Sommaire de décision réglementaire portant sur Lyvdelzi

Gilead Sciences Canada Inc. a déposé une présentation de drogue nouvelle (PDN) afin d’obtenir l’autorisation de mise en marché pour Lyvdelzi (seladelpar) en capsules de 10 mg, à administrer par voie orale, pour le traitement de la cholangite biliaire primitive (CBP), y compris le prurit, chez les adultes en association avec l’acide ursodésoxycholique (AUDC) qui présentent une réponse inadéquate à l’AUDC seul, ou en monothérapie chez ceux qui ne tolèrent pas l’AUDC.

Après examen du dossier soumis, Santé Canada a autorisé Lyvdelzi pour le traitement de la cholangite biliaire primitive (CBP) en association avec l’acide ursodésoxycholique (AUDC) chez les adultes qui présentent une réponse inadéquate à l’AUDC seul, ou en monothérapie chez ceux qui ne tolèrent pas l’AUDC.

La présentation a été déposée et examinée dans le cadre de la considération prioritaire, conformément à la ligne directrice sur l’Avis de conformité avec conditions (AC-C).

La cholangite biliaire primitive (CBP) est une maladie hépatique cholestatique auto-immune chronique, progressive, grave et potentiellement mortelle, caractérisée par une inflammation et une destruction des canaux biliaires intra-hépatiques. Environ 50 à 60 % des patients sont asymptomatiques au moment du diagnostic, les symptômes apparaissant dans un délai de 2 à 4 ans chez la majorité des patients. Les symptômes cliniques comprennent le prurit, la fatigue, l’hypercholestérolémie et l’ostéoporose. Dans les cas avancés de CBP, les patients peuvent développer un ictère progressif, une hypertension portale et une insuffisance hépatique, évoluant vers un décès lié au foie en l’absence de transplantation hépatique. Lyvdelzi est un agoniste du récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes δ, conçu pour réduire la toxicité des acides biliaires dans la CBP afin de ralentir la progression de la maladie.

L’efficacité et l’innocuité de Lyvdelzi pour l’indication proposée ont été étayées par l’essai pivot de phase 3, à double insu et contrôlé par placebo, CB8025-32048 (RESPONSE). Au total, 193 adultes atteints de CBP, âgés de 18 à 75 ans, présentant une réponse inadéquate à l’acide ursodésoxycholique (AUDC) (94 % des patients) ou une intolérance à l’AUDC (6 % des patients), ont été randomisés selon un ratio de 2:1 pour recevoir Lyvdelzi 10 mg (n = 128) ou un placebo (n = 65) une fois par jour pendant ≥ 52 semaines. Les patients ont été stratifiés selon la phosphatase alcaline (PA) de base ( 4).

L’essai pivot a atteint son critère d’évaluation principal, soit la réponse biochimique composite au mois 12, définie par une PA < 1,67 × limite supérieure de la normale (LSN), une diminution d’au moins 15 % de la PA par rapport à la valeur initiale et une bilirubine totale < 1,0 × LSN. Ce critère est conforme aux lignes directrices internationales, aux précédents réglementaires et à la littérature pronostique publiée. Au mois 12, 61,7 % des patients ayant reçu Lyvdelzi ont atteint la réponse biochimique composite, contre 20 % des patients ayant reçu le placebo (p < 0,0001). La réponse était principalement attribuable aux patients ayant atteint le critère PA < 1,67 × LSN (65,6 % Lyvdelzi vs. 26,2 % placebo) et une diminution ≥ 15 % de la PA (83,6 % Lyvdelzi vs. 32,3 % placebo). Au départ, 87 % des patients présentaient une bilirubine totale ≤ LSN; par conséquent, l’amélioration de la PA a été le principal contributeur au taux de réponse biochimique.

Les critères secondaires clés prédéfinis comprenaient la normalisation de la PA au mois 12 et l’amélioration du score NRS moyen du prurit chez les patients ayant un score NRS du prurit > 4 au départ, au mois 6. Le traitement par Lyvdelzi a entraîné un pourcentage significativement plus élevé de patients atteignant la normalisation de la PA au mois 12 par rapport au placebo (25,0 % vs. 0 %, p < 0,0001). Parmi les patients ayant un score NRS moyen du prurit > 4 au départ (n = 72), le traitement par Lyvdelzi a entraîné une amélioration statistiquement significative du score NRS du prurit par rapport au placebo. La variation moyenne par rapport à la valeur initiale était de -3,2 chez ceux ayant reçu le seladelpar (n = 49) contre -1,7 dans le groupe placebo (p = 0,0047). Ces résultats sont considérés comme statistiquement significatifs ainsi que cliniquement pertinents et soutiennent l’efficacité clinique du seladelpar.

Le soutien principal en matière d’innocuité a été fourni par l’essai pivot RESPONSE et comprenait 128 patients ayant reçu 10 mg de Lyvdelzi pour l’indication proposée. La durée moyenne d’exposition à Lyvdelzi était de 50,5 semaines. Globalement, l’incidence des événements indésirables émergents (EIE) était similaire entre Lyvdelzi et le placebo : EIE totaux (87 % vs. 85 %), liés au médicament à l’étude (17 % vs. 12 %), graves (11 % vs. 8 %), sérieux (7 % vs. 6 %). Aucun événement indésirable grave (EIG) n’a été considéré comme lié au traitement. Tous les EIG ont été signalés individuellement, à l’exception de la COVID-19, survenue chez 1 patient dans chaque groupe. Au total, 7 (3,6 %) patients ont interrompu le traitement en raison d’EIE, dont 4 patients (3 %) dans le groupe Lyvdelzi et 3 patients (5 %) dans le groupe placebo. Aucun décès n’a été observé dans l’étude.

Les réactions indésirables survenues chez > 5 % des patients et avec une fréquence plus élevée que le placebo étaient les céphalées (8 % vs. 3 %), la douleur abdominale (7 % vs. 2 %), les nausées (6 % vs. 5 %) et la distension abdominale (6 % vs. 3 %). Les événements indésirables d’intérêt particulier comprenaient les EIE liés au foie, aux muscles, aux reins et au pancréas. Les EIE potentiellement liés à une toxicité hépatique ont été signalés chez 6 % des patients du groupe Lyvdelzi vs. 9,2 % des patients du groupe placebo. Parmi les patients ayant des taux d’alanine aminotransférase (ALT) et d’aspartate aminotransférase (AST) supérieurs à la LSN au départ, des augmentations > 2 × des valeurs initiales d’AST ou d’ALT ont été observées chez 2,3 % des patients sous seladelpar contre 6,2 % des patients sous placebo. Un patient traité par Lyvdelzi a été identifié comme répondant aux critères potentiels de la loi de Hy, mais cela n’a pas été considéré comme cohérent avec une atteinte hépatique induite par le médicament (DILI) liée au médicament à l’étude. Une analyse des paramètres de sécurité rénale a montré que davantage de patients traités par Lyvdelzi présentaient une diminution du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) ≥ 25 % par rapport aux patients traités par placebo (9,4 % vs. 1,5 %). Ces changements étaient associés à des augmentations comparables de la créatinine sérique, mais n’étaient pas associés à des EIE liés aux reins ni à une interruption du traitement. Aucun signal de sécurité musculaire ou pancréatique n’a été identifié.

Les patients atteints de maladie avancée, d’insuffisance hépatique décompensée (Child-Pugh B ou C), de complications de la cirrhose, d’hypertension portale ou de résultats de laboratoire compatibles avec une maladie grave ont été exclus de l’essai. Par conséquent, l’innocuité de Lyvdelzi dans ces populations n’a pas été établie. Étant donné que la CBP est une maladie progressive, l’arrêt du traitement doit être envisagé si le patient évolue vers une insuffisance hépatique modérée, et l’utilisation n’est pas recommandée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère. Cela est reflété dans le Plan de gestion des risques (PGR) et dans la Monographie de produit (MP).

Des données de soutien ont été fournies par l’étude d’extension ouverte non contrôlée (OLE) CB8025-31731-RE (ASSURE) et par l’essai de phase 3 contrôlé par placebo CB8025-31735 (ENHANCE), interrompu prématurément, qui n’ont révélé aucun signal de sécurité supplémentaire. Au total, 461 patients atteints de CBP ont reçu au moins une dose de seladelpar 10 mg avec une durée moyenne de traitement de 77,2 semaines.

L’examen de la toxicologie, de la pharmacologie non clinique et de la pharmacologie clinique n’a soulevé aucun problème susceptible d’empêcher l’approbation de Lyvdelzi pour l’indication proposée. Les renseignements sur la chimie et la fabrication soumis pour Lyvdelzi ont démontré que la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux peuvent être fabriqués de manière constante pour respecter les spécifications approuvées. La biodisponibilité comparative a été examinée et a démontré des différences dans la vitesse d’absorption et d’élimination du seladelpar. Celles-ci ont été jugées peu susceptibles d’être cliniquement significatives ou pertinentes, et Lyvdelzi peut être pris avec ou sans nourriture.

Les étiquettes intérieure et extérieure, la notice et la MP approuvées avec cette présentation de drogue nouvelle sont conformes au Règlement sur les aliments et drogues et aux documents d’orientation associés et satisfont donc à toutes les exigences nécessaires. L’effet bénéfique démontré de Lyvdelzi dans le traitement de la CBP repose sur un critère de substitution biochimique considéré comme raisonnablement susceptible de se traduire par une amélioration des résultats cliniques et qui a le potentiel d’offrir une amélioration statistiquement significative et cliniquement pertinente du profil bénéfice/risque par rapport aux thérapies existantes sur le marché canadien pour traiter la CBP, une maladie grave et potentiellement mortelle. Lyvdelzi présente un profil d’innocuité acceptable et gérable compte tenu de la population visée. En fonction du profil bénéfice-risque-incertitude du produit, il est recommandé que Lyvdelzi soit autorisé avec des preuves confirmatoires requises pour une approbation complète.

L’étude de confirmation CB8025-41837 (AFFIRM) est actuellement en cours. Il s’agit d’un essai multicentrique contrôlé par placebo, d’une durée fixe de 3 ans, conçu pour fournir des données complémentaires sur l’innocuité et l’efficacité chez des patients atteints de CBP et de cirrhose compensée, limitée aux classes Child-Pugh (CP)-A ou CP-B. L’objectif principal de l’étude est d’évaluer l’effet du seladelpar par rapport au placebo sur la survie sans événement (EFS), où l’EFS est définie comme le temps écoulé depuis le début du traitement jusqu’à la première survenue de l’un des événements suivants, évalués jusqu’à la semaine 156 : décès, transplantation hépatique, score MELD (Model for End-Stage Liver Disease) ≥ 15, ascite nécessitant un traitement ou hospitalisation pour l’un des événements suivants : hémorragie variqueuse œsophagienne ou gastrique, encéphalopathie hépatique, péritonite bactérienne spontanée. De plus, l’étude en cours CB8025-31731-RE continuera de recueillir des données ouvertes à long terme sur l’efficacité et l’innocuité pendant une période allant jusqu’à 5 ans.

Globalement, le profil bénéfice-risque-incertitude a été jugé favorable pour Lyvdelzi 10 mg par jour pour l’indication approuvée. Par conséquent, un Avis de conformité avec conditions - Avis de qualification (AC-C-QN) a été recommandé conformément au document d’orientation : Avis de conformité avec conditions (AC-C), et le promoteur a été invité à confirmer le bénéfice de Lyvdelzi par des études de confirmation.

Pour plus de détails sur Lyvdelzi, veuillez consulter la monographie de produit, approuvée par Santé Canada et disponible dans la Base de données sur les produits pharmaceutiques.