Sommaire de décision réglementaire portant sur Nilemdo

Cette présentation a été déposée pour Nilemdo (acide bempédoïque) en comprimés de 180 mg, administré par voie orale, pour le traitement de l’hyperlipidémie et pour la réduction du risque cardiovasculaire chez les personnes présentant un risque élevé d’événements athérothrombotiques.

Après examen du dossier présenté, Santé Canada a autorisé Nilemdo pour l’indication suivante :

Hyperlipidémie primitive

Nilemdo (acide bempédoïque) est indiqué pour réduire le cholestérol lié aux lipoprotéines de faible densité (C‑LDL) chez les adultes atteints d’hyperlipidémie, c’est-à-dire d’hypercholestérolémie familiale (HF) hétérozygote ou les dyslipidémies mixtes :

• comme traitement d’appoint au régime alimentaire, en association avec des statines, avec ou sans ézétimibe et inhibiteurs de PCSK9; ou

• comme traitement d’appoint au régime alimentaire, en monothérapie chez les patients qui ne tolèrent pas le traitement recommandé par les statines, avec ou sans ézétimibe et inhibiteurs de PCSK9.

Prévention des événements cardiovasculaires

Nilemdo est indiqué pour réduire le risque d’événements cardiovasculaires, soit le décès d’origine cardiovasculaire, l’infarctus du myocarde, l’accident vasculaire cérébral ou la revascularisation coronarienne, chez les adultes qui présente un risque accru de tels événements.

Nilemdo doit être utilisé en association avec un traitement par des statines, selon la tolérance du patient, avec ou sans ézétimibe et inhibiteurs de PCSK9. Chez les patients incapables de tolérer les statines à quelque dose que ce soit, Nilemdo peut être utilisé en monothérapie ou en association avec l’ézétimibe et/ou des inhibiteurs de PCSK9, selon le cas.

Les maladies cardiovasculaires demeurent la principale cause de mortalité dans la plupart des populations à travers le monde. L’élévation du cholestérol lié aux lipoprotéines de faible densité (C-LDL) dans le sang est un facteur de risque modifiable pour le développement d’événements athérothrombotiques, notamment l’infarctus du myocarde et l’accident vasculaire cérébral ischémique. La réduction des taux sanguins de C‑LDL entraîne une diminution du risque de ces événements cardiovasculaires indésirables.

L’efficacité a été évaluée dans quatre essais cliniques pivots démontrant la capacité de Nilemdo, à raison de 180 mg administrés par voie orale une fois par jour, de réduire le CLDL en tant que traitement d’appoint à d’autres médicaments hypolipidémiants. Les études 1002-040 et 1002-047 étaient des essais de phase 3 en double insu, dans lesquels 1 488 et 522 patients, respectivement, ont été randomisés dans le groupe Nilemdo, et 742 et 257 patients, respectivement, dans le groupe placebo, les deux groupes recevant des statines en traitement de fond. Le critère d’évaluation principal d’efficacité de ces études a révélé des réductions du CLDL corrigées selon le placebo de 18,1 % (p < 0,001) et 17,4 % (p < 0,001) par rapport aux valeurs de départ à la semaine 12, en faveur de Nilemdo, respectivement. Les études 1002-046 et 1002-048 étaient des essais de phase 3 en double insu dans lesquels 234 et 181 patients, respectivement, ont été randomisés dans le groupe Nilemdo, et 111 et 88 patients, respectivement, dans le groupe placebo, chez des patients intolérants aux statines. Les critères principaux de ces études ont montré des réductions du CLDL corrigées selon le placebo de 21,4 % (p < 0,001) et 28,5 % (p < 0,001) par rapport aux valeurs de départ, en faveur de Nilemdo à la semaine 12, respectivement.

L’essai sur les résultats cardiovasculaires, CLEAR OUTCOMES, était un essai randomisé, en double insu et contrôlé par placebo, mené auprès de 13 970 patients, dont 6 992 assignés à Nilemdo et 6 978 au placebo. L’objectif était d’évaluer les effets de Nilemdo lorsqu’il est utilisé en association avec d’autres traitements hypolipidémiants chez des patients intolérants aux statines et présentant, ou à risque élevé de présenter, des événements cardiovasculaires athérothrombotiques. Le traitement par Nilemdo a démontré une réduction significative de 13 % du risque du critère composite principal d’événements cardiovasculaires majeurs, comprenant le décès d’origine cardiovasculaire, l’infarctus du myocarde non fatal, l’accident vasculaire cérébral non fatal ou une procédure de revascularisation coronarienne, sur une période médiane de suivi de 3,4 ans (p = 0.004). Des preuves supplémentaires de cet avantage clinique ont été fournies par l’approche hiérarchique préspécifiée visant les critères secondaires clés, qui a montré une réduction significative de 15 % des événements cardiovasculaires majeurs (p = 0,006), définis comme le délai jusqu’au premier événement de décès d’origine cardiovasculaire, d’infarctus du myocarde non fatal ou d’accident vasculaire cérébral non fatal; une réduction de 23 % des infarctus du myocarde fatals ou non fatals; et une réduction de 19 % des procédures de revascularisation coronarienne. Aucun effet sur la mortalité n’a été observé dans cette étude.

L’innocuité de Nilemdo a été évaluée dans la base de données combinée des quatre essais cliniques contrôlés par placebo du programme sur l’hyperlipidémie. Les études 1002‑040 et 1002‑047 ont évalué Nilemdo chez des patients traités par statines en traitement de fond, et les études 1002‑046 et 1002‑048 ont évalué le médicament chez des patients intolérants aux statines. Dans cette base de données regroupant 3 621 patients, dont 2 424 recevant Nilemdo 180 mg une fois par jour et 1 197 patients recevant le placebo, les réactions indésirables les plus fréquentes, survenant chez 1 % ou plus des patients et observées davantage avec Nilemdo qu’avec le placebo, comprenaient l’hyperuricémie (3,8 % contre 1,1 %), l’anémie (2,5 % contre 1,6 %), la goutte (1,4 % contre 0,4 %), l’augmentation de l’aspartate aminotransférase (1,2 % contre 0,3 %), sans augmentation associée de la bilirubine totale, ainsi que la douleur aux extrémités (3,1 % contre 1,8 %). Des événements indésirables graves (EIG) ont été rapportés chez 14,1 % des patients randomisés dans le groupe Nilemdo et 13,3 % dans le groupe placebo. Le seul EIG survenant plus fréquemment chez les patients traités avec Nilemdo qu’avec le placebo était la rupture de tendon (0,2 % contre 0 %). Tous les événements de rupture de tendon sont survenus chez 0,5 % des patients dans le groupe Nilemdo et 0 % dans le groupe placebo. Les événements indésirables ayant mené à l’arrêt du traitement ont été observés chez 11,3 % des patients traités par Nilemdo et 7,8 % des patients traités par placebo. Les événements indésirables ayant mené à l’arrêt du traitement chez les patients traités par Nilemdo par rapport à ceux traités par placebo étaient liés à des troubles gastro-intestinaux (1,6 % contre 0,7 %), notamment la diarrhée (0,5 % contre < 0,1 %), et à des troubles musculosquelettiques (3,4 % contre 2,5 %), notamment des spasmes musculaires (0,7 % contre 0,3 %). Des décès sont survenus chez 0,8 % des patients ayant reçu Nilemdo et chez 0,3 % des patients ayant reçu le placebo, tous dans le cadre des études à long terme menées chez des patients à haut risque cardiovasculaire. Tous les événements indésirables mortels observés dans ces études ont été jugés non liés au traitement par l’investigateur.

L’innocuité de l’étude sur les résultats cardiovasculaires CLEAR OUTCOMES (N = 13 965) a été évaluée sur une période médiane de suivi de 3,4 ans. Les réactions indésirables les plus souvent rapportées avec Nilemdo par rapport au placebo, survenant à une incidence ≥ 3 % et plus fréquemment sous Nilemdo que sous placebo, comprenaient l’hyperuricémie (16 % contre 8 %), l’insuffisance rénale (11 % contre 9 %), l’anémie (5 % contre 4 %), l’augmentation des enzymes hépatiques (4 % contre 3 %), les spasmes musculaires (4 % contre 3 %), et la goutte (3 % contre 2 %). Des ruptures de tendon évaluées par un comité indépendant ont été rapportées chez 1,2 % des patients traités par Nilemdo et chez 0,9 % des patients traités par placebo. Dans cette étude, la mortalité de toutes causes est survenu chez 6,2 % des patients sous Nilemdo et chez 6,0 % des patients sous placebo. Aucun déséquilibre des décès d’origine cardiaque ou non cardiaque n’a été observé entre les groupes. Les événements indésirables les plus fréquents ont été inclus dans la Monographie de produit de Nilemdo. Une surveillance post-commercialisation de la possibilité d’événements indésirables liés à la goutte, ainsi que de la toxicité hépatique et de l’anémie, sera effectuée. Globalement, l’innocuité en ce qui concerne les risques et incertitudes a été jugée gérable par moyen de l’étiquetage du produit, de la surveillance et du suivi après commercialisation.

Nilemdo pourrait être souvent administré avec des statines dans le traitement de l’hyperlipidémie. Une interaction pharmacocinétique a été observée, selon laquelle l’utilisation concomitante de ces médicaments entraîne une augmentation des niveaux plasmatiques de statines d’environ 45 % avec la plupart des statines lorsqu’elles sont administrées avec une dose suprathérapeutique de acide bempédoïque , tandis qu’une augmentation d’environ deux fois des niveaux plasmatiques de simvastatine a été observée lorsqu’elle est administrée en dose unique chez des patients recevant de l’acide bempédoïque 180 mg quotidiennement à l’état d’équilibre. À l’exception de la simvastatine, dans la plupart des cas, une telle interaction pharmacocinétique est peu susceptible d’être cliniquement significative et ne devrait pas accroître de manière importante le risque d’EIG associé aux statines. Toutefois, la simvastatine doit être utilisée avec prudence avec le acide bempédoïque, et une utilisation combinée est contre-indiquée avec une dose de simvastatine supérieure à 40 mg par jour, en raison du risque de rhabdomyolyse.

Comme les études menées chez l’animal avec le acide bempédoïque ont montré une toxicité pour la reproduction, son utilisation pendant la grossesse est contre-indiquée. En raison du risque d’EIG pour le fœtus et du fait qu’il est actuellement inconnu si l’acide bempédoïque et ses métabolites sont excrétés dans le lait humain, l’utilisation de Nilemdo est contre-indiquée durant l’allaitement.

Les données de biodisponibilité provenant de l’étude 1002‑016, fondées sur l’analyse de l’effet de l’alimentation, montrent que la vitesse et l’ampleur d’absorption de Nilemdo dans deux conditions d’administration différentes (à jeun et après un repas) sont comparables après une administration unique (1 × 180 mg).

Les renseignements relatifs à la chimie et à la fabrication soumis pour Nilemdo ont démontré que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de manière constante afin de respecter les spécifications approuvées.

Un Plan de gestion des risques pour Nilemdo a été examiné par Santé Canada et jugé acceptable.

L’étiquetage final et la Monographie de produit ont été jugés acceptables.

Dans l’ensemble, le profil avantages risques incertitudes a été considéré comme favorable pour Nilemdo pour l’indication autorisé, lorsqu’il est utilisé conformément aux conditions d’utilisation recommandées dans la Monographie de produit approuvée. Par conséquent, la délivrance d’un Avis de conformité a été recommandée.

Pour plus de détails sur Nilemdo, veuillez consulter la monographie de produit, approuvée par Santé Canada et disponible dans la Base de données sur les produits pharmaceutiques.