Sommaire de décision réglementaire portant sur INVEGA TRINZA

Invega Sustenna, un produit qui contient comme ingrédient médicinal le palmitate de palipéridone, est une préparation à action prolongée qui est administrée toutes les quatre semaines pour le traitement dentretien de la schizophrénie. Invega Sustenna est homologué et offert au Canada depuis 2010 et il est prescrit couramment. Le SPDN en question concerne Invega Trinza, une préparation de palmitate de palipéridone à très longue durée daction, destinée à être administrée tous les trois mois pour le traitement dentretien de la schizophrénie. La durée daction prolongée dInvega Trinza par rapport à celle dInvega Sustenna découle de lutilisation de particules de palmitate de palipéridone dune taille supérieure et dune plus grande concentration de la suspension. Les volumes dinjection sont également supérieurs. Il est important de signaler quInvega Trinza doit seulement être utilisé après que les patients aient été traités par Invega Sustenna et stabilisés pendant au moins quatre mois. Linnocuité et lefficacité cliniques dInvega Trinza ont été évaluées uniquement pour une utilisation conforme à cette condition.

Le SPDN déposé comprenait trois études, soit une étude pharmacocinétique de phase I (PSY-1005) et deux études de phase III (PSY-3012 et PSY-3011). Létude PSY-1005 visait à déterminer les modalités de conversion des doses entre Invega Sustenna et Invega Trinza qui seraient retenues en vue des études de phase III. Parce que les patients doivent être stabilisés au moyen dInvega Sustenna avant le passage à Invega Trinza, il est important que les expositions au palmitate de palipéridone soient les plus similaires possible dune préparation à lautre. Comme Invega Sustenna est administré toutes les 4 semaines et Invega Trinza, tous les 3 mois, lutilisation dun facteur de conversion de 3 entre les doses dInvega Sustenna et dInvega Trinza a dabord été examinée. Létude PSY-1005 a permis détablir quun facteur de conversion de 3 nétait pas suffisant et quun facteur de conversion de 3,5 entraînerait des expositions plus similaires entre les préparations. Un facteur de conversion de 3,5 a ainsi été utilisé dans les études de phase III. Les doses dentretien recommandées pour Invega Sustenna sont de 50 mg, 75 mg, 100 mg et 150 mg. En conséquence, les doses dInvega Trinza qui ont été utilisées étaient 3,5 fois supérieures à ces doses.

Dans les deux études de phase III, les patients ont dabord reçu Invega Sustenna au cours dune période ouverte de stabilisation. Les investigateurs étaient autorisés à ajuster la dose au besoin à lintérieur de la gamme posologique recommandée. Toutefois, les deux dernières doses devaient être égales. Au moment du passage à Invega Trinza, la dose employée se fondait sur la dernière dose dInvega Sustenna dans létude ouverte. Les doses étaient administrées dans le muscle fessier ou le muscle deltoïde, selon la préférence des patients. Des données antérieures sur Invega Sustenna avaient indiqué que, à létat déquilibre, le recours à ces deux sites dinjection entraînait des expositions similaires à Invega Sustenna et les injections dans lun ou lautre de ces sites étaient généralement bien tolérées.

Létude PSY-3012 était une étude de sevrage à double insu et à répartition aléatoire. Au cours de la phase à double insu, les patients étaient répartis aléatoirement en deux groupes. Lun des groupes continuait le traitement par Invega Trinza, tandis que lautre recevait un placebo. Le critère dévaluation primaire dans cette étude était le délai avant la survenue dune rechute. Les résultats de létude montrent que le délai avant la survenue dune rechute était cliniquement et statistiquement plus court dans le groupe placebo. Ces résultats, cependant, ne fournissent pas dinformation sur lefficacité comparative dInvega Trinza et dInvega Sustenna lorsquun facteur de conversion des doses de 3,5 est employé.

Létude PSY-3011 a permis une comparaison directe de lefficacité et de linnocuité dInvega Trinza et dInvega Sustenna dans les conditions dutilisation décrites précédemment. Létude PSY-3011 était une étude de non-infériorité dans laquelle on a comparé les patients répartis au hasard pour recevoir Invega Trinza ou pour poursuivre le traitement par Invega Sustenna après la phase ouverte de stabilisation de 4 mois par Invega Sustenna. Un facteur de conversion de 3,5 a été appliqué lors du passage dInvega Sustenna à Invega Trinza, ce qui a permis une comparaison directe entre la posologie dInvega Sustenna et celle dInvega Trinza avec ce facteur de conversion. Le critère defficacité primaire était le délai avant la rechute. Les courbes de survie associées aux deux préparations étaient essentiellement identiques, tout comme le délai avant la rechute, ce qui confirme la non-infériorité dInvega Trinza par rapport à Invega Sustenna. Il convient toutefois de signaler que, tout comme dans létude PSY-3012, les investigateurs ont prescrit les deux doses les plus élevées de palmitate de palipéridone à la majorité des patients (environ 90 %). Par conséquent, les données reflètent lefficacité des doses les plus élevées de palmitate de palipéridone. Lefficacité des deux doses inférieures de palmitate de palipéridone demeure donc incertaine.

De façon générale, les données pharmacocinétiques comparatives issues de létude PSY-3011 donnent à penser que les expositions sont similaires lorsquInvega Sustenna et Invega Trinza sont injectés dans le muscle deltoïde en utilisant un facteur de conversion de 3,5. Cependant, lorsquInvega Trinza était administré dans le muscle fessier, les expositions étaient inférieures de 25 % à 40 % à celles observées lorsquil était injecté dans le muscle deltoïde ou lorsquInvega Sustenna était injecté dans le muscle fessier. Ces différences étaient statistiquement significatives. En conséquence, ladministration dInvega Trinza dans le muscle fessier entraîne, en moyenne, des expositions inférieures à la palipéridone par rapport aux injections dInvega Sustenna (dans le muscle deltoïde ou fessier) ou aux injections dInvega Trinza dans le muscle deltoïde lorsquun facteur de conversion de 3,5 est employé. Le promoteur a déclaré que ces différences dans lexposition ne sont pas pertinentes dun point de clinique, à la lumière des données sur lefficacité clinique provenant de létude 3011. Plus précisément, quand le critère defficacité est analysé séparément pour le groupe ayant reçu linjection dans le muscle deltoïde et celui layant reçue dans le muscle fessier, les courbes de survie dInvega Sustenna et dInvega Trinza restent essentiellement identiques. La plupart des patients ont reçu les deux doses les plus élevées. À ces doses, lexposition quelque peu inférieure à Invega Trinza qui découle de ladministration dans le muscle fessier pourrait ne pas poser de problème. Toutefois, à des doses inférieures du médicament, il se pourrait que cette différence ait un effet plus grand.

Dans le SPDN, un modèle pharmacocinétique de population est employé pour décrire les paramètres pharmacocinétiques, comme dans la présentation concernant Invega Sustenna, quoiquil sagisse dun modèle différent. Ce modèle est également utilisé pour comparer les profils pharmacocinétiques dInvega Sustenna et dInvega Trinza et prédire leffet de doses manquées ou retardées dInvega Trinza. En outre, il sert de base aux recommandations posologiques détaillées qui se rapportent à différents scénarios de doses manquées ou retardées. Des préoccupations ont été soulevées quant à la validité de ce modèle. Par conséquent, aucun renseignement fondé sur ce modèle na été inclus dans la monographie de produit; les renseignements présentés proviennent de véritables essais cliniques.

Un autre élément préoccupant est le recours aux simulations au moyen du modèle pharmacocinétique de population pour formuler une recommandation en cas de doses retardées ou manquées, dans le contexte où la validité du modèle est incertaine. En extrapolant les données pharmacocinétiques de létude PSY-3011, nous pourrions nous attendre à ce que les recommandations entraînent des expositions initiales supérieures de 27 % à 50 % à celles observées à létat déquilibre. Cependant, les données semblent indiquer que ces expositions à Invega Trinza ne seraient pas aussi élevées que celles qui pourraient se produire si lon utilisait le schéma approuvé pour les doses manquées dInvega Sustenna. Considérant que des expositions supérieures aiguës pourraient être préférables à des expositions inférieures que le produit semble être bien toléré à fortes doses, les recommandations posologiques proposées sont considérées comme étant adéquates.

Il convient également de souligner quInvega Trinza doit être secoué vigoureusement pendant au moins 15 secondes avant linjection, ce qui garantit lhomogénéité de la suspension et linjection de la dose en entier. Malgré les instructions données, dans les études pivots, le produit na pas été secoué suffisamment dans quelques cas. Parce que cette situation pourrait éventuellement entraîner une baisse substantielle de lefficacité, la monographie de produit dInvega Trinza doit signaler adéquatement limportance de secouer la seringue, afin que les fournisseurs de soins suivent toujours les instructions et ne procèdent pas à linjection si le contenu de la seringue a une apparence « inhabituelle ou grumeleuse ».

Globalement, Invega Trinza a lavantage dêtre lantipsychotique injectable ayant la plus longue durée daction, les injections étant requises seulement tous les 3 mois. Ainsi, lutilisation dInvega Trinza pour le traitement de la schizophrénie chez les patients adultes exigerait des injections en consultation externe quatre fois par année seulement, plutôt que toutes les 2 ou 4 semaines comme cest le cas actuellement. En outre, les injections tous les 3 mois permettraient dallonger la période pendant laquelle le patient est sous leffet du médicament, ce qui retarderait la rechute en cas dinterruption subite du traitement (par exemple, en raison dun problème dobservance ou dun accès restreint aux services de santé) et laisserait davantage de temps pour trouver une solution au problème dobservance, en comparaison des produits actuellement disponibles. En revanche, la durée daction supérieure dInvega Trinza pourrait complexifier la prise en charge des événements indésirables dorigine médicamenteuse par une réduction de dose, ou encore la prise en charge des épisodes de psychose par une augmentation de dose. Les événements indésirables dorigine médicamenteuse devraient être réduits au minimum si les recommandations relatives à la posologie et à ladministration sont respectées, notamment en déterminant la tolérance avec la préparation administrée une fois par mois, pendant au moins 4 mois, avant le début du traitement par Invega Trinza.

À une dose 3,5 fois supérieure à la dose dInvega Sustenna, Invega Trinza sest révélé aussi efficace pour prévenir les rechutes. Le profil dinnocuité dInvega Trinza est similaire à celui dInvega Sustenna. En raison de la taille supérieure des particules et de la plus grande concentration de la suspension dInvega Trinza, il est plus difficile dobtenir une suspension homogène, ce qui pose un risque dinjection incomplète si la seringue nest pas agitée assez vigoureusement et suffisamment longtemps. Parce que la concentration de la suspension et le volume injecté sont supérieurs, on pourrait sattendre à ce quInvega Trinza entraîne davantage de réactions au point dinjection quInvega Sustenna. Les données cliniques montrent cependant que les injections étaient généralement bien tolérées, tant dans le muscle fessier que dans le muscle deltoïde. Lexposition était quelque peu inférieure quand linjection était effectuée dans le muscle fessier plutôt que dans le muscle deltoïde, mais cette différence dans lexposition na pas entraîné de différence apparente dans lefficacité entre les deux sites dinjection.