Sommaire de décision réglementaire portant sur Ofev

Lefficacité et linnocuité cliniques dOfev (nintedanib) chez les patients atteints de maladie pulmonaire interstitielle associée à la sclérodermie systémique (MPI-ScS) ont été évaluées dans un essai clinique de phase 3 randomisé, à double insu et contrôlé par placebo. Le paramètre primaire dévaluation de lefficacité était le taux annuel de détérioration de la capacité vitale forcée (CVF) sur 52 semaines. Les paramètres secondaires dévaluation de lefficacité étaient la variation du score datteinte cutanée mesurée sur léchelle de Rodnan modifiée (SÉRm) entre la semaine 52 et la valeur initiale et la variation du score total au Questionnaire respiratoire St-George (QRSG) entre la semaine 52 et la valeur initiale. La mortalité observée tout au long de lessai était un autre paramètre secondaire. Au total, 576 patients ont été répartis aléatoirement selon un ratio 1:1 pour recevoir 150 mg dOfev (nintedanib) deux fois par jour ou un placebo pendant au moins 52 semaines.

Principaux bienfaits
Les résultats relatifs au paramètre primaire dévaluation de lefficacité ont montré que le taux annuel ajusté de détérioration de la CVF en mL sur 52 semaines était moins élevé chez les patients traités par Ofev (-52,4 mL/an) que chez ceux ayant reçu le placebo (-93,3 mL/an). La différence corrigée entre les deux groupes de traitement était de 40,95 mL/an, IC à 95 % (2,88 à 79,01) (p = 0,04), ce qui correspond à un effet thérapeutique relatif de 43,8 %. De plus, le taux annuel ajusté de détérioration de la CVF sur 52 semaines exprimé en pourcentage de la CVF prédite était moins élevé chez les patients traités par Ofev (-1,4 %) comparativement aux patients traités par placebo (-2,6 %).

La variation absolue moyenne corrigée entre la valeur initiale du SÉRm et la semaine 52 était comparable entre le groupe traité par Ofev (-2,17; IC à 95 % : -2,69 à -1,65) et le groupe placebo (-1,96; IC à 95 % : -2,48 à -1,45). La différence moyenne corrigée entre les groupes de traitement était de -0,21 (IC à 95 % : -0,94 à 0,53; p = 0,58). La variation absolue moyenne corrigée entre la valeur initiale du score total au QRSG et la valeur à la semaine 52 était comparable entre le groupe traité par Ofev (0,81; IC à 95 % : -0,92 à 2,55) et le groupe placebo (-0,88; IC à 95 % : -2,58 à 0,82). La différence moyenne corrigée entre les groupes de traitement était de 1,69 (IC à 95 % : -0,73 à 4,12; p = 0,17). La variation absolue entre la valeur initiale de la capacité de diffusion pulmonaire du monoxyde de carbone (DLCO) et la valeur à la semaine 52, exprimée en pourcentage de la DLCO prédite, était comparable entre le groupe traité par Ofev et le groupe placebo, aucune différence significative relative au traitement nayant été observée. La mortalité observée tout au long de lessai était également comparable entre le groupe traité par Ofev (nombre de sujets (N) = 10; 3,5 %) et le groupe placebo (N = 9; 3,1 %). Lanalyse exploratoire du moment du décès pour lensemble de la période dessai a révélé un rapport des risques instantanés de 1,16 (IC à 95 % : 0,47 à 2,84; p = 0,75).

Principaux risques
Les effets indésirables les plus courants, survenus chez > 3 % des patients traités par Ofev et à une fréquence supérieure à celle observée dans le groupe placebo, étaient la diarrhée (75,7 % contre 31,6 %), les nausées (31,6 % contre 13,5 %), les vomissements (24,7 % contre 10,4 %), les douleurs abdominales (18,4 % contre 11,1 %), la pneumonie (4,2 % contre 2,1 %), la perte de poids (11,8 % contre 4,2 %), laugmentation des taux denzymes hépatiques (13,2 % contre 3,1 %), lhypertension (4,9 % contre 1,7 %), la fatigue (10,8 % contre 6,9 %) et les étourdissements (5,9 % contre 4,2 %). Les événements indésirables reliés au traitement les plus fréquemment signalés étaient la diarrhée (68,4 % contre 19,8 %), les nausées (24,7 % contre 7,3 %), les vomissements (17,7 % contre 4,2 %) et laugmentation du taux dalanine aminotransférase (ALAT) (5,6 % contre 0,7 %).

Les événements indésirables graves les plus souvent signalés au cours de létude étaient laggravation de la maladie pulmonaire interstitielle (4,5 % dans les deux groupes de traitement) et la pneumonie (2,8 % chez les patients traités par Ofev contre 0,3 % chez ceux ayant reçu le placebo). Aucun cas de perforation gastro-intestinale ou dhyperbilirubinémie na été déclaré. Aucune différence na été observée entre les deux traitements pour ce qui est des événements thrombo-emboliques artériels, des infarctus du myocarde et des lésions hépatiques induites par le médicament. Un taux maximum dALAT et/ou daspartate aminotransférase ≥ 3 fois la limite supérieure de la normale a été signalé chez 4,9 % des patients traités par Ofev et 0,7 % des patients ayant reçu le placebo. Au cours de la période visée par lessai, y compris la période suivant la fin du traitement (28 jours), 10 patients (3,5 %) du groupe traité par Ofev et 9 patients (3,1 %) du groupe placebo sont décédés. Aucune tendance liée aux événements indésirables ayant entraîné le décès na été établie dans lun ou lautre des groupes de traitement.

Des effets indésirables ayant entraîné une réduction permanente de la dose ont été signalés chez 34 % des patients traités par Ofev et 4 % des patients ayant reçu le placebo. Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné une réduction permanente de la dose chez les patients traités par Ofev étaient la diarrhée (22,2 %), les nausées (2,1 %), les vomissements (2,1 %) et lélévation du taux dALAT (1,4 %). Des effets indésirables menant à labandon du traitement ont été signalés chez 16 % des patients traités par Ofev et 9 % des patients ayant reçu le placebo. Les effets indésirables les plus fréquents ayant mené à labandon du traitement chez les patients traités par Ofev étaient la diarrhée (6,9 %), les nausées (2,1 %), les vomissements (1,4 %) et les douleurs abdominales (1 %). Tous les effets étaient réversibles après une réduction de la dose ou linterruption du traitement.

Principales incertitudes
Incertitudes relatives aux bienfaits : Bien que le traitement par Ofev ait significativement réduit le taux annuel de détérioration de la CVF sur 52 semaines comparativement au placebo, cette réduction nétait pas accompagnée par une amélioration de la fibrose cutanée évaluée selon le SÉRm ou des symptômes cliniques mesurés à laide du QRSG. La survie est un résultat clinique important; or, dans cette étude de 52 semaines, le traitement par Ofev na entraîné aucune amélioration de la survie des patients. On ne connaît pas les répercussions à long terme du traitement par Ofev sur la survie chez les patients atteints de MPI-ScS.

Lefficacité dOfev sur le taux annuel de détérioration de la CVF au-delà de 52 semaines na pas été évaluée dans lessai pivot et demeure inconnue. De plus, les patients présentant une hypertension pulmonaire significative ou atteints de maladies cardiovasculaires, notamment une hypertension sévère, un infarctus du myocarde ou une angine instable, et les patients à risque dhémorrhagie ont été exclus de létude. Par conséquent, lefficacité du traitement par Ofev chez ces patients demeure inconnue.

Incertitudes relatives aux risques : Au cours de lessai pivot, les patients atteints de MPI-ScS traités par Ofev ont présenté un taux plus élevé de pneumonie comme événement indésirable grave que les patients ayant reçu le placebo (2,8% contre 0,3 % respectivement). Cependant, aucun des cas de pneumonie grave na été considéré comme étant lié au traitement par Ofev par les investigateurs. Le promoteur continuera de surveiller étroitement le risque de pneumonie chez les patients traités par Ofev dans le cadre de la surveillance post-commercialisation.

Prise en charge
La monographie de produit dOfev prévoit des mesures pour réduire le risque dhépatotoxicité.

À la lumière de ce qui précède, lévaluation des bienfaits, des risques et des incertitudes dOfev est jugée favorable pour lindication de ralentir la vitesse de détérioration de la fonction pulmonaire chez les patients atteints de maladie pulmonaire interstitielle associée à la slérodermie systémique (MPI-ScS).