Sommaire de décision réglementaire portant sur Doxycycline pour injection USP

Cette présentation de drogue nouvelle (PDN) a été déposée afin d’obtenir une autorisation de mise en marché, conformément à l’article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues, pour la doxycycline pour injection, Pharmacopée des États‑Unis (USP) (doxycycline hyclate). Cette présentation a été soumise à titre de Présentation fondée sur des données de tierce partie (PDDTP) conformément au Document d’orientation : Présentations de drogues fondées sur des données de tierce partie (littérature et expérience sur le marché). Conformément à l’orientation relative aux PDDTP, le promoteur a effectué un examen systématique et exhaustif de la littérature scientifique afin d’identifier les données cliniques accessibles au public pour appuyer l’innocuité et l’efficacité de la doxycycline, un antibiotique à large spectre dérivé de l’oxy‑tétracycline. Après examen du dossier soumis, Santé Canada recommande l’autorisation de Doxycycline pour injection USP pour les indications suivantes : pneumonie, infections des voies respiratoires et urinaires, infections de la peau et des tissus mous, infections transmises sexuellement, infections à rickettsies (fièvre pourprée des montagnes Rocheuses, typhus, groupe typhique, fièvre Q, variole rickettsienne et fièvres à tiques), anthrax, paludisme et autres infections bactériennes (psittacose et ornithose, brucellose, choléra, peste, fièvre récurrente, tularémie, ainsi que fièvre d’Oroya et verruga peruana).

La doxycycline est un antibiotique à large spectre utilisé à l’échelle mondiale pour le traitement de nombreuses infections bactériennes à Gram positif et à Gram négatif. Cela se reflète dans sa longue liste d’indications potentielles. Le hyclate de doxycycline est une option de traitement reconnue pour les infections respiratoires et urinaires, les infections transmises sexuellement, le paludisme ainsi que diverses éclosions (p. ex., choléra, tularémie, typhus et infections à rickettsies). Ces infections peuvent être traitées au moyen de doxycycline orale et/ou intraveineuse (IV) en traitement de première ou de deuxième intention, seule ou en association avec d’autres antibiotiques.

La voie d’administration IV présente plusieurs avantages, notamment dans les contextes de soins critiques où l’administration orale n’est pas possible, comme chez les patients inconscients, ou dans les infections graves nécessitant une action rapide. Tel qu’indiqué dans la monographie de produit proposée, la thérapie parentérale n’est indiquée que lorsque la thérapie orale n’est pas appropriée. Le traitement par doxycycline orale doit être amorcé dès que possible.

La doxycycline administrée par voie IV a été initialement approuvée il y a plus de 50 ans en tant qu’antibiotique par la Food and Drug Administration des États‑Unis (FDA). Vibramycin (Pfizer) constitue le médicament de référence (RLD) pour la doxycycline intraveineuse, tandis que DOXY 100/DOXY 200 (Fresenius Kabi) est la norme de référence (RS) actuellement commercialisée aux États‑Unis (depuis plus de 40 ans). La formulation proposée de Doxycycline pour injection USP par le promoteur est identique à la formulation du RS. Un produit injectable à base de hyclate de doxycycline avait été approuvé et commercialisé au Canada en 1997 (Vibramycin), mais n’est plus commercialisé pour des raisons non liées à l’innocuité (annulé en 2000).

Cette présentation a été déposée à titre de Présentation fondée sur des données de tierce partie (PDDTP). Le promoteur a effectué un examen systématique et exhaustif de la littérature scientifique afin d’identifier les données cliniques accessibles au public appuyant l’innocuité et l’efficacité de la doxycycline. Conformément au document d’orientation de Santé Canada sur les PDDTP, le produit proposé, Doxycycline pour injection USP, a été mis en relation (bridgé) avec le RS américain, DOXY 100/DOXY 200.

L’efficacité et l’innocuité de la doxycycline ont été démontrées dans 9 études pivots, 38 études de soutien issues de la recherche documentaire initiale (provenant de 44 références), 16 études de soutien issues d’une recherche documentaire élargie (y compris des études rétrospectives et d’autres essais contrôlés non randomisés menés avec la doxycycline IV), et 93 études de soutien issues d’une recherche documentaire ciblée (incluant des études portant sur certaines indications pour lesquelles aucune étude pivot ou de soutien n’avait été identifiée auparavant, ainsi que des études avec la doxycycline orale).

Dans l’ensemble des études pivots et de soutien, la doxycycline a démontré son efficacité chez les patients adultes et pédiatriques pour un large éventail de bactéries Gram positif et Gram négatif impliquées dans des infections respiratoires, urinaires, gynécologiques et autres. La doxycycline (seule ou en association) s’est révélée aussi efficace ou plus efficace que d’autres traitements antibactériens pour les maladies inflammatoires pelviennes, les infections respiratoires, y compris la pneumonie, ainsi que les infections urinaires. Le traitement combiné avec la doxycycline et d’autres antibiotiques a souvent entraîné un meilleur succès clinique que la monothérapie. La doxycycline a démontré une efficacité dans les maladies rickettsiennes, souvent très sévères et associées à des taux élevés de mortalité, pour lesquelles un traitement rapide est un facteur important de survie. La doxycycline, utilisée en association avec un second antipaludique tel que la quinine, a également été efficace dans le traitement du paludisme grave ou compliqué dû à Plasmodium falciparum.

Les études pivots sélectionnées étaient toutes randomisées et contrôlées. Une étude était à double insu et trois étaient à simple insu. La plupart des études étaient à étiquetage ouvert; dans certains cas, l’insu n’était pas décrit, mais les schémas thérapeutiques (p. ex., fréquence d’administration IV) permettaient de supposer une conception ouverte. Les études étaient de taille modérée, recrutant entre 48 et 157 patients. Au total, 876 patients ont été inclus dans les 9 études pivots fournissant des données d’efficacité et/ou d’innocuité. Parmi ceux‑ci, 415 ont été traités par doxycycline, dont 330 en monothérapie.

Les neuf études pivots ont été décrites dans la monographie de produit (MP) proposée. Bien que la voie d’administration et les concentrations proposées soient les mêmes que celles du médicament de référence employé dans les études pivots et les mêmes que le RS DOXY 100/DOXY 200, il n’est pas certain que les populations étudiées soient entièrement pertinentes. Les indications proposées dans la MP canadienne ne correspondent pas entièrement aux études pivots; la majorité des études pivots (7 sur 9) portent sur la prophylaxie, qui n’est pas spécifiquement incluse dans les indications proposées. De plus, la plupart des études pivots ne portent pas sur le traitement des infections causées par les microorganismes spécifiques énumérés dans les indications proposées. En raison de ces limites, des données supplémentaires provenant des études de soutien, des lignes directrices canadiennes et internationales ainsi que du Programme d’accès spécial (PAS) ont été utilisées.

Pour certaines des indications proposées (Borrelia recurrentis, Yersinia pestis, Francisella tularensis, Bartonella bacilliformis, Vibrio cholerae, Bacillus anthracis), les études portant sur la doxycycline orale ont été utilisées plutôt que strictement les données IV. Ces études ont été jugées acceptables en raison des profils pharmacocinétiques comparables entre la formulation IV et les formes orales de hyclate de doxycycline. De plus, dans de nombreux hôpitaux canadiens, les programmes de gestion des antimicrobiens considèrent la doxycycline orale et IV comme équivalentes pour l’orientation des indications et des profils de sensibilité, et recommandent son utilisation lorsque la voie orale n’est pas possible.

Les données de pharmacovigilance connues pour Doxycycline pour injection USP sont adéquatement reflétées dans la MP. Le hyclate de doxycycline est généralement bien toléré, avec peu de preuves d’effets indésirables graves. Les événements indésirables décrits dans la MP proposée sont cohérents avec ceux observés dans les études pivots et de soutien, avec l’étiquetage du RS DOXY 100 et dans la MP d’autres produits de doxycycline orale, ainsi que les réactions post-commercialisation du système FAERS de la FDA. Les réactions les plus courantes incluent nausée, vomissements, diarrhée, éruption cutanée, prurit, douleur au point d’infusion, céphalée et réactions d’hypersensibilité. Bien que la décoloration des dents et l’hypoplasie de l’émail soient des préoccupations connues, aucun problème dentaire n’a été rapporté dans les études pivots ou de soutien et rarement dans la base FAERS.

L’examen non clinique a évalué la pharmacologie, la pharmacodynamie, la toxicologie et la microbiologie de la doxycycline. Presque toutes les études in vivo utilisées ont employé la voie orale. Comme pour les données cliniques, les études non cliniques utilisant la doxycycline orale ont été jugées acceptables pour appuyer la formulation IV proposée, étant donné les propriétés pharmacocinétiques comparables. Des observations constantes d’effets sur la fertilité, le développement embryofœtal, la dentition, ainsi que la présence dans le lait maternel, ont été rapportées chez les animaux. La doxycycline n’a pas été étudiée chez les femmes enceintes et n’est pas recommandée durant la grossesse, l’allaitement ou chez les enfants de moins de 8 ans.

L’examen de la qualité a évalué les essais physicochimiques comparatifs menés pour démontrer l’équivalence avec le RS (DOXY 100/DOXY 200). Les résultats comparatifs entre le RS et le produit proposé ont adéquatement démontré leur équivalence pharmaceutique. Globalement, les renseignements sur la qualité qui ont été soumis ont été jugés acceptables.

Étant donné le profil d’innocuité bien établi de ce produit, aucun plan de gestion des risques (PGR) n’a été requis.

Dans l’ensemble, le profil avantages‑risques‑incertitudes a été jugé favorable pour Doxycycline pour injection USP pour les indications approuvées, lorsqu’utilisé conformément aux conditions d’emploi recommandées dans la monographie de produit approuvée. Par conséquent, la délivrance d’un Avis de conformité (AC) est recommandée. Bien que de nombreux produits de doxycycline orale soient actuellement approuvés au Canada, la forme intraveineuse est considérée comme présentant un avantage clinique important puisqu’elle permet le traitement lorsque la voie orale n’est pas possible, ou chez les patients présentant des infections plus graves nécessitant une action rapide.

Pour plus de détails sur Doxycycline pour injection USP, veuillez consulter la monographie de produit, approuvée par Santé Canada et disponible dans la Base de données sur les produits pharmaceutiques.