Sommaire de décision réglementaire portant sur Skyclarys

Biogen Canda Inc. a déposé cette présentation de drogue nouvelle afin d’obtenir, conformément à l’article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues, une autorisation de mise en marché pour Skyclarys.

Cette présentation a été déposée pour l’omavéloxolone en tant que traitement de l’ataxie de Friedreich. Après avoir examiné l’ensemble des données soumises, Santé Canada a autorisé Skyclarys pour le traitement de l’ataxie de Friedreich chez les patients de 16 ans ou plus à raison de 150 milligrammes d’omavéloxolone une fois par jour.

La présentation a été déposée et examinée dans le cadre de la Politique sur l’évaluation prioritaire.

L’ataxie de Friedreich est une maladie génétique neurodégénérative rare, progressive et grave, qui se manifeste généralement à l’adolescence ou au début de la vingtaine. À l’heure actuelle, il n’existe aucun traitement modificateur de la maladie. Il existe donc un important besoin médical non comblé pour des traitements sûrs et efficaces contre cette maladie.

Les données cliniques générées en vue d’appuyer l’autorisation de mise en marché de l’omavéloxolone pour le traitement de l’ataxie de Friedreich consistaient en un essai pivot, soit la partie 2 de l’étude 1402, et en un essai ouvert à long terme, soit la prolongation de l’étude 1402. Les patients ayant participé aux deux essais ont reçu la dose recommandée, soit 150 milligrammes (mg) une fois par jour. La partie 2 de l’étude 1402, un essai randomisé à double insu contrôlé par placebo mené auprès de 103 patients atteints d’ataxie de Friedreich ayant entre 16 et 40 ans au début de l’étude, s’est échelonnée sur une période de 48 semaines, tandis que la prolongation de l’étude 1402 était un essai ouvert mené pendant 144 semaines supplémentaires.

Les données de l’essai pivot (partie 2 de l’étude 1402, N = 103) ont révélé que l’omavéloxolone pouvait ralentir, mais non inverser, la progression de l’atteinte neurologique associée à l’ataxie de Friedreich, mesurée d’après le score modifié sur l’échelle d’évaluation de l’ataxie de Friedreich (mFARS), une échelle validée permettant d’évaluer la progression de cette maladie. Il a été observé plus tôt, au cours du développement de la phase II, que les patients présentant un pied creux sévère pouvaient avoir une réponse limitée au traitement par l’omavéloxolone. Par conséquent, l’analyse prédéfinie du critère d’efficacité principal a été limitée aux patients atteints d’ataxie de Friedreich sans pied creux (N = 82). À la semaine 48, il y avait une différence statistiquement significative de 2,4 points en ce qui concerne le score mFARS chez les patients sans pied creux traités par l’omavéloxolone (intervalle de confiance [IC] à 95 % : -4,31 à -0,5), p = 0,014, à l’avantage du traitement par l’omavéloxolone par rapport au placebo. Ce résultat a été corroboré par une différence similaire de 1,9 point en ce qui concerne le mFARS (IC à 95 % : -3,71 à -0,16), p = 0,03, à l’avantage du traitement par l’omavéloxolone par rapport au placebo dans la population entièrement randomisée de 103 patients. Ces résultats sont cliniquement significatifs. À titre de référence, un vaste registre de l’histoire naturelle de l’ataxie de Friedreich chez des patients n’ayant pas reçu de traitement modificateur de la maladie a révélé qu’il y avait une progression annuelle moyenne de +2,1 points en ce qui concerne le score mFARS chez des patients appariés sur le plan de la propension. De plus, l’essai de prolongation ouvert a permis d’obtenir des données à l’appui sur une période supplémentaire de 144 semaines.

L’analyse primaire comprenait une comparaison entre 5 adolescents (de 16 ou 17 ans) qui avaient été répartis aléatoirement pour recevoir de l’omavéloxolone et avaient un score mFARS au début de l’étude ainsi qu’à la semaine 48, et 13 adolescents qui avaient été répartis aléatoirement pour recevoir le placebo. Une tendance non statistiquement significative en faveur du traitement par l’omavéloxolone a été observée chez ces patients. L’inclusion des adolescents dans les indications de l’omavéloxolone se justifie par le fait que la physiopathologie de l’ataxie de Friedreich est identique à tous les âges, que la maladie apparaît généralement à l’adolescence, que les données d’efficacité concordent avec le paramètre d’efficacité primaire et que le profil d’innocuité est semblable à celui observé chez les adultes atteints de cette maladie.

La population primaire destinée à l’évaluation de l’innocuité comprenait tous les patients inscrits à la partie 2 de l’étude 1402 (N = 103). Les événements indésirables (EI) les plus fréquents associés au traitement par l’omavéloxolone par rapport au placebo, respectivement, étaient des taux sériques accrus d’alanine aminotransférase (ALT) (37,3 % contre 1,9 %); des céphalées (37,3 % contre 25,0 %); des nausées (33,3 % contre 13,5 %); de la fatigue (21,6 % contre 13,5 %); des douleurs abdominales (21,6 % contre 5,8 %); et des taux sériques accrus d’aspartate aminotransférase (AST) (21,6 % contre 1,9 %). Aucun événement indésirable grave n’a été observé chez plus d’un patient à la fois dans la population destinée à l’évaluation de l’innocuité, et aucun décès n’a été signalé.

Des taux sériques accrus de transaminases, de peptide natriurétique de type B (BNP) et de cholestérol de lipoprotéines de basse densité ont été observés avec Skyclarys; ces taux doivent être mesurés avant l’instauration du traitement par Skyclarys et être surveillés pendant le traitement. Une modification posologique ou l’évitement de l’omavéloxolone est recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique avancée, et avec une utilisation concomitante d’inhibiteurs, d’inducteurs ou de substrats du CYP3A4. Les recommandations relatives à la posologie et à la surveillance sont décrites aux rubriques Posologie et administration et Mises en garde et précautions de la monographie de produit de Skyclarys.

Dans l’ensemble, le traitement par l’omavéloxolone a atténué la progression de la détérioration neurologique chez les patients atteints de l’ataxie de Friedreich âgés de 16 ans ou plus sur une période d’au moins 3 ans. Cependant, à ce jour, les effets de l’omavéloxolone n’ont pas été évalués en lien avec les complications non neurologiques de l’ataxie de Friedreich.

Comme il est indiqué dans le Plan de gestion des risques (PGR) approuvé, de multiples préoccupations potentielles en matière d’innocuité feront l’objet d’une surveillance après la commercialisation, notamment les lésions hépatiques d’origine médicamenteuse, l’insuffisance cardiaque congestive, l’utilisation pendant la grossesse et l’allaitement, ainsi que l’utilisation à long terme de l’omavéloxolone.

Un PGR concernant Skyclarys a été présenté à Santé Canada par Biogen Canada Inc. Après examen, le PGR a été jugé acceptable. Le PGR est conçu pour décrire les problèmes d’innocuité connus et potentiels, présenter un plan de surveillance et, au besoin, décrire les mesures qui seront mises en place pour atténuer les risques associés au produit.

L’information fournie sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Skyclarys indique que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées.

L’examen des données comparatives de biodisponibilité a révélé qu’un repas hyperlipidique et hypercalorique affectait de façon considérable le taux et l’étendue de l’exposition à l’omavéloxolone contenue dans Skyclarys. L’administration par saupoudrage du contenu des capsules d’omavéloxolone sur de la compote de pommes n’a pas eu d’effet notable sur le taux d’absorption ou l’exposition globale par rapport à la prise des capsules entières. À l’exception de la couleur de l’enveloppe de la capsule, la préparation commerciale de Skyclarys est identique à celle de la capsule à 50 mg utilisée dans l’essai pivot, soit la partie 2 de l’étude 1402, et dans les études comparatives sur la biodisponibilité.

L’étiquetage final et la monographie de produit ont été jugés acceptables.

Dans l’ensemble, le profil avantages-méfaits-incertitudes est favorable à Skyclarys pour l’indication demandée dans la mesure où il est utilisé dans le respect des recommandations énoncées dans la monographie de produit approuvée. Un avis de conformité a donc été recommandé.

Pour avoir de plus amples renseignements sur Skyclarys, veuillez consulter la monographie de produit approuvée par Santé Canada, qui se trouve dans la Base de données sur les produits pharmaceutiques.