle adéquates afin de prévenir les contaminations et de maintenir un contrôle microbien. Des analyses d'échantillons liquides de culture pré-récolte sont effectuées sur chaque lot pour vérifier l'absence de microorganismes adventifs (biocontamination, mycoplasmes et virus) et des limites appropriées sont fixées. Les différentes étapes du procédé de purification visant à éliminer et rendre inactifs les virus sont adéquatement validées. Les études de clairance virale, conformément à la ligne directrice Q5A de l’ICH, soutiennent la capacité de clairance du procédé.

Les matières brutes d'origine animale ou de recombinaison de l'ADN ayant servi à la fabrication ont subi a des tests permettant de garantir l’absence d'agents adventifs. Les matériaux biologiques bruts utilisées pour la production de la substances médicamenteuse et du produit pharmaceutique proviennent de sources n'ayant peu ou pas de risque d'agents d'encéphalopathie spongiforme transmissible ou d'autres pathogènes humains et sont conformes à la Note explicative concernant la réduction du risque de transmission des agents des encéphalopathies spongiformes animales par les médicaments à usage humain et vétérinaire (EMEA/410/01 Révision 3). Le sérum de veau féotal, qui a été utilisé au cours de l’élaboration de la banque de cellules, est conforme au chapitre général 1483 de la Pharmacopée européenne, Produits comportant un risque de transmission d’agents d’encéphalopathies spongiformes bovines. De plus, on a fourni des certificats d’origine et des certificats de conformité applicables pour soutenir l’innocuité de ces matières. Les excipients utilisés dans la formulation du produit médicamenteux ne sont pas d'origine animale ni humaine.

En ce qui concerne les médicaments biosimilaires, le degré de similarité au médicament biologique de référence sur le plan de la qualité détermine la portée et l'étendue des données non cliniques requises. Les études non cliniques permettent de compléter les données des études structurelles et fonctionnelles et de clarifier les zones potentielles d'incertitude résiduelles. Selon la Ligne Directrice : Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires, lorsque la similitude est bien établie par des études structurales et fonctionnelles et que des études mécanistiques in vitro poussées indiquent une similitude, il peut ne pas être nécessaire de procéder à des non-études cliniques in vivo.

Les résultats de l’évaluation de la similitude analytique (voir Études comparatives structurelles et fonctionnelles) ont démontré un niveau élevé de similitude entre Eydenzelt et Eylea. On n’a indiqué aucune incertitude résiduelle qui devait être résolue par d’autres études comparatives non clinique in vivo de pharmacodynamique, de pharmacocinétique et de toxicologie.

On a inclus dans la présentation les données provenant d’une étude de répétition de dose de 12 semaines effectuée chez des singes cynomolgus. Dans cette étude, des singes mâles et femelles ont reçu 2 mg/œil d’Eydenzelt ou d’Eylea (le produit médicamenteux de référence) par injection intravitréenne toutes les quatre semaines. Chaque dose unique était considérée comme étant représentative d’une augmentation estimée à deux fois la dose clinique prévue en fonction des différences entre les espèces dans le volume vitréen.

On n’a noté aucune constatation toxicologiquement importante dans aucun des groupes de traitement et on n’a observé aucune toxicité distincte dans les groupes traités au moyen d’Eydenzelt ou à l’aide d’Eylea. À la fin de la période d’étude, les concentrations plasmatiques moyennes dans le groupe traité au moyen d’Eydenzelt étaient d’environ 60 % plus élevées que celles du groupe traité à l’aide d’Eylea. De plus, les mâles présentaient une exposition d’environ 40 % plus élevée par rapport aux femelles dans leurs groupes de traitement respectifs. On a observé des différences notables dans les concentrations d’humeur vitrée et les rapports de concentration d’humeur vitrée par rapport à la concentration plasmatique au cours de la comparaison entre les mâles et les femelles et entre les groupes traités au moyen d’Eydenzelt et à l’aide d’Eylea. Les différences potentielles de toxicocinétique demeurent incertaines en raison de la faible quantité d’animaux et de la variabilité élevée des échantillons. Conformément aux directives de Santé Canada sur l’évaluation des produits biosimilaires, les études in vivo visant à évaluer la biosimilarité ne sont habituellement pas requises. Par conséquent, l’étude présentée est considérée comme étant seulement une étude de soutien.

À la lumière de l'utilisation prévue d’Eydenzelt, la présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit. 

L’objectif du programme clinique d'un médicament biosimilaire est de démontrer qu'il n'existe aucune différence cliniquement significative entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence. La complexité structurelle du médicament biologique et la disponibilité d'un paramètre pharmacodynamique pertinent et sensible déterminent la portée et l'étendue des données cliniques requises. Le programme d'études cliniques vise à compléter les données des études structurelles et fonctionnelles et à clarifier les zones potentielles d'incertitude résiduelles.

Pharmacocinétiques et pharmacodynamiques comparatives

Le facteur de croissance de l’endothélium vasculaire de type A (VEGF-A) et le facteur de croissance placentaire (PlGF) sont des membres de la famille des VEGF de facteurs proangiogéniques. Ces facteurs constituent de puissants facteurs mitogènes, chimiotactiques et de perméabilité vasculaire pour les cellules endothéliales. Le facteur de croissance de l’endothélium vasculaire agit au moyen de deux récepteurs tyrosine‑kinase, à savoir le récepteur VEGF 1 et le récepteur VEGF 2 (VEGFR‑1 et VEGFR‑2), que l’on retrouve à la surface des cellules endothéliales. Le facteur de croissance placentaire se lie uniquement au VEGFR‑1, que l’on retrouve également à la surface des leucocytes. L’activation exagérée de ces récepteurs par le VEGF‑A peut entraîner une néovascularisation pathologique et une perméabilité vasculaire excessive, lesquelles sembleraient contribuer à la perte de vision associée à diverses maladies oculaires.

L’aflibercept, l’ingrédient médicinal dans Eydenzelt, agit comme un leurre soluble de récepteur dont l’affinité de liaison pour le VEGF‑A et le PlGF est plus grande que celle de leurs récepteurs naturels, ce qui inhibe la liaison et l’activation de ces récepteurs cognats du VEGF.

On a recueilli des données pharmacocinétiques auprès d’un sous‑ensemble de patients ayant participé à l’étude clinique comparative pivot de phase III CT-P42 3.1 (décrite dans la section Efficacité clinique comparative d’évaluation de l’efficacité, de l’innocuité et d’immunogénicité ci‑dessous). Au total, 23 patients (6,6 %) atteints d’œdème maculaire diabétique (11 dans le groupe traité au moyen d’Eydenzelt et 12 dans le groupe traité à l’aide d’Eylea) ont fourni des données pour l’évaluation de l’exposition systémique (c’est‑à‑dire, l’aflibercept libre). Les concentrations plasmatiques d’aflibercept libre des groupes de traitement au moyen d’Eydenzelt et à l’aide d’Eylea ont été mesurées à la semaine 0 et à la 16^e semaine pour les concentrations maximales (C_max) à la suite de l’administration des injections intravitréennes mensuelles à une dose de 2 mg/0,05 ml. Dans l’ensemble, le niveau plasmatique d’aflibercept était faible après l’administration intravitréenne et on n’a observé aucune différence importante dans l’exposition systémique à l’aflibercept entre Eydenzelt et le produit de référence Eylea.

Études cliniques comparatives d'évaluation de l'efficacité, de l'innocuité et d’immunogénicité

Dans l’étude 3.1 de phase III multicentrique, randomisée, à groupes parallèles et à double insu, on a évalué l’efficacité clinique comparative, l’innocuité, l’immunogénicité et la pharmacocinétique d’Eydenzelt par rapport à son médicament biologique de référence, Eylea, chez des patients atteints d’œdème maculaire diabétique (OMD). Conformément à la ligne directrice : Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires, un médicament biosimilaire n’a besoin d’être mis à l’épreuve que pour l’une des indications autorisées du médicament biologique de référence, à condition de fournir une justification adéquate pour l’extrapolation de l’indication. Au total, 348 patients adultes atteints d’OMD ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 1:1 pour recevoir un traitement au moyen d’Eydenzelt ou à l’aide d’Eylea. Le traitement (2 mg [0,05 ml de solution]) a été administré par injection intravitréenne à la semaine 0, suivi d’une dose toutes les quatre semaines pour 5 doses, puis toutes les huit semaines par la suite, conformément à la posologie présentée pour Eylea chez les patients atteints d’OMD. L’étude était en cours au moment où la présentation a été déposée.

Les patients inscrits avaient un âge moyen de 62,7 ans (tranche d’âge : de 25 à 86 ans), 58,3 % étaient des hommes, 41,7% étaient des femmes, 64,4 % étaient des Blancs et 35,6 % étaient des Asiatiques. La majorité des patients (93,1 %) avaient un diabète de type 2. Le taux d’hémoglobine A1c (HbA1c) au niveau de référence était de 8 % ou moins pour 65,8 % des patients et supérieur à 8 % pour 33,6 % des patients. La durée moyenne du diabète sucré était de 13,8 ans tandis que la durée moyenne de l’OMD était de 0,72 an. Au niveau de référence, 75,6 % des patients avaient un OMD bilatéral. La majorité des patients (91,1 %) n’avaient reçu aucun traitement antérieur pour l’OMD dans l’œil étudié. Une faible proportion (8,6 %) avait eu une photocoagulation au laser et 1,1 % avait reçu des médicaments auparavant.

Le paramètre principal était l’équivalence thérapeutique entre Eydenzelt et Eylea dans le changement de la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) du niveau de référence à la huitième semaine, selon le score obtenu au cours de l’évaluation au moyen de l’échelle ETDRS‑Lettres (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study). Cet instrument mesure la capacité de l’œil à distinguer les détails et la forme des objets (la clarté et l’acuité visuelle) à une distance donnée.

Au total, 348 patients répartis aléatoirement qui ont été traités au moyen du médicament à l’étude (173 au moyen d’Eydenzelt et 175 à l’aide d’Eylea) et 335 patients (96,3 %) ont reçu le traitement jusqu’à la 24^e semaine (168 [97,1 %] dans le groupe au moyen d’Eydenzelt et 167 [95,4 %] dans le groupe à l’aide d’Eylea). Treize patients ont interrompu leur participation à l’étude. Les raisons les plus courantes étaient le retrait volontaire du patient (deux patients dans le groupe traité au moyen d’Eydenzelt et trois patients dans le groupe à l’aide d’Eylea) et les événements indésirables (deux patients dans chaque groupe).

On a atteint l’équivalence thérapeutique pour le paramètre principal de changement par rapport au niveau de référence à la huitième semaine pour la MAVC 8. Le changement par rapport au niveau de référence à la huitième semaine était une moyenne des moindres carrés (MC) de +9,43 lettres pour Eydenzelt (nombre total [n] = 169) et de +8,85 lettres pour Eylea (n = 172), pour une différence de traitement estimée de +0,58 et un intervalle de confiance (IC) à 90 % de -0,52 à +1,67. Par conséquent, on a atteint le critère d’équivalence thérapeutique de l’IC à 90 % qui était dans la marge d’équivalence de ±3 lettres. Les analyses de sensibilité pour le paramètre principal et les paramètres oculaires secondaires (par exemple, les seuils de perte ou de gain, la MAVC et l’épaisseur du sous‑champ central à la 24^e semaine) ont démontré une similarité constante entre Eydenzelt et Eylea.

Après 24 semaines de traitement, les profils d’innocuité associés au traitement au moyen d’Eydenzelt et à l’aide d’Eylea étaient similaires, sans différences cliniquement significatives dans les paramètres d’innocuité systémiques/non oculaires ou oculaires des deux groupes. Pour cette présentation, les patients avaient reçu en moyenne 5,8 injections (sur les six injections potentielles) et 93 % des patients sont restés dans l’étude après la date limite des données à la 24^e semaine. Il n’y avait aucun déséquilibre observé entre les groupes de traitement concernant les événements indésirables oculaires apparus en cours de traitements dans l’œil à l’étude ou l’autre œil ni dans le profil d’innocuité non oculaire. Il n’y avait aucun signal lié à l’innocuité associé à Eydenzelt administré seul. Une évaluation des paramètres d’innocuité connus pour être associés à l’utilisation de l’aflibercept (c’est‑à‑dire, la pression intraoculaire, les événements thromboemboliques artériels et les événements indésirables associés à l’injection intravitréenne) a démontré un profil similaire ou légèrement amélioré avec Eydenzelt par rapport à Eylea. Il n’y avait pas de différences notables dans l’examen par lampe à fente ou par ophtalmoscopie indirecte dans les deux groupes de traitement.

Le traitement par une protéine thérapeutique, quelle qu'elle soit, s'accompagne d'un risque d'immunogénicité (développement d'anticorps anti‑médicaments [ADA], qui ont le potentiel de neutraliser l'activité biologique du médicament). Une évaluation de l’immunogénicité d’Eydenzelt a été réalisée dans le cadre de l’étude 3.1 au moyen des essais validés pour les AAM et les anticorps neutralisants (AcN). On a prélevé des échantillons de sang avant l’administration du médicament à l’étude à la semaine 0 (premier jour), à la huitième semaine, à la 16^e semaine, à la 24^e semaine et à la 52^e semaine (fin de l’étude) ou lorsque des événements indésirables d’origine immunitaire se sont produits. On a évalué l’immunogénicité en fonction de l’ensemble d’innocuité pour la période principale de l’étude, définie comme étant tous les patients répartis aléatoirement qui ont reçu au moins une dose (complète ou partielle) du médicament à l’étude (Eydenzelt ou Eylea) pendant la période principale de l’étude.

La proportion de patients qui ont eu au moins une détection d’AAM après la première administration du médicament à l’étude était la même (trois patients [1,7 %]) dans chaque groupe de traitement. Pour les deux groupes, pendant la période d’étude, on a habituellement détecté de faibles titres pour la majorité des AAM. La proportion de patients qui ont eu au moins une détection d’AcN après l’exposition au médicament était similaire (deux patients [1,2 %] traités au moyen d’Eydenzelt et un patient [0,6 %] traité à l’aide d’Eylea). Il y avait trop peu de patients présentant des AAM dans chaque groupe pour évaluer l’incidence de l’immunogénicité sur l’innocuité ou l’efficacité.

L’étude clinique pivot a indiqué qu’il n’y avait pas de différences cliniquement significatives entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence. Étant donné qu’aflibercept présente le même mode d’action et le même profil d’innocuité pour toutes les différentes maladies cibles, l’extrapolation de ces données aux autres indications autorisées pour Eylea est acceptable. Dans l’ensemble, le profil d’innocuité d’Eydenzelt est considéré comme comparable à celui établi pour le médicament biologique de référence Eylea. Les préoccupations en matière d’innocuité qui ont été cernées sont traitées efficacement dans la monographie de produit d’Eydenzelt, comme elles le sont dans la monographie de produit d’Eylea.

Indications

La similarité entre Eydenzelt et Eylea a été établie conformément à la Ligne Directrice : Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires. Le promoteur a soumis une demande d’autorisation relative à Eydenzelt pour toutes les indications qui étaient autorisées pour Eylea au moment où la présentation du nouveau médicament a été déposée. La démonstration de similarité entre un médicament biosimilaire proposé et son médicament biologique de référence permet au promoteur d'appliquer au médicament biosimilaire proposé les renseignements déjà générés relatifs à l'innocuité et à l'efficacité du médicament biologique de référence, ce qui fait en sorte qu'il n'est pas nécessaire de recourir à des essais cliniques pour valider chacune des indications déposées. Le promoteur a fourni une justification scientifique acceptable afin de demander l’autorisation d’indications qui n’ont pas été directement étudiées dans le cadre du programme d’élaboration clinique d’Eydenzelt. La justification a noté que l’ensemble de présentation fournissait des données probantes adéquates sur la comparabilité entre Eylea et Eydenzelt en ce qui concerne les profils de qualité, non cliniques, pharmacocinétiques, d’immunogénicité, d’efficacité et d’innocuité pour l’une des maladies indiquées. Elle a également fourni un résumé des similitudes précédemment établies pour les profils pharmacocinétiques, d’innocuité et d’immunogénicité pour l’aflibercept dans les indications autorisées.

Après avoir examiné les éléments de preuve présentés, Eydenzelt a été autorisée pour toutes les indications actuellement détenues par Eylea au moment de l’autorisation, à savoir, pour le traitement de :

• la forme néovasculaire (humide) de la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA);

• la déficience visuelle due à un œdème maculaire secondaire à une occlusion de la veine centrale de la rétine (OVCR);

• la déficience visuelle due à un œdème maculaire secondaire à une occlusion de la branche veineuse rétinienne (OBVR);

• l’œdème maculaire diabétique (OMD); et

• la néovascularisation choroïdienne (NVC) myopique.