Sommaire de décision réglementaire portant sur INSPIOLTO RESPIMAT

Le programme non clinique pour Tio+Olo à 5/5 mcg a été réalisé conformément aux exigences réglementaires internationales relatives à lévaluation non clinique de linnocuité des médicaments mixtes [United States Food and Drug Administration (FDA) 2006 et European Medicines Agency (EMA) 2008]. Un ensemble exhaustif de données non cliniques a déjà été présenté et évalué pour Spiriva Respimat [tiotropium à 5 mcg une fois par jour (qd), PDN numéro de contrôle 171012) et Striverdi Respimat (olodaterol à 5 mcg qd, PDN numéro de contrôle 155649), respectivement. Aucun nouveau problème dinnocuité du produit mixte na été relevé au cours des études précliniques.

Les résultats dune étude pharmacocinétique portant uniquement sur les interactions médicamenteuses et une étude de phase III nindiquaient aucune interaction pharmacocinétique importante entre le tiotropium et lolodatérol après inhalation dune dose fixe en formulation mixte.

Lefficacité et linnocuité dInspiolto Respimat (Tio+Olo 5/5 mcg) ont été évaluées au cours de deux essais randomisés, identiques, dune durée de 52 semaines et menés à double insu dans des groupes parallèles chez des patients atteints de MPOC (études 1237.5 et 1237.6). Lobjectif principal de ces études était dévaluer lefficacité et linnocuité dun traitement quotidien sur 52 semaines par Inspiolto Respimat (Tio+Olo à 5/5 mcg) administré par inhalation orale par rapport à un traitement avec chacun des composants (tiotropium à 5 mcg et olodatérol à 5 mcg) chez des patients atteints de MPOC. Les paramètres primaires defficacité étaient la variation de laire sous la courbe du volume expiratoire maximal par seconde (ASC_0-3h du VEMS, jusquà 3 heures après ladministration de la dose) et le VEMS minimum (23 à 24 heures après ladministration de la dose), après 24 semaines. Au total, 5162 sujets ont été randomisés et traités au cours des études clés dune durée de 52 semaines. Des améliorations significatives de lASC_0-3h du VEMS et du VEMS minimum après 24 semaines ont été observées avec Inspiolto Respimat (Tio+Olo 5/5 mcg) comparativement aux composants individuels, soit le tiotropium à 5 mcg et lolodatérol à 5 mcg. Laugmentation des effets bronchodilatateurs dInspiolto Respimat par rapport aux composants individuels, tiotropium à 5 mcg et olodatérol à 5 mcg, se sont maintenus tout au long de la période de traitement de 52 semaines. Les résultats des paramètres secondaires defficacité et dautres paramètres defficacité dont le questionnaire respiratoire de St-George (QRSG) et lindice de dyspnée de transition de Mahler (IDT) appuient généralement les résultats des paramètres primaires defficacité.

Lune des incertitudes relatives à lefficacité dInspiolto Respimat (Tio+Olo 5/5 mcg) est attribuable au fait que la différence dimportance clinique minimale (DICM) entre le produit mixte et les composants individuels en ce qui concerne la fonction pulmonaire (ASC_0-3h du VEMS et VEMS minimum) na pas été clairement définie, ni la DICM en ce qui concerne lamélioration du score au QRSG ou de lIDT; toutefois, une amélioration de la fonction pulmonaire et du score SGRQ et de lIDT a été observée chez les patients ayant reçu Tio+Olo à 5/5 mcg par rapport aux composants individuels.

Les événements indésirables (EI) les plus fréquemment déclarés concernaient la classification par discipline médicale (SOC) des infections et des infestations. Le pourcentage de patients ayant subi des EI était généralement comparable entre le traitement par Inspiolto Respimat (Tio+Olo 5/5 mcg) et le traitement par le tiotropium à 5 mcg ou par lolodaterol à 5 mcg. Les EI les plus fréquents étaient: rhinopharyngite, infection des voies respiratoires supérieures, bronchite, infection urinaires, sinusite, candidose oropharyngée, étourdissements, hypertension, toux, douleur oropharyngée, dysphonie, diarrhée, constipation, sécheresse buccale, œdème périphérique, fatigue, mal de dos et arthralgie. Au total, on a dénombré 96 décès dans les deux essais clés; on na constaté aucun déséquilibre entre les groupes de traitement. Environ 16,4 % des patients de ces études ont signalé des événements indésirables graves (EIG). Les EIG les plus fréquents touchaient le SOC des affections respiratoires, thoraciques et médiastinales. On na constaté aucun déséquilibre apparent relatif au nombre de décès et dEIG entre Inspiolto Respimat et les composants individuels (tiotropium à 5 mcg et olodatérol à 5 mcg). Dans les études clés, les EI cardiovasculaires résultant dune recherche standardisée MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) étaient généralement bien répartis dans les groupes de traitement. Les EI cardiovasculaires les plus fréquents étaient larythmie cardiaque et lischémie myocardique. La fréquence des principaux événements indésirables cardiaques était aussi bien répartie dans tous les groupes de traitement.

Les incertitudes concernant linnocuité dInspiolto Respimat (Tio+Olo 5/5 mcg) incluent :

1. innocuité à long terme au-delà dun an dutilisation, en particulier, les événements indésirables cardiovasculaires;
2. utilisation chez les patients ayant récemment eu un infarctus du myocarde, arythmie cardiaque instable ou menaçant le pronostic vital, tachycardie paroxystique et insuffisance cardiaque décompensée; et
3. utilisation chez les patients atteints dinsuffisance hépatique ou dinsuffisance rénale grave, ou chez les femmes enceintes ou qui allaitent.

Les données présentées dans cette PDN appuient linnocuité et lefficacité dInspiolto Respimat (Tio+Olo à 5/5 mcg) lorsquil est utilisé pour lindication et selon la posologie recommandées. On estime donc quInspiolto Respimat (Tio+Olo 5/5 mcg) a un profil avantages/risques favorable.