Sommaire de décision réglementaire portant sur Oritiniv

Cette présentation de drogue nouvelle a été déposée afin d’obtenir l’autorisation de mise en marché pour Oritiniv (oritavancine phosphate) dans le traitement des patients adultes atteints d’infections bactériennes aiguës de la peau et des structures cutanées (ABSSSI) causées par des isolats sensibles des microorganismes Gram positifs suivants : Staphylococcus aureus (y compris les isolats sensibles et résistants à la méthicilline), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae, le groupe Streptococcus anginosus (incluant S. anginosus, S. intermedius et S. constellatus), ainsi que Enterococcus faecalis (isolats sensibles à la vancomycine seulement).

Oritiniv est administré en une seule dose intraveineuse de 1 200 mg.

La présentation a été déposée et acceptée pour examen en vertu de la Politique d’examen prioritaire.

La décision réglementaire canadienne concernant l’examen d’Oritiniv repose sur une évaluation critique du dossier soumis à Santé Canada. Les examens étrangers réalisés par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis et l’Agence européenne des médicaments (EMA) ont été utilisés comme références supplémentaires.

Oritiniv (oritavancine) est un antibiotique glycopeptidique semi-synthétique. Oritiniv inhibe l’étape de transglycosylation de la synthèse de la paroi cellulaire bactérienne, comme les autres glycopeptides, en se liant au peptide de tige des précurseurs du peptidoglycane; toutefois, il inhibe également la transpeptidation et perturbe l’intégrité de la membrane bactérienne. Oritiniv a démontré une activité in vitro puissante contre les pathogènes Gram positifs, y compris Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (SARM).

Les principales données probantes concernant l’efficacité et l’innocuité d’Oritiniv pour le traitement des patients adultes atteints d’ABSSSI reposent sur deux essais cliniques pivots de phase 3, SOLO I (TMC-ORI-10-01) et SOLO II (TMC-ORI-10-02).

Les essais pivots étaient conçus de manière identique : études internationales, multicentriques, randomisées, à double insu, avec comparateur actif et visant à démontrer la non-infériorité chez des patients atteints d’infections bactériennes aiguës de la peau et des structures cutanées (ABSSSI). Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir soit une dose unique de 1 200 mg d’Oritiniv, soit de la vancomycine (1 g ou 15 mg/kg administrés deux fois par jour pendant 7 à 10 jours). L’essai SOLO I a recruté 954 patients (Oritiniv, n = 475; vancomycine, n = 479) et l’essai SOLO II a recruté 1 005 patients (Oritiniv, n = 503; vancomycine, n = 502). La population de sécurité comprenait 1 959 patients (Oritiniv, n = 976; vancomycine, n = 983) provenant des données regroupées des essais SOLO et ayant reçu au moins une dose du médicament à l’étude. La durée médiane du traitement était de 8 jours dans les deux groupes. Les caractéristiques démographiques et de base étaient généralement équilibrées entre les deux groupes de traitement et entre les deux essais, à quelques exceptions près. Il y avait un nombre limité de patients âgés de 65 ans ou plus, présentant une fonction rénale modérée ou sévère, ou une atteinte hépatique.

SOLO I et SOLO II ont été initialement conçus pour répondre aux exigences réglementaires de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis et de l’Agence européenne des médicaments (EMA) au moment de la réalisation des études; toutefois, des lignes directrices publiées ultérieurement par l’EMA et la FDA recommandaient l’utilisation de critères d’efficacité primaires différents (réduction de la taille de la lésion et guérison clinique en fin de traitement). Trois critères d’efficacité ont été jugés pertinents dans l’examen des essais pivots SOLO : le critère primaire de réponse clinique précoce (à la visite d’évaluation clinique précoce [ECE] à 48-72 heures, selon la ligne directrice de la FDA de 2010); le critère secondaire clé de guérison clinique (à la visite d’évaluation post-thérapie [PTE] 7 à 14 jours après la fin du traitement à l’insu, selon la ligne directrice de l’EMA de 2012); un autre critère secondaire clé de réduction de la taille de la lésion ≥ 20 % (à la visite ECE, recommandé comme critère primaire par la ligne directrice de la FDA de 2013).

Dans SOLO I, une réponse clinique précoce à l’ECE a été observée chez un pourcentage similaire de patients dans les groupes de traitement (Oritiniv, 82,3 %; vancomycine, 78,9 %) avec une différence de traitement de 3,4 % (intervalle de confiance [IC] à 95 % : -1,6, 8,4). Dans SOLO II, la réponse clinique précoce à l’ECE a également été observée chez un pourcentage similaire de patients (Oritiniv, 80,1 %; vancomycine, 82,9 %) avec une différence de -2,7 % (IC à 95 % : -7,5, 2,0).

Le critère secondaire clé de guérison clinique évaluée par l’investigateur à la PTE a été atteint dans les deux essais. Dans SOLO I, les pourcentages de patients guéris étaient similaires (Oritiniv, 79,6 %; vancomycine, 80,0 %) avec une différence de -0,4 % (IC à 95 % : -5,5, 4,7). De même, dans SOLO II (Oritiniv, 82,7 %; vancomycine, 80,5 %), la différence était de 2,2 % (IC à 95 % : -2,6, 7,0).

Le critère secondaire clé de réduction de la taille de la lésion (> 20 % par rapport à la valeur initiale à l’ECE) a été atteint dans les deux essais. Dans SOLO I, les pourcentages de succès étaient similaires (Oritiniv, 86,9 %; vancomycine, 82,9 %) avec une différence de 4,1 % (IC à 95 % : -0,5, 8,6). De même, dans SOLO II (Oritiniv, 85,9 %; vancomycine, 85,3 %), la différence était de 0,6 % (IC à 95 % : -3,7, 5,0).

Pour les trois critères cliniquement pertinents dans SOLO I et SOLO II, la limite inférieure de l’IC à 95 % était supérieure à la marge de non-infériorité prédéfinie de -10 %, démontrant qu’Oritiniv n’était pas inférieur à la vancomycine dans le traitement des patients adultes atteints d’ABSSSI. Les analyses de sensibilité ont confirmé les conclusions de l’analyse principale pour tous les critères.

Les analyses par sous-groupe ont montré des résultats cohérents pour tous les critères cliniquement pertinents, quel que soit le sexe, le poids, l’indice de masse corporelle, le type et la gravité de l’ABSSSI, ou le traitement préalable par antibiotiques. Une efficacité moindre d’Oritiniv a été observée chez les patients présentant des abcès cutanés majeurs et chez ceux atteints de diabète sucré. Dans le sous-groupe de patients avec SARM confirmé, les résultats d’efficacité étaient cohérents pour tous les critères.

Les effets indésirables émergents liés au traitement (TEAE) les plus fréquents (≥ 4 %) dans le groupe Oritiniv étaient la nausée (9,9 %), la céphalée (7,1 %) et les vomissements (4,6 %). Les effets indésirables graves (SAE) les plus fréquents dans le groupe Oritiniv étaient la cellulite (1,1 %), l’ostéomyélite (0,4 %), l’abcès du membre (0,3 %), la pneumonie (0,3 %), l’infection cutanée (0,3 %) et l’abcès sous-cutané (0,3 %). Dans le groupe Oritiniv, les SAE liés au traitement ont été rapportés chez moins de 1 % des patients et étaient globalement moins fréquents que dans le groupe vancomycine. Les décès étaient comparables entre les deux groupes (Oritiniv, 0,2 %; vancomycine, 0,3 %), aucun n’étant lié au médicament à l’étude.

L’examen des effets indésirables d’intérêt particulier (AESI) a identifié des préoccupations potentielles concernant l’ostéomyélite, l’élévation des transaminases hépatiques, la tachycardie et l’interférence avec certains tests de coagulation. Les SAE d’ostéomyélite étaient légèrement plus fréquents dans le groupe Oritiniv (0,6 %) que dans le groupe vancomycine (0,1 %). Une élévation de l’alanine transaminase (ALT) était plus fréquente dans le groupe Oritiniv (2,8 %) que dans le groupe vancomycine (1,5 %). Parmi les 10 patients du groupe Oritiniv présentant des élévations ALT/aspartate transaminase (AST) supérieures à 5 fois la limite supérieure de la normale, les niveaux sont revenus à la normale (8), étaient en diminution (1) ou ont été perdus de vue (1). Aucun cas ne répondait à la loi de Hy. Une incidence plus élevée de tachycardie a été rapportée dans le groupe Oritiniv sans relation claire avec le médicament. Il y a eu un total de 5 décès (2 sous oritavancine, 3 sous vancomycine). Les causes étaient la septicémie et la dissociation électromécanique dans le groupe Oritiniv, et le choc septique, l’infarctus aigu du myocarde et la démence avec parkinsonisme dans le groupe vancomycine. Aucun décès n’était lié au médicament à l’étude. Les AESI pertinents comprenaient l’hypersensibilité, les réactions au site d’infusion/phlébite, l’ostéomyélite, les élévations transitoires des transaminases et les inexactitudes des tests de coagulation après l’administration d’oritavancine. Les interactions médicamenteuses, notamment avec la warfarine, et l’interférence avec les tests de coagulation (temps de céphaline activée, temps de prothrombine, rapport international normalisé) ont été identifiées et mentionnées dans l’étiquetage pour atténuer le risque.

L’examen global des deux études pivots de phase 3 (SOLO I et SOLO II) a démontré qu’Oritiniv n’était pas inférieur à la vancomycine pour le traitement des patients adultes atteints d’ABSSSI et présentait un profil d’innocuité acceptable et gérable compte tenu de la population visée.

Les données pharmacocinétiques chez les patients atteints d’ABSSSI, ayant reçu soit la formulation d’oritavancine 1 200 mg sans solubilisant HPβCD (trois fioles de 400 mg administrées sur 3 heures), soit la formulation d’oritavancine 1 200 mg avec solubilisant HPβCD (une fiole de 1 200 mg administrée sur 1 heure), sont comparables, et les formulations sont considérées bioéquivalentes.

Les mécanismes d’action multiples d’Oritiniv pourraient limiter sa propension à sélectionner une résistance de haut niveau. Toutefois, les mécanismes de résistance spécifiques à Oritiniv n’ont pas été étudiés. Dans des études de passages en série, une résistance à l’oritavancine a été observée chez des isolats de Staphylococcus aureus et Enterococcus faecalis. Aucune résistance à l’oritavancine n’a été observée dans les études cliniques.

Des préoccupations liées à la qualité concernant les impuretés nitrosamines ont initialement conduit à un profil global bénéfice-risque-incertitude défavorable pour Oritiniv, et une Avis de non-conformité (ANC) a été émis le 24 février 2025. Le promoteur a fourni une réponse à l’ANC, et le volet d’examen de la qualité a déterminé que l’objection majeure de l’ANC avait été adéquatement résolue, de même que toutes les autres préoccupations concernant la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux.

L’étiquetage final et la monographie de produit ont été jugés acceptables.

Un Plan de gestion des risques pour Oritiniv soumis par Xediton Pharmaceuticals Inc. à Santé Canada a été jugé acceptable, sans révision supplémentaire. Il a été demandé au promoteur de soumettre un Rapport périodique de mise à jour sur la sécurité / Rapport périodique d’évaluation bénéfice-risque après les deux premières années de commercialisation au Canada et d’inclure une analyse cumulative et par intervalle de la résistance au médicament.

Globalement, le profil bénéfice-risque-incertitude était favorable pour Oritiniv pour les indications recommandées lorsqu’il est utilisé conformément aux conditions d’utilisation énoncées dans la monographie de produit. Par conséquent, un Avis de conformité (AC) a été recommandé.

Pour plus de détails sur Oritiniv, veuillez consulter la monographie de produit, approuvée par Santé Canada et disponible dans la Base de données sur les produits pharmaceutiques.