Sommaire de décision réglementaire portant sur Zurzuvae

L’object de cette présentation de drogue nouvelle, déposée par Biogen Canada Inc., était d’obtenir une autorisation de mise en marché, conformément à l’article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues, pour les capsules à libération immédiate de 20, 25 et 30 milligrammes de Zurzuvae (zuranolone). Après examen du dossier soumis, Santé Canada a autorisé Zurzuvae pour le traitement de la dépression post-partum modérée ou sévère chez les adultes après l’accouchement, tout en précisant que l’innocuité et l’efficacité de Zurzuvae n’ont été étudiées que sous la forme d’un seul cycle de traitement de 14 jours avec une période de suivi de 31 jours, et qu’aucune donnée n’était disponible sur un retraitement avec Zurzuvae en cas de rechute.

Cette présentation de drogue nouvelle pour Zurzuvae (zuranolone) comprenait un ensemble complet d’études non cliniques, des études de pharmacologie clinique de phase 1 et deux études pivots de phase 3 pour appuyer l’innocuité et l’efficacité de Zurzuvae dans le traitement de la dépression post-partum (DPP), tandis que des études de phase 2 et 3 dans d’autres indications (principalement le trouble dépressif majeur, ou TDM) ont fourni des données complémentaires sur l’innocuité.

La dépression post-partum est une affection grave survenant après l’accouchement qui présente des risques importants pour la mère, notamment le suicide, et compromet le lien avec le nourrisson. Les antidépresseurs commercialisés sont actuellement le traitement pharmacologique de première intention pour la DPP, mais ils nécessitent plusieurs semaines pour produire un effet thérapeutique et exigent une administration chronique, créant un besoin médical insatisfait pour des thérapies à action rapide. Zurzuvae, administré sous forme d’un seul cycle oral de 14 jours, offre une option thérapeutique novatrice pour répondre à ce besoin, en tant que nouveau stéroïde neuroactif et modulateur allostérique positif des récepteurs de l’acide gamma-aminobutyrique (GABA_A)

L’efficacité de Zurzuvae a été démontrée dans deux essais pivots, randomisés, à double insu, contrôlés par placebo et en groupes parallèles, qui ont évalué un seul cycle de 14 jours par zuranolone, administré une fois par jour en soirée, chez des patientes présentant des symptômes sévères de DPP. Les symptômes de DPP devaient être apparus au troisième trimestre ou dans les quatre semaines suivant l’accouchement. Au départ, les patientes présentaient des symptômes dépressifs depuis 4 à 5 mois en moyenne. L’étude 217-PPD-301 a évalué la dose de 50 mg de Zurzuvae et l’étude 217-PPD-201B a évalué une dose de 30 mg d’une formulation antérieure de zuranolone. Les participantes ont reçu le traitement une fois par jour en soirée avec un repas contenant des matières grasses pendant 14 jours, avec une période de suivi de 31 jours.

Les deux études ont atteint leur critère principal, démontrant une réduction statistiquement significative et cliniquement probante des symptômes dépressifs par rapport au placebo, avec une différence moyenne ajustée (least squares mean) pour le score total de l’échelle d’évaluation de la dépression de Hamilton à 17 items (HAM-D) de 4,0 à 4,2 points au jour 15 (fin du traitement). Cette ampleur d’effet est comparable aux différences cliniquement significatives rapportées pour les antidépresseurs en général dans l’indication TDM. Ce bénéfice thérapeutique a été observé dans différents sous-domaines symptomatiques (humeur dépressive, altération fonctionnelle dans le travail ou les activités, anxiété psychique, agitation, symptômes somatiques et les trois stades de l’insomnie). Les différences par rapport au placebo étaient statistiquement significatives dès le jour 3 (après deux doses) avec la dose de 50 mg, démontrant un début d’action rapide et un maintien de l’effet thérapeutique pendant toute la période de 45 jours (31 jours après traitement), malgré l’arrêt du traitement.

L’innocuité de Zurzuvae a été évaluée dans les deux études pivots sur la DPP (N = 176 patientes exposées à la zuranolone), complétée par une base de données plus large provenant des études TDM (N = 2 476 personnes exposées) et des études chez des volontaires sains (N = 658 personnes exposées). L’exposition dans la plupart des études contrôlées par placebo de phase 2/3, y compris les essais DPP, consistait en un seul cycle de 14 jours avec une période de suivi d’environ 4 semaines, tandis que les données d’innocuité à long terme provenaient principalement d’études ouvertes limitées sur le TDM qui ont évalué des cycles de traitement de 14 jours répétés sur une durée de suivi allant jusqu’à 12 mois.

Le profil d’innocuité était cohérent avec le mécanisme d’action du médicament, incluant des effets dépresseurs du système nerveux central (SNC) dépendants de la dose. Les événements indésirables émergents les plus fréquents étaient la somnolence (27,6 %), les étourdissements (13,3 %) et la sédation (11,2 %). Bien que la plupart des effets dépresseurs du SNC aient été généralement légers à modérés et aient diminué après les premiers jours, une réduction de dose a été nécessaire chez 16,3 % des participantes traitées par Zurzuvae à 50 mg, qui ont ensuite terminé le traitement. Des études de simulation de conduite ont montré une altération psychomotrice significative 9 heures après une dose de 50 mg, persistant après 7 jours de traitement, et, fait crucial, les patients étaient incapables d’évaluer de manière fiable leur propre altération. Cette association significative avec l’altération psychomotrice a également soulevé des préoccupations quant à la capacité de la patiente à assurer des soins adéquats à son enfant. Bien qu’aucune preuve directe d’altération des soins à l’enfant n’ait été observée dans les essais cliniques, quelques rapports post-commercialisation provenant d’une expérience internationale limitée ont fourni des données préliminaires renforçant ces préoccupations, notamment concernant une sédation excessive persistant au-delà de 12 heures. Un encadré sur les mises en garde et précautions importantes a été ajoutée à la monographie de produit (MP), recommandant des restrictions de conduite jusqu’à 12 heures après la prise et suggérant d’organiser une aide pour les soins à l’enfant en raison d’une vigilance réduite et d’un manque de conscience de son état par la patiente jusqu’à ce qu’elle comprenne comment le médicament l’affecte.

Dans une étude clinique spécifique, Zurzuvae a démontré un potentiel d’abus comparable à celui d’une benzodiazépine à une dose inférieure à deux fois la dose recommandée de 50 mg. Les données non cliniques et cliniques, en particulier avec des doses plus élevées, suggèrent que la zuranolone est associée à des symptômes de sevrage, y compris des convulsions, un effet connu des modulateurs GABA, tels que les benzodiazépines, qui sont liés à un risque de dépendance. Aucune convulsion n’a été observée dans les essais DPP et la possibilité de mésusage et de symptômes de sevrage graves est atténuée par la courte durée du traitement (14 jours). Néanmoins, les mesures d’atténuation des risques ont imposé l’ajout d’un avertissement pour traiter ces risques potentiels.

De plus, un risque accru potentiel d’idéation et de comportement suicidaires a été identifié dans l’ensemble du groupe de TDM (incidence de 1,4 % contre 0,9 % avec placebo), avec quelques informations limitées provenant de rapports post-commercialisation. L’étiquetage de classe des antidépresseurs concernant la suicidalité a été jugé adéquat, avec des informations ajoutées spécifiques à Zurzuvae.

Concernant les risques liés à la reproduction, la zuranolone a été associée à une tératogénicité et une toxicité embryo-fœtale dans les études non cliniques. De plus, la zuranolone est excrétée dans le lait maternel, ce qui soulève des préoccupations pour le nourrisson allaité, notamment en ce qui concerne une sédation excessive, comme l’ont signalé des cas post-commercialisation. En raison des risques identifiés pour le fœtus et le nourrisson, Zurzuvae est contre-indiqué pendant la grossesse et l’allaitement n’est pas recommandé pendant la prise du médicament. Enfin, des interactions médicamenteuses significatives ont été identifiées : l’utilisation concomitante avec des dépresseurs du SNC a entraîné une altération psychomotrice supplémentaire, tandis que les inducteurs puissants du cytochrome P450 3A4 ont réduit de manière significative l’exposition à la zuranolone et les inhibiteurs l’ont augmentée. L’examen de l’innocuité n’a pas révélé d’effets indésirables sur la dépression respiratoire ou la prolongation de l’intervalle QTc.

Les données disponibles présentaient certaines limites. Les essais ont principalement recruté des patientes atteintes de DPP sévère (selon le critère du score HAM-D), cependant, l’efficacité dans la DPP modérée est étayée par une analyse de sous-groupe utilisant une autre échelle symptomatique, l’échelle de Dépression Montgomery et Åsberg, soutenant une indication pour la DPP modérée ou sévère. De plus, bien que Zurzuvae soit proposé comme un traitement unique de 14 jours et que la durée moyenne d’un épisode de DPP soit généralement de plusieurs mois, l’efficacité et l’innocuité n’ont pas été étudiées au-delà du jour 45, et aucune donnée n’existe sur un retraitement en cas de rechute des symptômes de DPP. Par conséquent, le retraitement n’est pas recommandé en raison de l’absence d’efficacité démontrée et des préoccupations concernant l’innocuité d’un traitement à plus long terme (p. ex., risque de dépendance). Cependant, en raison des bénéfices rapides démontrés par ce traitement de courte durée, il a été considéré que Zurzuvae a un rôle à jouer dans le traitement de la DPP, et le prescripteur disposerait d’autres options pour traiter une rechute.

En conclusion, le profil bénéfice-risque-incertitude de Zurzuvae a été jugé favorable pour le traitement de la dépression post-partum modérée ou sévère chez les adultes après l’accouchement, sous réserve de mesures d’atténuation des risques par un étiquetage strict. Le bénéfice significatif d’un soulagement rapide des symptômes en quelques jours dans une population vulnérable a été considéré comme l’emportant sur les risques et incertitudes identifiés. La dose de 50 mg a été justifiée par son début d’action rapide et sa forte probabilité d’engagement de la cible, et la charge tolérable associée a été généralement atténuée par une réduction de dose. Les risques identifiés ont été atténués par des mesures mises en œuvre via la monographie de produit. Des ajustements posologiques sont également spécifiés pour les interactions médicamenteuses et les atteintes hépatiques et rénales.

La recommandation que Zurzuvae soit pris avec un repas contenant des matières grasses est étayée par une étude démontrant une augmentation de la biodisponibilité de la zuranolone, et l’administration de Zurzuvae avec ce type d’aliments dans les études évaluant l’efficacité et l’innocuité.

Les renseignements soumis sur la chimie et la fabrication ont démontré que la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux peuvent être fabriqués de manière constante pour respecter les spécifications approuvées.

Un Plan de gestion des risques pour Zurzuvae a été examiné par Santé Canada et jugé acceptable compte tenu des mesures d’atténuation des risques indiquées dans la monographie de produit et convenues pour la surveillance post-commercialisation. L’étiquetage final et la monographie de produit ont également été jugés acceptables pour les conditions d’utilisation décrites et les stratégies de minimisation des risques.

Globalement, le profil bénéfice-risque-incertitude était favorable pour Zurzuvae pour l’indication approuvée lorsqu’il est utilisé conformément aux conditions d’utilisation recommandées dans la monographie de produit approuvée. Par conséquent, un avis de conformité a été recommandé.

Pour plus de détails sur Zurzuvae, veuillez consulter la monographie de produit approuvée par Santé Canada et disponible dans la Base de données sur les produits pharmaceutiques.