Sommaire de décision réglementaire portant sur Isturisa

L’objectif de cette présentation de drogue nouvelle (PDN) était d’obtenir une autorisation de mise en marché, conformément à l’article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues, pour Isturisa, déposée par Recordati Rare Diseases Canada, Inc.

Cette présentation visait Isturisa (osilodrostat) en comprimés de 1 mg, 5 mg et 10 mg pour administration orale, pour le traitement du syndrome de Cushing endogène chez les adultes. Après examen du dossier soumis, Santé Canada a autorisé Isturisa en comprimés de 1 mg, 5 mg et 10 mg pour administration orale pour l’indication suivante: traitement des patients adultes atteints de la maladie de Cushing présentant un hypercortisolisme persistant ou récidivant après une chirurgie hypophysaire primaire et/ou une irradiation, ou chez lesquels la chirurgie hypophysaire n’est pas une option.

Le promoteur a consenti au partage d’information entre Santé Canada et les organismes d’évaluation des technologies de la santé dans le cadre d’un processus d’examen harmonisé.

Isturisa (osilodrostat), un inhibiteur de la stéroïdogenèse, est une nouvelle substance active et le premier dans cette classe. L’indication proposée visait le traitement du syndrome de Cushing endogène chez les adultes.

Le syndrome de Cushing survient lorsqu’une personne est exposée à des taux élevés de cortisol pendant une période prolongée. Les causes endogènes du syndrome de Cushing sont rares et comprennent les tumeurs hypophysaires qui produisent un excès d’hormone corticotrope (ACTH), une affection connue sous le nom de maladie de Cushing, ainsi que des tumeurs neuroendocrines et des pathologies surrénaliennes.

L’efficacité et l’innocuité d’Isturisa selon le schéma posologique proposé ont été évaluées dans deux études mondiales de phase III, multicentriques, C2301 et C2302, qui ont recruté un total de 210 patients adultes atteints de la maladie de Cushing présentant un hypercortisolisme persistant ou récidivant après une chirurgie hypophysaire primaire et/ou une irradiation, ainsi que des patients atteints de la maladie de Cushing de novo qui n’étaient pas candidats à la chirurgie. Les deux études comprenaient des phases d’extension ouvertes facultatives.

L’étude C2301 a recruté 137 patients et comprenait une période de traitement ouverte de 26 semaines suivie d’une période de retrait randomisée en double aveugle de 8 semaines. Le critère principal, soit la proportion de patients randomisés dont le cortisol libre urinaire moyen était inférieur ou égal à la limite supérieure de la normale à la semaine 34 sans augmentation de dose, a été atteint, et la différence entre l’osilodrostat et le placebo était cliniquement significative (86,1 % contre 29,4 %; rapport des cotes 13,7; intervalle de confiance [IC] à 95 % : 3,7 à 53,4; p<0,001). Le taux de réponse complète après 24 semaines de traitement ouvert sans augmentation de dose entre les semaines 13 et 24 était de 52,6 % (intervalle de confiance à 95 % : 43,9 à 61,1), et la borne inférieure de l’intervalle de confiance dépassait le seuil prédéfini pour la signification statistique et le bénéfice clinique.

L’étude C2302 a recruté 73 patients et comprenait une période contrôlée par placebo en double aveugle de 12 semaines suivie d’une période ouverte de 36 semaines. Le critère principal, soit la proportion de répondeurs complets à la semaine 12, a été atteint, et la différence entre l’osilodrostat et le placebo était cliniquement significative (77,1 % contre 8,0 %; rapport des cotes 43,4; intervalle de confiance à 95 % : 7,1 à 343,2; p<0,001). La proportion de répondeurs complets après 36 semaines de traitement était de 80,8 % (intervalle de confiance à 95 % : 69,9 à 89,1), et la borne inférieure de l’intervalle de confiance dépassait le seuil prédéfini pour la signification statistique et le bénéfice clinique.

Les préoccupations graves en matière d’innocuité identifiées dans les études cliniques comprenaient l’hypocortisolisme et l’insuffisance surrénalienne, l’hypotension et la prolongation de l’intervalle QT. Les autres effets indésirables comprenaient des symptômes gastro-intestinaux, des étourdissements, de la fatigue et des signes d’accumulation de précurseurs hormonaux surrénaliens et d’androgènes. Les études non cliniques ont identifié un risque de tératogénicité, nécessitant la vérification du statut de grossesse avant le début du traitement et l’utilisation d’une contraception efficace chez les femmes en âge de procréation.

Les analyses pharmacocinétiques ont montré que l’exposition à l’osilodrostat est accrue chez les personnes asiatiques et chez celles présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère; une dose initiale plus faible est donc recommandée pour ces sous-groupes.

Une étude de phase II menée chez des patients atteints de causes du syndrome de Cushing autres que la maladie de Cushing n’était pas suffisante pour appuyer une indication au-delà de la maladie de Cushing.

Les données soumises ont été jugées adéquates pour appuyer l’utilisation d’Isturisa chez les patients adultes atteints de la maladie de Cushing présentant un hypercortisolisme persistant ou récidivant après une chirurgie hypophysaire primaire et/ou une irradiation, ou pour lesquels la chirurgie hypophysaire n’est pas une option. L’indication révisée reflète la population étudiée dans les essais pivots.

Un addendum canadien mis à jour du Plan de gestion des risques de l’Union européenne a été examiné et jugé acceptable. Les risques sont communiqués dans la monographie de produit approuvée et seront surveillés après la mise en marché par des activités de pharmacovigilance courantes et non courantes, y compris deux études de pharmacovigilance.

Les données sur la chimie et la fabrication ont démontré que la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux peuvent être fabriqués de manière constante pour respecter les spécifications.

L’étiquetage final et la monographie de produit ont été jugés acceptables.

Dans l’ensemble, le profil bénéfice-risque-incertitude était favorable pour Isturisa en comprimés de 1 mg, 5 mg et 10 mg pour administration orale pour l’indication approuvée lorsqu’il est utilisé conformément aux conditions recommandées. Un avis de conformité a été délivré.

Pour plus de détails sur Isturisa, veuillez consulter la monographie de produit, approuvée par Santé Canada et disponible dans la Base de données sur les produits pharmaceutiques.