Sommaire des motifs de décision portant sur Voxzogo

Pharmacologie clinique

Le vosoritide, l'ingrédient médicinal dans Voxzogo, est un peptide natriurétique de type C modifié. Chez les patients atteints d'achondroplasie, la croissance osseuse endochondrale est régulée négativement en raison d'une mutation à gain de fonction dans le récepteur 3 du facteur de croissance fibroblastique (FGFR3). La protéine FGFR3 inhibe la croissance osseuse endochondrale par l’entremise de la voie des protéines kinases activées mitogènes (mitogen-activated protein kinases; MAPK). La liaison du vosoritide au récepteur B des peptides natriurétiques antagonise la signalisation en aval du FGFR3 des kinases régulées par les signaux extracellulaires 1 et 2 au niveau de la kinase protéique sérine/thréonine du fibrosarcome à accélération rapide de la voie des MAPK, et régule positivement la croissance osseuse endochondrale par la prolifération et la différenciation des chondrocytes.

Le dossier de pharmacologie clinique de Voxzogo dans le traitement de l'achondroplasie comprenait sept études cliniques et trois rapports de modélisation. Le vosoritide a démontré une pharmacocinétique prévisible sans signe de modification liée au temps ni d'accumulation du médicament. Dans toutes les études, le traitement par vosoritide a produit des effets pharmacodynamiques cohérents et durables, y compris une modulation favorable des biomarqueurs associés à la formation osseuse. Les évaluations de l'immunogénicité ont indiqué que le développement d'anticorps anti-médicament n'avait pas d'incidence sur la pharmacocinétique plasmatique du vosoritide.

Les profils de pharmacocinétique étaient généralement cohérents entre les participants âgés de 5 ans et plus et ceux âgés de moins de 5 ans. Cependant, lors de l'examen, il a été conclu que le modèle pharmacocinétique de population fourni ne pouvait pas prédire de manière fiable l'exposition au vosoritide chez les patients les plus jeunes et les plus légers (âgés de moins de 2 ans). Étant donné que la posologie proposée ne comportait pas au départ de limite d’âge inférieure et que le plus jeune patient ayant des données observées dans le programme clinique était âgé de quatre mois, il n’y avait pas de données cliniques sur l’efficacité ou l’innocuité pour les patients âgés de moins de quatre mois. Par conséquent, Santé Canada a recommandé de restreindre l'indication aux patients âgés de 4 mois et plus. Par conséquent, le schéma posologique approuvé est une administration sous-cutanée une fois par jour chez les patients âgés de 4 mois et plus et pesant 5 kg ou plus. Les doses sont ajustées en fonction du poids corporel afin d'administrer des doses normalisées par rapport au poids proportionnellement plus élevées pour les patients plus jeunes/légers et des doses normalisées par rapport au poids plus faibles pour les patients plus âgés/lourds.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Voxzogo approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

Patients âgés de 5 à moins de 18 ans

Voxzogo a démontré une efficacité constante et cliniquement significative chez les enfants âgés de 5 à moins de 18 ans atteints d'achondroplasie. L'étude pivot de Phase III 111-301 contrôlée par placebo et son étude de prolongation ouverte 111-302, ainsi que l'étude antérieure de recherche de dose 111-202 et son étude de prolongation à long terme 111-205, fournissent des données probantes robustes soutenant l'efficacité de Voxzogo.

L'étude 111-301 était une étude pivot de phase III, multicentrique, randomisée, contrôlée par placebo et en double aveugle, évaluant l'efficacité et l'innocuité de Voxzogo chez les enfants âgés de 5 à moins de 18 ans atteints d'achondroplasie confirmée génétiquement. Cent vingt et un participants ont été randomisés 1:1 pour recevoir Voxzogo 15 mcg/kg (60 patients) ou un placebo (61 patients) pendant 52 semaines. L'étude a été menée dans 7 pays et a recruté des enfants âgés de 5,1 à 13,1 ans dans le groupe Voxzogo et de 5,1 à 14,9 ans dans le groupe recevant le placebo. L'âge moyen au départ était légèrement inférieur dans le groupe Voxzogo (8,35 ans) par rapport au groupe recevant le placebo (9,06 ans), avec une plus grande proportion de patients plus jeunes (âgés de 5 à moins de 8 ans) dans le groupe Voxzogo par rapport au groupe recevant le placebo (51,7 % contre 39,3 %). À l'inverse, moins de patients âgés de 8 à moins de 11 ans ont été inclus dans le groupe Voxzogo par rapport au groupe recevant le placebo (28,3 % contre 39,3 %). Après la visite de la semaine 52 (c'est-à-dire, la dernière dose du médicament de l'étude), les patients des groupes Voxzogo et placebo étaient admissibles à recevoir Voxzogo dans le cadre de l'étude 111-302. L'étude 111-302 est une étude de prolongation ouverte en cours de phase III, multicentrique et à long terme, visant à évaluer l'efficacité et l'innocuité de Voxzogo chez 119 patients de l'étude 111-301. Voxzogo, administré en une seule dose sous-cutanée de 15 mcg/kg, est prescrit quotidiennement pendant un minimum de 5 ans ou jusqu'à ce que les patients atteignent une taille adulte presque finale, définie par des données probantes de fermeture des plaques de croissance et une vitesse de croissance annualisée réduite (moins de 1,5 cm/an).

L'étude 111-202 était une étude pédiatrique, de phase II, ouverte, d'escalade de dose visant à évaluer l'innocuité et la tolérance de Voxzogo (allant de 2,5 mcg/kg à 30 mcg/kg une fois par jour) administré à 35 patients âgés de 5 à 14 ans ans atteints d’achondroplasie génétiquement confirmée. L'étude 111-205 est une étude de prolongation multicentrique, ouverte, de phase II en cours conçue pour évaluer l'efficacité à long terme et l'innocuité de Voxzogo (15 mcg/kg ou 30 mcg/kg une fois par jour) chez les enfants ayant terminé l'étude 111‑202.

Dans l'étude pivot 111-301, le paramètre principal était le changement par rapport au niveau de référence de la vitesse de croissance annualisée à la semaine 52. Voxzogo 15 mcg/kg une fois par jour a entraîné une augmentation moyenne des moindres carrés (MC) de 1,57 cm/an de la vitesse de croissance annualisée par rapport au placebo (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 1,22 à 1,93; p<0,0001). Cela représente une amélioration cliniquement pertinente, restaurant une portion substantielle du déficit de croissance d'environ 2 cm/an généralement observé entre les enfants atteints d'achondroplasie et ceux de taille moyenne. L'effet du traitement a été en outre confirmé par des améliorations constantes dans les paramètres secondaires clés, y compris le Z-score de la taille (différence moyenne des MC de l’écart-type de 0,28 [IC à 95 % : 0,17 à 0,39; p<0,0001]) et la taille debout (différence moyenne des MC de 1,57 cm [IC à 95 % : 1,21 à 1,93; p<0,0001]), confirmant la robustesse de l’avantage lié à la croissance.

Les données de l'étude 111-202 et les données à long terme de l'étude 111-205 ont démontré que l'augmentation de la vitesse de croissance annualisée observée au cours de la première année de thérapie par Voxzogo a été maintenue pendant plusieurs années sans données probantes de tachyphylaxie. Des données préliminaires suggèrent que Voxzogo pourrait permettre aux enfants atteints d'achondroplasie d'atteindre jusqu'à 75 % de la vitesse de croissance normale observée chez des pairs du même âge, ce qui pourrait entraîner un gain cumulatif significatif dans la taille adulte finale au fil du temps. Bien que les données au-delà de 4 à 5 ans de traitement restent limitées, les premières constatations indiquent un effet durable sur la croissance linéaire. Les améliorations observées dans les rapports de proportion corporelle montrent une tendance favorable, bien que des données à plus long terme soient nécessaires pour confirmer la croissance squelettique proportionnelle et la taille adulte finale.

Patients de moins de 5 ans

Les données probantes à l’appui de l'efficacité de Voxzogo chez les enfants de moins de 5 ans atteints d'achondroplasie reposent principalement sur l'extrapolation pédiatrique de l'effet thérapeutique démontré chez les enfants âgés de 5 ans et plus dans l'étude pivot de Phase III 111-301. Les données de l’étude 111-206 et de l’étude 111-208 le soutiennent. L'étude 111-206 était une étude de Phase II, de 52 semaines, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, conçue pour évaluer l'efficacité et l'innocuité de Voxzogo sur la croissance des nourrissons et des jeunes enfants (âgés de moins de 5 ans) atteints d'achondroplasie génétiquement confirmée. L'étude 111-208 est une étude de prolongation en cours, multicentrique, de phase II, et ouverte, évaluant l'innocuité et l'efficacité à long terme de Voxzogo chez les enfants ayant terminé l'étude 111-206.

L'extrapolation à partir des enfants plus âgés, qui présentent des schémas de croissance plus stables et chez qui les effets du traitement peuvent être mesurés avec une plus grande fiabilité, est étayée par le mécanisme sous-jacent commun de la maladie dans tous les groupes d’âge. Cette approche est considérée comme scientifiquement justifiée, car l'étude 111-206 a démontré des trajectoires similaires dans les paramètres de croissance et la proportionnalité corporelle entre les enfants plus jeunes et plus âgés. De plus, comme il a été indiqué dans l'évaluation de la pharmacologie clinique, l'intervention pharmacologique avec Voxzogo est cohérente à travers les groupes d'âge. Les données d'efficacité de l'étude 111-206 et de l'étude 111-208, appuyées par des comparaisons avec des ensembles de données externes sur l'histoire naturelle, démontrent que Voxzogo procure un avantage en matière de croissance chez les enfants âgés de 2 à 5 ans atteints d'achondroplasie, et indiquent également un effet positif du traitement chez ceux de moins de 2 ans. Étant donné que le plus jeune patient étudié dans le programme clinique avait 4 mois, il n'existe aucune donnée clinique sur l'efficacité ou l'innocuité pour les nourrissons de moins de cet âge. En conséquence, avec les incertitudes concernant la prédiction de dose dans cette population, le traitement est recommandé uniquement chez les enfants âgés de 4 mois et plus.

Bien que les gains ajustés au placebo chez les très jeunes nourrissons soient plus faibles, ces résultats doivent être interprétés dans le contexte de la variabilité naturellement élevée de la croissance des nourrissons et du nombre limité de participants dans ce groupe d'âge. Le suivi à long terme suggère que les avantages sont maintenus et peuvent s'accumuler avec un début de traitement précoce. Cependant, les données probantes de l'efficacité chez les enfants de moins de 2 ans, en particulier chez ceux de moins de 6 mois, restent limitées en raison de la taille réduite des échantillons, d'une exposition plus courte et de l'absence de bienfaits démontrés sur la morphologie crânienne ou les résultats cliniques liés au sommeil. La confirmation des effets sur la taille adulte finale et les résultats fonctionnels à long terme reste nécessaire. Malgré ces incertitudes, Voxzogo représente le seul traitement pharmacologique disponible capable d'augmenter la croissance chez les enfants atteints d'achondroplasie.

Voxzogo a été autorisé en vertu de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C) en raison du caractère prometteur des données cliniques et de la nécessité de poursuivre le suivi afin d'attester les avantages cliniques du produit. Des études à long terme en cours aborderont les incertitudes restantes concernant la taille adulte finale et permettront de mieux étayer les avantages cliniques à long terme du Voxzogo. Plus précisément, l'étude 4134-2 devrait fournir des preuves de confirmation de l'efficacité et de l'innocuité à long terme de Voxzogo pour le traitement des patients pédiatriques atteints d'achondroplasie dont les épiphyses ne sont pas soudées.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Voxzogo a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication proposée suivante :

Voxzogo (injection de vosoritide) est indiqué pour le traitement de l'achondroplasie chez les patients pédiatriques dont les épiphyses ne sont pas soudées.

Pour favoriser une utilisation sécuritaire et efficace du produit, Santé Canada a approuvé l'indication suivante :

Voxzogo (vosoritide pour injection) est indiqué pour augmenter la croissance linéaire chez les patients atteints d'achondroplasie âgés de 4 mois et plus dont les épiphyses ne sont pas soudées. Le diagnostic d'achondroplasie doit être confirmé par un test génétique approprié.

Cette indication est approuvée en fonction d'une amélioration de la vitesse de croissance annualisée. L'approbation continue de cette indication peut dépendre de la vérification et de la description des avantages cliniques dans un ou plusieurs essais de confirmation.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Voxzogo approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L'innocuité clinique de Voxzogo a été évaluée dans un ensemble de données groupé sur 239 patients pédiatriques atteints d'achondroplasie ayant reçu Voxzogo à n'importe quelle dose dans le cadre de deux études cliniques de Phase III et cinq études cliniques de Phase II menées à l'échelle mondiale. Plus précisément, l’ensemble de données groupé sur l’innocuité comprenait les études décrites dans la section sur l’efficacité clinique ainsi que l’étude 111-209, une étude clinique de Phase II, stratifiée (en fonction de l’âge), randomisée, contrôlée et ouverte visant à étudier l’innocuité du traitement par Voxzogo chez les enfants âgés de 0 à moins de 12 mois atteints d’achondroplasie et à risque de nécessiter une chirurgie de décompression cervicomédullaire. Au cours du programme de développement clinique de Voxzogo, 215 patients ont été traités pendant 12 mois ou plus et 98 patients ont été traités pendant 36 mois ou plus avec n’importe quelle dose de Voxzogo. Seuls les patients ayant commencé Voxzogo à l’âge de 5 ans ou plus ont montré des expositions au traitement de plus de 48 mois. La durée médiane du traitement dans le programme clinique était de 32,7 mois (intervalle : de 0 à 97,4 mois) correspondant à 715,9 années-personnes d’exposition. La population clinique était bien équilibrée en ce qui a trait au sexe des participants (hommes : 51,5 %; femmes : 48,5 %). Dans l’ensemble, la majorité des participants étaient blancs (71,5 %) ou asiatiques (20,1 %, dont 6,7 % étaient japonais) et non hispaniques ou latino-américains (92,9 %). L’âge variait de 0,1 à 15,9 ans. Au total, 77 participants âgés de moins de 5 ans ont été traités par Voxzogo dans le programme de développement clinique : 43 participants dans l’étude 111-206, dont 25 ont poursuivi dans l’étude de prolongation 111-208, et 9 participants à l’étude 111-209. Parmi les 77 participants âgés de moins de 5 ans, 43 avaient moins de 2 ans et seulement 2 avaient moins de 4 mois (l’un âgé de 1,4 mois et l’autre âgé de 3,9 mois) au début du traitement. Dans le groupe âgé de 5 ans et plus, la majorité des participants (123 patients [75,9 %]) étaient âgés de 5 ans à moins de 11 ans et seulement 1 patient était âgé de 15 à moins de 18 ans au début du traitement.

Le profil d’innocuité de Voxzogo chez les patients pédiatriques était acceptable et généralement similaire entre les patients âgés de moins de 5 ans et les patients âgés de 5 ans et plus. Bien que presque tous les participants aient connu au moins un événement indésirable, la majorité des événements indésirables étaient légers ou modérés en gravité. Seulement 12,1 % des participants ont connu des événements de grade 3 ou plus. Les réactions au site d’injection constituaient la réaction indésirable la plus fréquente observée dans les études cliniques, survenant chez 50,6 % des patients. Il convient de noter que la méthodologie de déclaration des réactions au site d’injection différait selon les études. Toutes les réactions au site d’injection, indépendamment de la gravité et de la durée, ont été rapportées comme des événements indésirables dans 111-301, 111-202 et 111-206, tandis que seules celles qui étaient de gravité de grade 2 ou plus, ont duré plus que 24 heures (à l’exclusion des ecchymoses), se sont répétées ou ont commencé plus que 24 heures après l’injection la plus récente, ou a eu un changement de durée ou de fréquence sur une période de temps par rapport à la réaction précédente au site d’injection, ont été signalés comme événements indésirables dans les études d’extension à long terme. Bien que le taux de réactions au site d’injection était plus élevé chez les participants âgés de moins de 2 ans, toutes les réactions se sont résolues dans en peu de temps et sans nécessiter d’attention médicale.

En raison de l’effet vasodilatateur des peptides natriurétiques de type C, des diminutions transitoires de la pression artérielle ont été relevées comme un autre risque de Voxzogo. Des diminutions transitoires de la pression artérielle ont été observées chez 14,6 % des patients et étaient généralement asymptomatiques, non graves et auto-limitantes. De plus, une incidence plus élevée d’infections virales (18,0 %), courantes chez les patients pédiatriques, a également été observée chez les patients traités par Voxzogo dans les études principales 111-301 et 111-206. D’autres réactions courantes signalées dans le programme clinique comprenaient une augmentation de la phosphatase alcaline (31,0 %), des vomissements (30,1 %), une éruption cutanée (22,6 %), des arthralgies (17,2 %), des douleurs auriculaires (17,2 %), de la diarrhée (14,6 %), des vertiges (10,0 %) et de la grippe (9,6 %). Tous ces risques étaient considérés comme gérables, non graves et adéquatement traités par l’étiquetage et la surveillance de routine. Aucun événement lié au traitement mettant la vie en danger ou fatal n’a été déclaré dans le programme clinique, et aucun participant n’a interrompu le médicament en raison d’une réaction indésirable.

Après 6 ans de traitement, aucun nouveau signal lié à l’innocuité n’a été relevé, et les améliorations de la croissance linéaire n’étaient pas associées à une maturation osseuse accélérée, à une croissance squelettique disproportionnée ou à une morphologie osseuse anormale. Inversement, l’incidence des effets indésirables a diminué au fil du temps, suggérant un profil plus favorable avec une exposition au traitement plus longue.

Dans l’ensemble, le profil avantages-risques de Voxzogo chez les enfants atteints d’achondroplasie est considéré comme favorable. Les injections quotidiennes de Voxzogo ont généralement été bien tolérées chez les enfants âgés de 4 mois et plus à la posologie proposée. Les réactions indésirables associées au traitement étaient non graves et gérables; cependant, les risques d’innocuité à long terme, en particulier sur le développement osseux et dans les populations spéciales, devraient continuer à être évalués. En raison de l’absence de données cliniques chez les nourrissons de moins de 4 mois et des incertitudes concernant la prédiction de la dose dans ce groupe, le traitement est recommandé uniquement chez les enfants âgés de 4 mois et plus.

La monographie de produit approuvée de Voxzogo présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Voxzogo approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Le vosoritide, l’ingrédient médicinal dans Voxzogo, présente une activité pharmacologique similaire au peptide natriurétique de type C humain endogène. Le vosoritide se lie au récepteur du peptide natriurétique (NPR)-B, entraînant un antagonisme de la signalisation MAPK/ERK médiée par FGFR3. L’administration sous-cutanée était associée à une augmentation de la longueur corporelle, des longueurs des os longs, de l’épaisseur des plaques de croissance et des marqueurs du renouvellement du collagène tant chez les animaux en santé (rats, souris et singes) que dans un modèle murin d’achondroplasie.

Le vosoritide est rapidement absorbé avec une demi-vie d’élimination relativement courte sans différences sexuelles compatibles. Les résultats indésirables dans les études à doses répétées chez des rats adultes âgés (26 semaines), des rats juvéniles traités à partir du jour postnatal 7 (26 semaines) et des singes cynomolgus traités jusqu’à 26 semaines (jeunes/adolescents) et jusqu’à 44 semaines (sexuellement matures) étaient généralement limités à des effets pharmacologiques exagérés sur les structures squelettiques, y compris la courbure des pattes, une altération du mouvement des membres, un coude de la queue, un gonflement des articulations, et une posture voûtée qui étaient évidentes dans les périodes de récupération sans dose. Ces paramètres ont été considérés comme la base des doses sans effet nocif observé (DSENO) dans les études pertinentes. La DSENO chez les rats adultes était de 50 mcg/kg, équivalente à une exposition systémique 0,9 fois celle observée chez les humains à la dose maximale recommandée chez l’humain (DMRH) de 30 mcg/kg/jour, en fonction de la surface sous la courbe de concentration de zéro à la dernière concentration quantifiable (SSC_0-t). La DSENO chez les rats non sevrés était de 10 mcg/kg/jour, équivalente à une exposition systémique 0,02 fois celle observée chez les humains à la DMRH en fonction de la SSC_0-t. Chez les macaques de Buffon, les DSENO pour les études de 26 et 44 semaines étaient respectivement de 90 mcg/kg/jour et 25 mcg/kg/jour, ce qui équivaut à des expositions systémiques de 0,73 fois et 0,1 fois celles observées chez les humains à la DMRH en fonction de la SSC_0-t. Chez les singes, une augmentation transitoire de la fréquence cardiaque et une diminution de la pression artérielle corrélées au décubitus ou à l’hypoactivité ont été observées dans le cadre d’une étude pharmacologique sur l’innocuité et d’une étude de doses répétées à long terme. Aucun effet indésirable sur le système nerveux central et le système respiratoire n’a été détecté dans d’autres études pharmacologiques sur l’innocuité.

Aucune toxicité pour la reproduction ou le développement n’a été décelée dans les études de fertilité, de développement embryofetal ou de développement prénatal et postnatal chez des lapins et des rats à des doses allant jusqu’à 240 mcg/kg/jour et 540 mcg/kg/jour, respectivement. De même, aucun effet associé sur la reproduction ou la fertilité n’était apparent chez les rats dosés quotidiennement à partir de l’âge de 7 jours. Le vosoritide a été détecté dans le plasma fœtal groupé à des concentrations inférieures à 1 % des niveaux maternels de la veille et était quantifiable chez les descendants de rats au premier jour postnatal, ainsi que dans le lait au quatorzième jour de lactation avec un rapport lait-plasma de 1 % à 5 % dans tous les groupes traités. Les marges d’innocuité pour la toxicité générale sont égales ou inférieures à 1, ce qui reflète des effets pharmacologiques exagérés chez les animaux en bonne santé plutôt qu’une toxicité inattendue sur l’organe cible; cependant, l’applicabilité de ces paramètres chez les animaux en bonne santé aux personnes ayant une achondroplasie liée au récepteur 3 du facteur de croissance fibroblastique (FGFR3) est incertaine.

La monographie de produit approuvée de Voxzogo présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Voxzogo approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Caractérisation de la substance médicamenteuse

Voxzogo (vosoritide) est une forme humaine modifiée de peptide natriurétique de type C recombinant. Le produit médicamenteux Voxzogo est fourni sous forme de poudre lyophilisée dans une fiole à dose unique à trois forces différentes (0,4, 0,56 et 1,2 mg/flacon) et est conditionné conjointement avec de l’eau stérile pour la reconstitution. Le produit médicamenteux est formulé comme l’une des deux concentrations de vosoritide (0,8 mg/ml pour les forces de 0,4 et 0,56 mg/flacon et 2,0 mg/ml pour la force de 1,2 mg/flacon).

Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que vosoritide présente systématiquement la structure caractéristique et l'activité biologique désirée.

Les impuretés et produits de dégradation découlant de la fabrication et/ou de l'entreposage ont été signalés et caractérisés. Ces produits étaient conformes aux limites établies, ils sont donc considérés comme acceptables. Une évaluation des risques liés à la présence potentielle d’impuretés nitrosamines a été effectuée conformément aux exigences énoncées dans la Ligne directrice sur les impuretés de nitrosamine dans les médicaments de Santé Canada. Les risques liés à la présence potentielle d’impuretés de nitrosamine dans la substance médicamenteuse ou le produit médicamenteux sont considérés comme négligeables ou ont été traités adéquatement (p. ex., avec des limites admissibles et une stratégie de contrôle appropriée).

Le procédé de fabrication de la substance médicamenteuse a été optimisé et mis à l'échelle au cours de la mise au point. Les modifications apportées à chaque génération du procédé ont été décrites correctement et évaluées par comparaison. Les données portant sur la mise en circulation des lots, la stabilité et la caractérisation ont aussi été utilisées pour étayer les comparaisons.

Procédé de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux et contrôles du processus

Le précurseur de vosoritide (protéine hybride TAF-BMN 111) est produit dans des cellules Escherichia coli. Après fermentation, les cellules sont récoltées par centrifugation et lysées par homogénéisation pour produire des corps d’inclusion contenant la protéine hybride TAF-BMN 111. Les corps d’inclusion sont combinés et le vosoritide est clivé de la protéine hybride TAF-BMN 111 par une étape à pH faible/température élevée, et le matériau obtenu est clarifié par centrifugation et filtration. La purification en aval comprend une chromatographie par échange d’anions, une étape de contrôle redox, une chromatographie par échanges de cations et une filtration sur membrane par échange d’anions. Le vosoritide est ensuite concentré et échangé avec un tampon dans de l’eau pour injection acidifiée par chromatographie par échanges de cations, suivi de la formulation et de la filtration dans des sacs de stockage à usage unique. La substance médicamenteuse peut être conservée à 2 °C à 8 °C pendant jusqu’à sept jours avant la congélation rapide et le stockage.

Le processus de fabrication du produit médicamenteux commence par la composition et la filtration de réduction de la charge microbienne de la solution tampon et le dégel de la substance médicamenteuse, suivi du regroupement et de la dilution de la substance médicamenteuse à une concentration peptidique souhaitée en utilisant une solution tampon filtrée. La solution du produit médicamenteux subit ensuite une filtration de réduction de la charge microbienne, une filtration stérile en ligne et un remplissage aseptique. Les fioles remplies sont ensuite partiellement bouchées, lyophilisées, complètement bouchées et serties, soumises à une inspection visuelle, puis entreposées à 2 °C à 8 °C jusqu’au transfert vers le site d’emballage secondaire pour les opérations d’étiquetage et d’emballage et l’assemblage du coemballage. Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients) dans le produit médicamenteux n'est interdit d’utilisation dans les produits médicamenteux par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité de l’ingrédient médicinal avec les excipients.

Les modifications apportées au processus de fabrication tout au long du développement pharmaceutique sont jugées acceptables après examen. Les façons de procéder à la fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux ont été validées. Lors de la validation, tous les paramètres du processus, les contrôles en cours de processus, les résultats des tests de libération, les résultats de caractérisation et les résultats de stabilité ont respecté les critères d’acceptation préétablis. L’élimination des impuretés a été démontrée avec succès, et tous les temps d’attente, la filtration stérile et les méthodes de travail aseptiques, ainsi que l’expédition, ont été validés avec succès. Sur la base de ces validations, le promoteur a démontré que la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux peuvent être fabriqués de manière cohérente pour répondre aux spécifications approuvées.

Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

La stratégie de contrôle de Voxzogo s’applique à la fois à la substance médicamenteuse et au produit médicamenteux, et implique le contrôle des matériaux, des contrôles en cours de processus des attributs de qualité du produit, le contrôle des paramètres de processus, les spécifications de libération et de stabilité, ainsi que les contrôles des installations et de l’équipement. Les spécifications relatives à la libération et à la stabilité de la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux comprennent des essais pour l’identité, la quantité, l’activité biologique, la pureté et les impuretés, l’innocuité et les exigences officinales. Un programme de normes de référence à deux niveaux a été établi, et les méthodes analytiques internes ont été validées de manière appropriée.

Voxzogo est une drogue visée à l'annexe D (produits biologiques) et est donc assujettie au Programme d'autorisation de mise en circulation des lots de Santé Canada avant d'être vendue conformément à la Ligne directrice à l'intention des promoteurs : Programme d'Autorisation de Mise en Circulation des Lots de Drogues Visées à l'Annexe D (Produits Biologiques).

Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Sur la base des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation et les conditions d'entreposage proposées pour la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux ont été adéquatement étayées et jugées satisfaisantes. La durée de conservation proposée de 36 mois est jugée acceptable lorsque le produit médicamenteux Voxzogo est entreposé entre 2 °C et 8 °C. Voxzogo peut être entreposé à température ambiante (en dessous de 30 °C) pendant jusqu’à 90 jours, mais pas au-delà de la date d’expiration, et ne peut pas être remis au réfrigérateur après avoir été entreposé à température ambiante.

La compatibilité du produit médicamenteux avec le système récipient-fermeture a été établie au moyen de tests officinaux et d'études de stabilité. Le système récipient-fermeture satisfait à tous les critères d'acceptation des tests de validation.

Les composantes proposées pour l'emballage sont considérées comme acceptables.

Installations et équipement

Une évaluation sur place (ESP) des installations impliquées dans la fabrication et les tests de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux n’a pas été réalisée, car l’examen du composant qualité de la présentation de drogue nouvelle de Voxzogo était principalement basé sur l’examen étranger complété par l’Agence européenne des médicaments.

Évaluation de l'innocuité des agents adventifs

Le procédé de fabrication de la substance médicamenteuse fait appel à des mesures de contrôle adéquates afin de prévenir les contaminations et de maintenir un contrôle microbien. Des analyses d'échantillons liquides de culture pré-récolte sont effectuées sur chaque lot pour vérifier l'absence de microorganismes adventices (biocontamination, mycoplasmes et virus) et des limites appropriées sont fixées. Les différentes étapes du procédé de purification visant à éliminer et rendre inactifs les virus sont adéquatement validées.

Les matières brutes et excipients utilisés dans la formulation du produit médicamenteux ne sont pas d'origine animale ni humaine.