Sommaire de décision réglementaire portant sur Augtyro

L’objectif de cette présentation de drogue nouvelle (PDN) était d’obtenir une autorisation de mise en marché, conformément à l’article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues, pour Augtyro (repotrectinib), capsules de 40 mg et 160 mg pour administration orale, pour le traitement des patients adultes atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) localement avancé ou métastatique, positif pour ROS1.

Après examen du dossier soumis, Santé Canada a autorisé Augtyro pour l’indication proposée par le promoteur.

Cette présentation a été examinée dans le cadre du projet Orbis de type C. Santé Canada a collaboré avec la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis, la Therapeutic Goods Administration (TGA) de l’Australie, Swissmedic (SMC), l’Agence nationale de surveillance sanitaire (Anvisa) du Brésil et la Health Sciences Authority (HSA) de Singapour pour l’examen.

Les données probantes soutenant l’efficacité et l’innocuité d’Augtyro (repotrectinib) chez les patients adultes atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) localement avancé ou métastatique, positif pour ROS1, proviennent de l’essai TRIDENT-1, un essai clinique multicentrique de phase 1/2, à bras unique, ouvert et à cohortes multiples. L’évaluation de l’efficacité reposait principalement sur l’analyse regroupée prédéfinie de 71 patients naïfs aux inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) ROS1 (8 de la phase 1 et 63 de la phase 2) ayant reçu jusqu’à une ligne antérieure de chimiothérapie à base de platine et/ou d’immunothérapie (EXP-1), et de 56 patients (3 de la phase 1 et 53 de la phase 2) ayant reçu un ITK ROS1 antérieur sans chimiothérapie à base de platine ni immunothérapie (EXP-4). Le critère principal d’efficacité était le taux de réponse global (TRG), avec comme critères secondaires clés la durée de la réponse (DDR) et la réponse intracrânienne, selon les critères RECIST version 1.1, évalués par un comité indépendant central en aveugle (BICR).

Le traitement par repotrectinib a entraîné un bénéfice clinique significatif et durable chez les patients naïfs aux ITK ROS1 et chez ceux prétraités par ITK ROS1. Chez les patients naïfs, le TRG confirmé par le BICR était de 78,9 % (56 sur 71; intervalle de confiance [IC] à 95 % : 67,6 à 87,7), incluant quatre réponses complètes et 52 réponses partielles. La DDR médiane était de 34,1 mois (IC à 95 % : 25,6, non estimable). Le bénéfice était cohérent chez les patients avec ou sans chimiothérapie antérieure. Chez les patients prétraités par ITK, le TRG confirmé par le BICR était de 37,5 % (21 sur 56; IC à 95 % : 24,9 à 51,5), incluant trois réponses complètes et 18 réponses partielles. La DDR médiane était de 14,75 mois (IC à 95 % : 7,56, non estimable). Parmi les patients présentant des métastases cérébrales mesurables au départ, des réponses intracrâniennes ont été observées chez huit des neuf patients naïfs et chez cinq des 13 patients prétraités. Le bénéfice du repotrectinib était généralement cohérent dans les sous-groupes prédéfinis, y compris ceux présentant des mutations de résistance.

Le profil global d’innocuité d’Augtyro a été évalué chez 426 patients de l’essai TRIDENT-1 (320 patients atteints de CPNPC positif pour ROS1 et 106 patients atteints d’autres tumeurs solides présentant une altération des gènes ROS1, ALK ou NTRK) ayant reçu Augtyro à la dose clinique recommandée de 160 mg deux fois par jour. La plupart des patients ont présenté au moins un effet indésirable émergent; 35 % ont présenté un effet indésirable grave, le plus souvent une pneumonie, une dyspnée, un épanchement pleural et une hypoxie. Les effets indésirables cliniquement significatifs identifiés dans la population globale comprenaient une hépatotoxicité, une hyperuricémie, des fractures osseuses, des myalgies, des effets sur le système nerveux central (tels que vertiges, ataxie, troubles cognitifs, troubles de l’humeur et du sommeil), une neuropathie périphérique, des troubles de la vision et une toxicité embryo-fœtale. D’autres réactions indésirables médicamenteuses observées chez 10 % ou plus des patients atteints de CPNPC positif pour ROS1 comprenaient des céphalées, des troubles gastro-intestinaux (constipation, nausées et diarrhée), dyspnée, toux, pneumonie, fatigue, œdème et prise de poids. Globalement, l’incidence des événements de grade 3-4 dans l’étude TRIDENT-1 était faible. Les effets indésirables ont été principalement gérés par une interruption de dose d’Augtyro et/ou des soins médicaux standards; 38 % des patients ont nécessité une réduction de dose et une interruption définitive est survenue chez 7 % des patients. Tous les risques importants pour la sécurité sont décrits dans les sections Mises en garde et précautions et Réactions indésirables de la monographie de produit Augtyro.

Un Plan de gestion des risques pour Augtyro a été soumis et jugé acceptable.

Les renseignements sur la chimie et la fabrication ont démontré que la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux peuvent être fabriqués de manière constante pour respecter les spécifications approuvées.

Les données de biodisponibilité comparative ont montré qu’un repas riche en graisses et en calories n’avait pas d’impact significatif sur la vitesse et l’étendue de l’exposition au repotrectinib dans la formulation commerciale d’Augtyro.

En résumé, les données d’efficacité et d’innocuité issues de TRIDENT-1 étaient suffisantes pour établir le bénéfice clinique du repotrectinib chez les patients adultes atteints de CPNPC avancé positif pour ROS1. Le repotrectinib offre une option thérapeutique supplémentaire pour les patients naïfs aux ITK et une option ciblée pour les patients prétraités pour lesquels aucun ITK approuvé n’existe. Le profil d’innocuité d’Augtyro est jugé acceptable, les effets indésirables étant généralement gérés par des ajustements de dose et/ou des soins médicaux standards. Un étiquetage approprié dans la monographie finale du produit, incluant les sections Mises en garde et précautions et Dose recommandée et ajustement posologique, a été mis en œuvre pour gérer adéquatement les risques. Les données de pharmacologie clinique et non clinique soutiennent également l’utilisation prévue d’Augtyro dans la population cible. Les principales constatations de pharmacologie clinique et non clinique, les risques pertinents et les incertitudes ont été abordés dans la monographie finale du produit.

Globalement, le profil bénéfice-risque-incertitude était favorable pour Augtyro 40 mg et 160 mg pour l’indication approuvée lorsqu’il est utilisé conformément aux conditions recommandées dans la monographie de produit. Par conséquent, un Avis de conformité a été recommandé.

Pour plus de détails sur Augtyro, veuillez consulter la monographie de produit, approuvée par Santé Canada et disponible dans la Base de données sur les produits pharmaceutiques.