Sommaire de décision réglementaire portant sur Jakavi

Le but de ce supplément à une présentation de drogue nouvelle (SPDN) était d’obtenir une autorisation de mise en marché pour le ruxolitinib pour le traitement des patients âgés de 12 ans et plus atteints de la maladie du greffon contre l’hôte (GVH) ayant présenté une réponse inadéquate aux corticostéroïdes ou à d’autres traitements systémiques.

La présentation a été divisée en examens distincts pour la maladie du greffon contre l’hôte aiguë et chronique. Des indications distinctes ont été accordées pour la maladie du greffon contre l’hôte aiguë (GVHa) et la maladie du greffon contre l’hôte chronique (GVHc).

Les données de pharmacologie clinique ont appuyé l’utilisation de la même dose initiale de Jakavi chez les patients adolescents que chez les patients adultes atteints de GVH. Les principales observations pharmacologiques cliniques, les risques pertinents et les incertitudes ont été abordés dans la monographie de produit approuvée.

La GVHa est une cause majeure de morbidité et de mortalité après une greffe de cellules souches hématopoïétiques allogénique, survenant chez environ 30 % à 50 % des receveurs. Les corticostéroïdes constituent le traitement de première intention standard; toutefois, environ 50 % des patients ne répondent pas adéquatement et deviennent réfractaires aux stéroïdes ou ne parviennent pas à réduire leur dose, ce qui augmente le risque de mortalité sans rechute. Aucun traitement n’est actuellement approuvé au Canada pour les patients atteints de GVHa réfractaire ou dépendante aux stéroïdes.

L’étude pivot REACH1, ouverte, multicentrique, de phase 2, a appuyé l’autorisation de mise en marché de Jakavi (ruxolitinib) pour le traitement des adultes et des patients pédiatriques âgés de 12 ans et plus atteints de GVHa réfractaire ou dépendante aux stéroïdes. L’efficacité a été établie par le taux de réponse global et la durée de réponse chez 49 patients atteints de GVHa modérée à sévère ayant échoué au traitement de première intention par corticostéroïdes. Le ruxolitinib a été administré à une dose initiale de 5 mg deux fois par jour, avec possibilité d’augmentation à 10 mg deux fois par jour après 3 jours en l’absence de toxicité. Au jour 28 du traitement, le taux de réponse global était de 57,1 % (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 42,2, 71,2), avec une réponse complète chez 14 patients (28,6 %). La durée médiane de réponse calculée à partir du jour 28 jusqu’à la progression, un nouveau traitement de sauvetage ou le décès était de 16 jours (IC à 95 % : 9, 83). Une autre mesure de la durée de réponse, calculée du jour 28 jusqu’au décès ou à l’échec du traitement, était de 173,0 jours (IC à 95 % : 77,0, 304,0), ce qui est considéré comme cliniquement significatif.

Aucun patient adolescent n’a été recruté dans REACH1; toutefois, compte tenu de la similarité de la biologie de la maladie et du mécanisme d’action du ruxolitinib, l’efficacité chez les adolescents a été extrapolée à partir des données adultes. Les données d’innocuité clinique provenant de cinq patients adolescents et les analyses pharmacocinétiques de population ont indiqué des profils d’innocuité et de pharmacocinétique comparables entre les patients adolescents et adultes.

L’innocuité a été évaluée chez les 71 patients recrutés dans REACH1 ayant reçu des corticostéroïdes seuls ou en combinaison avec d’autres agents immunosuppresseurs comme traitement de première intention. Après une exposition médiane au ruxolitinib de 46 jours (plage : 4 à 811), les réactions indésirables médicamenteuses les plus fréquentes (≥ 20 %) étaient l’anémie, la thrombocytopénie, la neutropénie, les nausées, la septicémie et l’hypertension. Des événements indésirables graves sont survenus chez 83 % des patients. Les événements indésirables graves les plus fréquemment rapportés (chez au moins cinq patients) étaient la septicémie, la fièvre, l’insuffisance respiratoire, l’infection pulmonaire et la pneumonie. Quatre cas de septicémie ont entraîné le décès. Ces résultats sont cohérents avec la population étudiée et le profil d’innocuité connu du ruxolitinib.

Des données supplémentaires sur l’innocuité ont été obtenues dans l’étude de phase 3 REACH2, comparant le ruxolitinib à la meilleure thérapie disponible ajoutée au schéma immunosuppresseur du patient chez les adultes et les adolescents (≥ 12 ans) atteints de GVHa modérée à sévère réfractaire aux stéroïdes. Des taux plus élevés d’événements indésirables entraînant un ajustement, une interruption ou un arrêt de la dose ont été observés dans le groupe ruxolitinib, principalement en raison de cytopénies, ce qui est conforme aux risques connus.

La GVHc est définie comme toute GVH présente au-delà de 100 jours. Les corticostéroïdes systémiques sont le traitement de première intention standard pour la GVHc modérée à sévère. Chez les patients qui ne répondent pas ou ne peuvent pas réduire leur dose de stéroïdes, le pronostic reste défavorable, nécessitant l’ajout d’autres agents. Aucun traitement standard de deuxième intention n’est défini.

L’étude pivot REACH3, ouverte, contrôlée, avec croisement, de phase 3, a appuyé l’autorisation de mise en marché de Jakavi pour le traitement des adultes et des patients pédiatriques âgés de 12 ans et plus atteints de GVHc modérée à sévère réfractaire aux stéroïdes. REACH3 a randomisé les patients selon un ratio 1:1 pour recevoir Jakavi (10 mg deux fois par jour) ou la meilleure thérapie disponible pendant jusqu’à 39 cycles de traitement ou jusqu’à ce qu’un traitement systémique supplémentaire soit requis en raison d’une réponse inchangée ou mixte, d’une progression de la maladie ou d’une toxicité intolérable. Les patients ont continué à recevoir leur schéma immunosuppresseur systémique selon les normes de soins. Après l’évaluation du critère principal d’efficacité, les patients randomisés dans le groupe de la meilleure thérapie disponible ont été autorisés à passer au ruxolitinib.

REACH3 a randomisé 329 patients, dont 12 adolescents. Les patients traités par ruxolitinib ont montré une amélioration statistiquement significative du critère principal d’efficacité (taux de réponse global) lors de l’analyse intermédiaire (N = 196), avec un taux de réponse global de 50,5 % (IC à 95 % : 40,2, 60,8) comparé à 26,3 % (IC à 95 % : 17,9, 36,1) dans le groupe de la meilleure thérapie disponible (p < 0,0001). Le ruxolitinib a également montré une amélioration statistiquement significative de la survie sans échec lors de l’analyse intermédiaire, avec 34,0 % d’événements rapportés comparé à 67,7 % dans le groupe de la meilleure thérapie disponible (p < 0,0001). Le deuxième critère secondaire clé a atteint la signification statistique lors de l’analyse principale. Le taux de patients ayant une amélioration d’au moins 7 points du score total des symptômes par rapport au départ selon l’échelle modifiée des symptômes de Lee (outil rapporté par les patients) était de 24,2 % (IC à 95 % : 17,9, 31,5) dans le groupe ruxolitinib et de 11,0 % (IC à 95 % : 6,6, 16,8) dans le groupe de la meilleure thérapie disponible (p = 0,0011). Les données de REACH3 ont été utilisées pour valider l’échelle modifiée des symptômes de Lee.

Soixante et un patients sont passés du groupe de la meilleure thérapie disponible au ruxolitinib après l’évaluation du critère principal d’efficacité. À la date d’analyse des données, le meilleur taux de réponse global était de 78,7 %, ce qui appuie l’utilisation du ruxolitinib après une ligne supplémentaire de traitement systémique.

Les données d’innocuité de REACH3, basées sur une durée médiane de traitement de 25,6 semaines pour le groupe ruxolitinib et de 24,0 semaines pour le groupe de la meilleure thérapie disponible, étaient généralement conformes au profil d’innocuité connu du ruxolitinib. Aucun effet toxique nouveau ou inattendu n’a été observé. L’événement indésirable le plus fréquent (≥ 20 %) était l’anémie. Des événements indésirables graves ont été rapportés chez 33,3 % des patients. Les événements indésirables graves les plus fréquents étaient la pneumonie (7,9 %), la fièvre (4,8 %) et l’infection des voies respiratoires inférieures (2,4 %). Plus de décès ont été rapportés dans le groupe ruxolitinib (13 patients, 7,9 %) que dans le groupe de la meilleure thérapie disponible (9 patients, 5,7 %) jusqu’au jour 1 du cycle 7. Douze des 13 décès dans le groupe ruxolitinib ont été attribués à l’indication étudiée, dont la majorité étaient des cas de pneumonie. Aucun décès n’a été observé dans le sous-groupe adolescent.

Le plan de gestion des risques soumis par le promoteur comprenait les renseignements requis pour caractériser le profil d’innocuité du ruxolitinib pour la nouvelle indication. Des mesures de pharmacovigilance de routine et de minimisation des risques ont été proposées pour toutes les préoccupations en matière d’innocuité figurant dans le plan de gestion des risques et pertinentes à la nouvelle indication. Le plan de gestion des risques a été jugé acceptable.

Les documents d’étiquetage ont été examinés et jugés conformes aux exigences réglementaires et aux lignes directrices applicables.

Dans l’ensemble, les données cliniques appuient un profil bénéfice-risque-incertitude favorable pour Jakavi dans le traitement de la GVHa réfractaire ou dépendante aux stéroïdes chez les patients adultes et pédiatriques âgés de 12 ans et plus, ainsi que dans le traitement de la GVHc modérée à sévère réfractaire aux stéroïdes chez les patients adultes et pédiatriques âgés de 12 ans et plus ayant une réponse inadéquate aux corticostéroïdes ou à d’autres traitements systémiques.

Pour plus de détails sur Jakavi, veuillez consulter la monographie de produit approuvée par Santé Canada et disponible dans la Base de données sur les produits pharmaceutiques.