Sommaire des motifs de décision portant sur Apidra ™

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
ApidraMD

Insuline glulisine, 101 U/mL, Solution, Sous-cutanée

sanofi-aventis Canada Inc.

No de contrôle de la présentation : 087892

Émis le : 2007-07-12

Avant-propos

Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.

Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».

Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).

Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.

Autres politiques et lignes directrices

Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».

1 Information sur le produit et la présentation

Marque nominative :

ApidraMD

Fabricant/promoteur :

sanofi-aventis Canada Inc.

Ingrédient médicinal :

Insuline glulisine

Dénomination commune internationale :

Insuline glulisine

Concentration :

101 U/mL

Forme posologique :

Solution

Voie d'administration :

Sous-cutanée

Identification numérique de drogue (DIN) :

  • 02279460 - flacon de 10 mL
  • 02279479 - cartouche de 3 mL
  • 02279487 - OptisetMD, 3 mL

Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :

Agent antidiabétique

Ingrédients non médicinaux :

m-crésol, trométamol, chlorure de sodium, polysorbate 20, eau pour préparation injectable, acide chlorhydrique et/ou hydroxyde de sodium (pour ajuster le pH)

Type et numéro de présentation :

Présentation de drogue nouvelle, nº de contrôle 087892

Date de la présentation :

2003-11-03

Date de l'autorisation :

2006-04-12
2 Avis de décision

Le 12 avril 2006, Santé Canada a émis à l'intention de sanofi-aventis Canada Inc. un avis de conformité du produit pharmaceutique ApidraMD.

ApidraMD contient l'ingrédient médicinal insuline glulisine (à base d'ADNr), qui est un analogue recombinant de l'insuline humaine. L'insuline glulisine est un agent hypoglycémiant à action rapide, administré par voie parentérale.

ApidraMD est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de diabète sucré de type 1 ou 2 qui ont besoin d'un traitement par insuline. Administré par voie sous-cutanée, ApidraMD a un début d'action plus rapide et une durée d'action plus courte que l'insuline humaine ordinaire. En général, ApidraMD devrait être utilisé en association avec une insuline à action prolongée ou un analogue de l'insuline basale pour réguler adéquatement la glycémie.

L'autorisation de commercialisation s'appuie sur des données sur la qualité (chimie et fabrication) et des données tirées des études précliniques et cliniques. L'innocuité et l'efficacité d'ApidraMD ont été étudiées chez 2 408 patients atteints de diabète de type 1 ou 2. Les essais cliniques ont établi le début d'action rapide et la courte durée d'action d'ApidraMD. On a constaté que l'administration d'ApidraMD après le repas régulait aussi efficacement la glycémie que l'insuline ordinaire prise 30 à 45 minutes avant le repas. ApidraMD a été bien toléré et n'a présenté aucun nouveau problème d'innocuité par rapport aux autres analogues de l'insuline humaine, et ce dans tous les essais cliniques de phase III.

ApidraMD (insuline glulisine, 100 U/mL) est offert sous forme de solution pour injection sous-cutanée. La posologie d'ApidraMD devrait être déterminée en fonction de chaque individu, selon l'avis du médecin et conformément aux besoins du patient. ApidraMD devrait être administré par injection dans les 15 minutes qui précèdent ou les 20 minutes qui suivent le début du repas. En général, ApidraMD devrait être utilisé en association avec une insuline à action prolongée ou un analogue de l'insuline basale. Les recommandations concernant la posologie sont décrites dans la monographie de produit.

ApidraMD est contre-indiqué chez les patients souffrant d'une hypersensibilité connue au médicament, à ses ingrédients ou à tout composant du contenant. ApidraMD devrait être administré selon les conditions décrites dans la monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique. Les conditions détaillées relatives à l'usage d'ApidraMD sont décrites dans la monographie de produit.

Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques d'ApidraMD est favorable au traitement des patients adultes atteints de diabète sucré de type 1 ou 2 qui ont besoin d'un traitement par insuline.

3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire

3.1 Motifs d'ordre qualitatif

3.1.1 Substance médicamenteuse (ingrédient médicinal)

Renseignements généraux

ApidraMD contient l'ingrédient médicinal ayant pour dénomination insuline glulisine, qui est un analogue recombinant de l'insuline humaine à action rapide. ApidraMD présente un début d'action rapide, atteint rapidement un effet hypoglycémiant maximal et a une durée d'action courte, ce qui lui permet d'être administré dans les 15 minutes qui précèdent le repas ou dans les 20 minutes qui suivent le début du repas. Par conséquent, les propriétés pharmacocinétiques intrinsèques de la glulisine simulent d'assez près la sécrétion physiologique de l'insuline. Cette caractéristique est obtenue par l'échange de deux acides aminés de la chaîne B de l'insuline humaine.

Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication

Pour fabriquer l'insuline glulisine, on a recours à une banque de cellules maîtresses et une banque de cellules actives d'E. coli K12 I35, qui sont au préalable dûment caractérisées et analysées de manière à détecter tout contaminant adventice et tout virus endogène, conformément aux lignes directrices de l'ICH. Les résultats de ces tests ont permis de confirmer l'identité des lignées cellulaires et l'absence d'agents adventices ou de contaminants viraux. La caractérisation génétique (cartographie de restriction et analyse du nombre de copies) a également mis en évidence la stabilité génétique de la banque de cellules maîtresses de l'entreposage à la production, jusqu'à la limite de la durée de vie des cellules in vitro.

La fabrication de l'insuline glulisine comprend une série d'étapes dont la culture cellulaire, la récolte et la purification. La purification est effectuée par une série d'étapes chromatographiques et d'élimination/inactivation virale. La constance du procédé de fabrication est assurée par des méthodes de production bien définies, des tests de qualité critique, l'application de limites en cours de fabrication et un certificat de spécifications d'analyse concernant l'insuline glulisine. Un contrôle microbien, consistant en des analyses de biocontamination et la recherche d'endotoxines bactériennes, est appliqué tout au long de la fabrication. Les contrôles en cours de fabrication ont été examinés et jugés acceptables. Les spécifications des matières brutes utilisées pour la fabrication de la substance médicamenteuse ont également été jugées satisfaisantes.

Caractérisation

Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que l'insuline glulisine présente systématiquement la structure caractéristique désirée. Les résultats des études de validation du procédé indiquent que les méthodes utilisées permettent de contrôler adéquatement les quantités d'impuretés liées au produit et au procédé. Les impuretés qui ont été signalées et caractérisées ne dépassaient pas les limites établies.

Contrôle de la substance médicamenteuse

Les rapports de validation de toutes les méthodes qui ont servi à l'analyse de l'insuline glulisine demi-finie et finie ont été jugés satisfaisants. Les spécifications de la substance médicamenteuse ainsi que les méthodes d'analyse utilisées pour le contrôle de qualité ont été jugées acceptables.

Stabilité

À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais accélérés et en temps réel, la durée de conservation, les conditions d'entreposage et les conditions d'expédition proposées pour l'insuline glulisine étaient bien étayées et ont été jugées satisfaisantes.

3.1.2 Produit pharmaceutique

Description et composition

ApidraMD est offert sous forme de solution aqueuse injectable contenant 100 unités d'insuline glulisine et 3,5 mg/mL de m-crésol (agent de conservation antimicrobien). La teneur en insuline glulisine du produit pharmaceutique est équimolaire à 100 unités internationales (UI) d'insuline par millilitre. ApidraMD contient aussi les ingrédients non médicinaux suivants : trométamol, chlorure de sodium, polysorbate 20, hydroxyde de sodium et/ou acide chlorhydrique, et eau pour préparation injectable.

ApidraMD est approuvé en deux conditionnements multidoses : un flacon incolore de 10 mL de solution injectable (verre de type I, Ph. eur. et USP) muni d'une capsule à bride en aluminium avec opercule détachable et d'un bouchon en caoutchouc chlorobutyl; une cartouche incolore de 3 mL (verre de type I, Ph. eur. et USP) munie d'un bouchon-piston en caoutchouc bromobutyl, d'une capsule à bride en aluminium et d'un joint d'étanchéité en caoutchouc bromobutyl. Chacun de ces deux conditionnements multidoses permet un dosage individuel répété conforme aux besoins médicaux du patient. La cartouche de 3 mL est conçue pour être introduite directement dans un stylo injecteur qui lui est spécifique (OptipenMD Pro) ou pour être partie intégrante du stylo injecteur jetable (OptisetMD).

Tous les excipients contenus dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité de l'insuline glulisine avec les excipients.

Élaboration du produit pharmaceutique

Les données sur l'élaboration du produit pharmaceutique, y compris sur l'élaboration du système récipient-fermeture, ont été jugées acceptables. Les données présentées dans cette section décrivent la composition d'ApidraMD, la justification du choix de la formulation, le procédé de fabrication du produit, y compris le conditionnement, les lots ayant fait l'objet d'une caractérisation in vitro et les effets des modifications de la formulation sur l'innocuité et/ou l'efficacité d'ApidraMD. Plusieurs études justifiant la nature et la concentration proposée des excipients utilisés dans le produit pharmaceutique ont été examinées et jugés acceptables.

Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication

Tout l'équipement, les étapes de fabrication, les paramètres de fonctionnement détaillés sont dûment décrits dans la documentation fournie et sont jugés acceptables. Le procédé de fabrication a été jugé contrôlé adéquatement dans des limites justifiées.

Contrôle du produit pharmaceutique

ApidraMD a été soumis à des tests visant à vérifier que l'identité, l'apparence, l'uniformité du contenu et les concentrations des produits de dégradation et des impuretés microbiologiques se sont situées dans les critères d'acceptation. Les spécifications des tests et les méthodes d'analyse sont jugées acceptables; la durée de conservation et les limites de libération des produits de dégradation, individuellement et dans leur ensemble, se situent à l'intérieur de limites acceptables.

Les rapports de validation ont été présentés pour toutes les méthodes qui ont servi à l'analyse du produit pharmaceutique demi-fini et fini; ils sont jugés satisfaisants et sont conformes aux limites établies par l'ICH.

Les résultats des analyses finales de lots ont été examinés et jugés acceptables selon les spécifications du produit pharmaceutique.

Stabilité

À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais accélérés et en temps réel, la durée de conservation prévue de 24 mois à une température de 2-8 °C est jugée acceptable pour ApidraMD. Le produit pharmaceutique n'est pas photostable et doit être conservé à l'abri de la lumière.

3.1.3 Installations et équipement

Une évaluation sur place des installations de fabrication et d'analyse d'ApidraMD n'a pas été effectué relativement à cette présentation. Santé Canada avait effectué en 2001 une évaluation sur place de ces mêmes installations relativement à la présentation d'un autre produit pharmaceutique et les avait jugées conformes. Les résultats de cette précédente évaluation ont été jugés satisfaisants à l'appui de la présentation concernant ApidraMD. L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués. Toutes les installations sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication (BPF).

3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices

Des analyses d'échantillons liquides de cultures pré-récoltes effectuées sur chaque lot permettent de vérifier l'absence de microorganismes adventices (biocontamination, mycoplasmes et virus). Les différentes étapes du procédé de purification visant à éliminer et à inactiver les virus sont adéquatement validées.

Les matières brutes d'origine animale ou recombinante ayant servi à la fabrication ont subi des tests permettant de garantir qu'elles sont exemptes d'agents adventices. Les excipients utilisés dans la formulation du produit pharmaceutique ne sont pas d'origine animale ni humaine.

3.1.5 Conclusion

L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication d'ApidraMD montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.

3.2 Motifs non cliniques de la décision

3.2.1 Pharmacodynamique

Une batterie d'études pharmacodynamiques (PD) in vitro (sur cellules humaines et de rat) et in vivo ont montré la similitude entre l'insuline glulisine et l'insuline humaine en ce qui concerne l'affinité de liaison relative avec le récepteur et l'activation de la cascade de signalisation de l'insuline métabolique. Par contre, l'insuline glulisine a présenté une affinité moindre pour le récepteur IGF-1 (25 %, par rapport à l'insuline humaine). L'insuline glulisine a induit une activation préférentielle de la voie de signalisation de l'IRS-2 dans les cellules musculaires, par rapport à celle de l'IRS-1, mais sans modifier la réponse métabolique de l'insuline glulisine comparativement à l'insuline humaine. L'insuline glulisine et l'insuline humaine se sont révélées de même efficacité au niveau de la voie finale (l'activation du transport du glucose). Bien que l'insuline glulisine se soit montrée environ deux fois moins active que l'insuline humaine dans les adipocytes isolés de rat, elle a produit la même réponse maximale que l'insuline humaine et a été aussi efficace pour abaisser la glycémie. L'insuline glulisine commençait à agir plus rapidement que l'insuline humaine, atteignant sa concentration plasmatique maximale (Cmax) au bout d'un temps plus court, et agissait moins longtemps. Ces résultats ont autorisé à conclure que le profil de la durée d'action de l'insuline glulisine était celui d'une insuline rapide, et qu'il se distinguait nettement de celui de l'insuline humaine ordinaire. On a pu constater que l'insuline glulisine conservait son profil de durée d'action quand elle était mélangée avec l'insuline humaine NPH immédiatement avant l'injection sous-cutanée.

Les résultats tirés de trois études de mitogénicité ont montré que le pouvoir mitogénique de l'insuline glulisine était plus faible, ou du même ordre, que celui de l'insuline humaine. Après une seule injection sous-cutanée à raison de 0,3 ou de 1,0 U/kg de masse corporelle (mc) d'insuline glulisine à des chiens beagle, on a observé une baisse de la pression artérielle systolique, une augmentation transitoire du rythme cardiaque et de la fréquence respiratoire, et un allongement de l'intervalle Q-T corrigé. Des résultats semblables ont déjà été présentés dans le cadre d'études portant sur une hypoglycémie provoquée par l'insuline chez l'humain, y compris dans des études utilisant l'insuline humaine.

3.2.2 Pharmacocinétique

L'insuline glulisine administrée par voie sous-cutanée à des rats a été complètement et rapidement absorbée et éliminée. Sept jours après l'administration de la dose, l'excrétion de la radioactivité dans les urines et les excréments était respectivement de 87 % et de 8,9 % de la dose administrée (DA); plus de 80 % de l'élimination a eu lieu moins de 24 heures après l'administration. L'excrétion urinaire de la fraction de la radioactivité insoluble dans l'acide trichloroacétique était de 3,7 % de la DA. L'exposition a augmenté proportionnellement à la dose. On n'a observé aucune accumulation ni aucune différence selon le sexe. La radioactivité s'est distribuée également dans tous les tissus et organes, sauf dans le système nerveux central, où les concentrations étaient faibles. Trente minutes après l'injection, les concentrations les plus élevées ont été relevées au point d'injection, et en second dans la thyroïde. La distribution tissulaire était la même 1 heure, 2 heures et 4 heures après l'administration du produit. Après 8 heures, la distribution globale avait diminué dans la plupart des tissus et des organes, sauf dans la thyroïde, où le degré de radioactivité était toujours important et apparent.

Chez le chien, l'absorption a été légèrement retardée (biodisponibilité de 40 %). L'insuline glulisine a été éliminée du sérum relativement vite, sa demi-vie étant de 1,11 heure. Les animaux ont subi une exposition systémique de 2 à 3 heures à une concentration substantielle d'insuline glulisine. On n'a observé aucune accumulation ni aucune différence selon le sexe.

Dans les recherches sur la stabilité in vitro, le métabolite spécifique des-(1B-3B)-insuline glulisine, qui résulte d'un clivage au niveau de la modification B3-Lys, n'a pas été décelé dans le plasma du rat. La présence de ce métabolite était un fait auquel on aurait pu s'attendre en raison des activités peptidase dans le plasma, puisque la B3-Lys est la seule modification structurelle de l'insuline glulisine qui ait une incidence sur la biodégradation, en comparaison avec l'insuline endogène. Il en a par conséquent été conclu que la dégradation protéolytique de l'insuline glulisine se réalise par clivage à diverses positions, comme dans le cas de l'insuline humaine.

Les études de 6 mois ou d'un an sur les rats n'ont pas mis en évidence la production d'anticorps anti-insuline. Dans l'étude de 6 mois sur les chiens, on a noté chez un petit nombre de sujets une élévation des concentrations d'anticorps anti-insuline, sans toutefois qu'il n'y ait d'effet sur l'interprétation des résultats de l'étude basée sur les données toxicocinétiques, ainsi que sur les effets pharmacodynamiques de l'insuline observés tout au long de l'étude.

Aucun effet immunotoxique n'a été observé durant l'étude.

En raison de la similitude entre la biotransformation de l'insuline glulisine et celle de l'insuline endogène, pour laquelle on ne connaît pas d'interaction médicamenteuse pharmacocinétique, aucune étude pharmacocinétique d'interaction médicamenteuse n'a été effectuée avec l'insuline glulisine.

3.2.3 Toxicologie

Études sur la toxicité aiguë

La DL50 aiguë de l'insuline glulisine - administrée par injection sous-cutanée ou intraveineuse (IV) à des rats Sprague Dawley ou par injection sous-cutanée à des souris CD-1 - est supérieure à 1 000 U/kg mc (dose la plus forte utilisée pendant l'étude). Les sujets n'ont montré aucun signe clinique exceptionnel de toxicité. Après une injection sous-cutanée à des chiens beagle, la dose létale était d'environ 40 U/kg mc. On n'a observé de signes cliniques généraux de toxicité chez aucun des animaux.

Études de toxicité à doses multiples

Des tests de toxicité sous-chronique et/ou chronique ont été porté sur des rats Sprague Dawley et des chiens beagle. Les rats ont reçu de l'insuline glulisine par injection sous-cutanée à raison de 0, 50, 150 ou 500 U/kg mc par jour pendant 4 semaines. Les doses ont été bien tolérées dans la plupart des cas. La mortalité liée au traitement observée à 150 et à 500 U/kg mc par jour et les signes cliniques de toxicose observés uniquement à 500 U/kg mc par jour ont été mis sur le compte de l'hypoglycémie provoquée par le produit à l'étude.

Dans une étude de 6 mois sur la toxicité, des rats ont reçu un traitement d'insuline glulisine par voie sous-cutanée à raison de 0, 5, 20 ou 80 U/kg mc par jour, suivi par une période de récupération de 1 mois. Les doses ont été bien tolérées dans la plupart des cas. La mortalité liée au traitement et les signes cliniques de toxicose observés à 20 et à 80 U/kg mc par jour ont été mis sur le compte de l'hypoglycémie provoquée par le produit à l'étude. Le nombre d'érythrocytes a baissé chez les mâles du groupe recevant 80 U/kg mc par jour, et le temps de prothrombine s'est prolongé chez les mâles des groupes recevant respectivement 20 et 80 U/kg mc par jour. Par contre, ces résultats ont été d'une importance marginale, et comme ils se situaient à l'intérieur de la plage des valeurs normales, ils n'ont pas été considérés comme toxicologiquement significatifs. En outre, chez les mâles de tous les groupes, le poids du foie avait diminué; cependant, en l'absence d'une relation dose-réponse et en l'absence de tout changement histopathologique ou histochimique clinique correspondant, on n'a pas considéré qu'il s'agissait d'un phénomène toxicologiquement significatif.

Dans une étude de 12 mois sur la cancérogénicité chez le rat, on a administré de l'insuline glulisine par voie sous-cutanée à des rats Sprague Dawley à raison de 0, 2,5, 5, 20 ou 50 U/kg mc deux fois par jour. L'insuline de comparaison a été administré à raison de 5, 20 ou 50 U/kg mc deux fois par jour. On a observé une augmentation de la mortalité liée à la dose dans le cas des deux produits, aux doses de 20 et 50 U/kg mc administrées deux fois par jour; un petit pourcentage des animaux morts avaient montré des signes cliniques d'hypoglycémie. Le seul autre constat a été une augmentation du gain moyen de poids corporel chez les mâles des groupes recevant deux fois par jour 50 U/kg mc d'insuline glulisine ou d'insuline de comparaison et chez les femelles recevant deux fois par jour une dose de 5, 20 ou 50 U/kg mc de ces deux produits.

Dans des études de 1 mois et de 6 mois sur la toxicité, des chiens beagle ont reçu des doses de 1,0, 3,0 et 10,0 U/kg mc par jour et de 0,5, 1,0 et 2,0 U/kg mc par jour, respectivement. Ces doses ont été dans la plupart des cas bien tolérés. On a observé une baisse de la glycémie liée à la dose à toutes les doses, effet qui persistait jusqu'à 24 heures chez les sujets de l'étude de 1 mois et jusqu'à 6 heures chez les sujets de l'étude de 6 mois. Aux doses de 2,0 U/kg mc par jour et plus, des convulsions tonico-cloniques et des signes aigus d'hypoglycémie ont été observés et ont été attribués à l'action pharmacologique du produit à l'étude. Au bout d'un mois de traitement, chez les sujets recevant 3,0 et 10,0 U/kg mc par jour, on a noté une élévation du dépôt de cellules germinales détachées au niveau des épididymes. Bien que la cause puisse en être attribuée à l'hypoglycémie, les changements étaient minimes et les taux d'incidence étaient comparables entre le groupe témoin et le groupe de traitement. Comme des faits semblables n'ont pas été observés dans l'étude de 6 mois, à quelque dose que ce soit, ces résultats n'ont pas été considérés comme toxicologiquement significatifs.

Au vu des résultats des études sur la toxicité sous-chronique et chronique chez le rat et le chien, il a été conclu que, hormis la baisse de la glycémie et les phénomènes correspondants liés à l'hypoglycémie provoquée par le produit à l'étude, les quelques changements qui pourraient être imputés à l'insuline glulisine n'étaient pas toxicologiquement significatifs.

Cancérogénicité

Une batterie standard d'études de mutagénicité a donné des résultats négatifs, et des études de mitogénicité ont montré que l'insuline glulisine était moins mitogène que l'insuline humaine. Dans des études de 6 mois et de 12 mois chez le rat, on n'a relevé aucun signe d'oncogénicité liée au traitement (changements pré-néoplasiques ou néoplasiques). En outre, les mesures de la Ki-67 (une protéine associée à la prolifération cellulaire) effectuées par immunohistochimie dans les tissus mammaires ont été négatives en ce qui concerne une quelconque activité proliférative. Ces résultats ont amené à conclure qu'il n'y avait pas de motif de craindre un éventuel pouvoir cancérogène de l'insuline glulisine.

Études sur le développement et la reproduction

Des études de toxicité sur le développement de l'embryon et du foetus et sur la reproduction ont été menées chez des rats et des lapins. Les rats ont reçu des doses de 1, 3,15, 8 ou 10 U/kg mc par jour, et les lapins, des doses de 0,25, 0,5 et 1,5 U/kg mc par jour. L'insuline humaine était le produit de comparaison. On a constaté une mortalité et des signes cliniques d'hypoglycémie liés au traitement à la dose la plus élevée chez les deux espèces. Aucun des traitements par l'insuline glulisine ou l'insuline de comparaison n'a eu de répercussion sur la fécondité, la performance reproductrice ou la croissance et le développement postnataux de la progéniture des deux espèces. On a noté la chute d'un plus grand nombre d'embryons implantés chez les lapines recevant 0,5 et 1,5 U d'insuline glulisine. L'examen morphologique des foetus de rat a révélé une légère augmentation de l'occurrence de saignements dans la cavité abdominale chez le groupe recevant de l'insuline glulisine à raison de 10 U/kg mc par jour. Chez les foetus de lapin, la fréquence de malformations de la colonne vertébrale et des côtes était légèrement plus élevée à la dose de 1,5 U/kg mc par jour. Toutefois, ces faits ont été observés à des doses qui étaient manifestement toxiques pour la mère, et la toxicité s'est manifestée de la même façon chez les sujets ayant reçu l'insuline de comparaison. On a considéré que ces résultats étaient surtout causés par l'hypoglycémie provoquée par les produits étudiés et non par le traitement lui-même. Les résultats tirés de ces études ont permis de conclure que l'insuline glulisine et l'insuline humaine ont des effets similaires sur le développement et la reproduction. L'insuline glulisine impose donc les mêmes précautions d'emploi chez la femme enceinte que l'insuline humaine.

Autres études

L'insuline glulisine a été bien tolérée au point d'injection chez les lapins ayant reçu par voie sous-cutanée des doses équivalent à celles prévues pour l'emploi thérapeutique chez l'humain.

Les tests d'immunogénicité chez le lapin ont montré que l'insuline glulisine avait un pouvoir immunogène intermédiaire, entre celui de l'insuline bovine et celui de l'insuline humaine. Les dosages des anticorps effectués dans les études menées sur des rats et des chiens ont indiqué qu'il n'y avait production d'anticorps que chez le chien et que ces anticorps n'étaient que rarement détectés, ce qui donne à penser que l'inhibition de l'insuline par des anticorps ne constituait pas un sujet de préoccupation dans les études de toxicité.

3.2.4 Résumé et conclusion

Des épreuves radio-immunologiques ont été mises au point pour le dosage semi-quantitatif de l'insuline glulisine et des anticorps anti-insuline circulants présents dans le sérum humain et animal. Toutes les épreuves se sont révélées sensibles, sélectives, précises et suffisamment justes pour l'évaluation de la pharmacocinétique et de la pharmacodynamique et pour étayer les études de toxicologie portant sur l'insuline glulisine chez les espèces d'intérêt.

Les données de pharmacocinétique et de pharmacodynamique non cliniques relatives à l'insuline glulisine ont montré que cette substance avait le profil temps-action d'une insuline rapide et qu'elle était aussi efficace que l'insuline humaine pour abaisser la glycémie. Aucun risque spécifique n'a été décelé, ni aucun indice d'un potentiel mitogène accru.

Les essais de toxicologie non cliniques portant sur l'administration d'insuline glulisine à des rats, des chiens et des lapins ont montré que l'innocuité de cette substance était égale à celle de l'insuline humaine.

3.3 Motifs cliniques de la décision

3.3.1 Pharmacologie humaine

Des études cliniques des premières phases ont été évaluées, et les méthodes ont été jugées exemptes de défauts majeurs. Les échantillons, quoique de taille réduite, étaient constitués de populations variées. Le volet pharmacologique clinique de l'étude n'a fait ressortir aucun problème d'innocuité important.

Treize études pharmacologiques cliniques ont porté en tout sur 248 sujets adultes (195 non diabétiques, 37 diabétiques de type 1, 16 diabétiques de type 2) ayant reçu une ou plusieurs doses d'insuline glulisine; dans une étude complémentaire, 20 sujets pédiatriques ont reçu une dose d'insuline glulisine. Au total, 268 sujets ont participé aux études.

En comparaison avec les insulines ordinaires, ApidraMD a présenté les caractéristiques suivantes :

  • Un profil pharmacocinétique caractérisé par une absorption plus rapide et un temps de séjour plus court, et un profil pharmacodynamique plus rapide, avec une entrée en action plus rapide et une durée d'activité hypoglycémiante plus courte;

  • Un profil pharmacocinétique caractérisé par des niveaux d'exposition fractionnels à la substance (aire sous la courbe - ASC) plus élevés se produisant plus tôt, une concentration plasmatique maximale (Cmax) plus élevée se produisant plus tôt et un temps de séjour moyen plus court;

  • Un profil pharmacodynamique concordant avec les constatations pharmacocinétiques et caractérisé par des ASC fractionnelles plus élevées se produisant plus tôt (pour le débit de perfusion du glucose), un débit de perfusion du glucose maximal atteint plus tôt, et une durée d'action plus courte.

Ces caractéristiques ont été constantes chez un large éventail de sujets : personnes maigres non diabétiques, diabétiques de type 1 ou 2, expatriés d'origine japonaise, obèses non diabétiques, sujets souffrant d'une insuffisance rénale et sujets pédiatriques atteints d'un diabète de type 1.

L'insuline glulisine pouvait être injectée au niveau de l'abdomen, du deltoïde ou de la cuisse tout en maintenant son entrée en action rapide et sa durée d'action courte.

Seuls deux doses ont été testées (0,1 et 0,3 U/kg) dans une étude dose-réponse portant sur une formulation précommerciale (étude 1003) et une formulation commerciale (étude 1009). Il en est ressorti les résultats suivants :

  • Lorsque ApidraMD était mélangé avec l'insuline NPH (Neutral Protamine Hagedorn) dans une seringue immédiatement avant l'injection, sa concentration maximale était atténuée d'environ 27 % après le prémélange; par contre, le délai d'obtention de la concentration maximale ne changeait pas.

  • Quand on faisait passer la dose de 0,1 U/kg à 0,3 U/kg, l'effet pharmacodynamique augmentait aussi, mais non de manière proportionnelle à la dose. La proportionnalité à la dose a été obtenue pour la Cmax et l'aire sous la courbe (ASC) dans le profil pharmacocinétique.

  • Après administration par voie sous-cutanée de 0,1 U/kg au niveau de la cuisse, du deltoïde et de l'abdomen et d'un bolus intraveineux de 0,1 U/kg, la biodisponibilité absolue de l'insuline glulisine était de 68 %, de 71 % et de 73 %, respectivement. En revanche, l'effet pharmacodynamique correspondant n'a pas été observé. On a plutôt relevé une bio-efficacité [mesurée par l'ASC (0-fin de la perfusion)] de 124 %, de 119 % et de 122 % après une injection sous-cutanée au niveau de la cuisse, du deltoïde ou de l'abdomen, respectivement, en comparaison de l'administration par voie IV.

3.3.2 Efficacité clinique

L'efficacité et l'innocuité cliniques de l'insuline glulisine ont été examinées dans le cadre de trois études pivotales de phase III. L'étude 3001 a évalué l'innocuité et l'efficacité de l'insuline glulisine chez des patients atteints d'un diabète de type 1, en comparaison avec un autre analogue rapide, la lispro; l'étude 3002 a évalué l'innocuité et l'efficacité de l'insuline glulisine chez des patients atteints de diabète de type 2, en comparaison avec l'insuline humaine ordinaire; l'étude 3004 a évalué l'innocuité et l'efficacité de l'administration préprandiale de l'insuline glulisine en comparaison avec l'insuline ordinaire et avec l'administration postprandiale d'insuline glulisine. Les trois études ont porté en tout sur 2 408 patients.

Les études sur l'efficacité ont abouti aux constats suivants :

  • L'efficacité de l'insuline glulisine est comparable à celle des autres insulines à durée d'action courte qui sont sur le marché, comme l'insuline humaine ordinaire, la lispro ou l'aspart, en ce qui concerne l'équilibre de la glycémie chez les patients atteints d'un diabète de type 1 ou de type 2, comme en témoigne le paramètre d'efficacité primaire, soit l'évolution de l'hémoglobine glycosylée du début à la fin de l'essai, dans toutes les études cliniques connexes.

  • Pour ce qui concerne les paramètres d'efficacité secondaires, soit l'hypoglycémie symptomatique, la glycémie et l'excursion glycémique, l'insuline glulisine est comparable aux autres insulines à durée d'action courte.

  • L'administration postprandiale de l'insuline glulisine est aussi efficace pour équilibrer la glycémie que l'administration d'insuline humaine ordinaire 30 à 45 minutes avant le repas.

  • L'insuline glulisine est efficace pour équilibrer la glycémie lorsqu'elle est administrée par voie sous-cutanée au moyen d'une pompe à insuline.

  • L'insuline glulisine ne perd pas de son efficacité lorsqu'elle est mélangée à de l'insuline NPH immédiatement avant l'injection.

  • Aucune différence notable dans l'efficacité de l'insuline glulisine n'a été détectée entre les sujets qui prenaient des hypoglycémiants oraux (HGO) et ceux qui n'en prenaient pas.

Des analyses de sous-groupes ont également été effectuées pour évaluer la constance des effets du traitement dans diverses sous-populations. L'insuline glulisine a maintenu constamment son efficacité dans toutes les sous-populations. Les facteurs examinés étaient les suivants : âge, IMC, sexe, race, ancienneté du diabète, hémoglobine glycosylée au début de l'étude, insuline basale avant l'étude, prise de HGO au début de l'étude, mélange avec une insuline NPH et pré-traitement avec une insuline rapide.

3.3.3 Efficacité clinique

En plus des trois études pivotales dont il a été question à la section 3.3.2 Efficacité clinique, l'analyse de l'innocuité a porté sur 13 études pharmacologiques cliniques. Comme il se doit, on a analysé séparément les données issues de chaque étude. Ensuite, on a analysé les données regroupées de chacun des groupes suivants : les sujets atteints de diabète de type 1, les sujets atteints de diabète de type 2, ou tous les sujets recevant de l'insuline glulisine ou l'insuline de comparaison. En général, aucun problème d'innocuité notable ne s'est posé.

Au cours des études cliniques, la fréquence des événements indésirables survenus pendant le traitement (EIST) à l'insuline glulisine a été relativement basse et comparable à celle des autres insulines à durée d'action courte. Les préparations à base d'insuline glulisine et à base d'une insuline de comparaison n'ont pas révélé de différences notables quant à l'incidence des EIST de toutes catégories (69,4 %) lorsque les données de tous les essais cliniques de phase III ont été regroupées et analysées. Au total, 12 EIST (0,9 %) susceptibles d'une issue mortelle ont été observés dans les groupes recevant l'insuline glulisine, contre 8 (0,5 %) dans les groupes recevant l'insuline de comparaison. Comme il s'agissait en majorité d'une hypoglycémie, ces EIST n'ont pas été mis sur le compte du traitement. Les EIST qui n'étaient pas liés à une hypoglycémie étaient des phénomènes isolés et n'ont pas été considérés comme associés au traitement. Les décès ont été rares dans toutes les études de phase III, et l'on n'a pas établi de lien entre ces décès et les médicaments à l'étude.

Chez les sujets atteints d'un diabète de type 1, la fréquence d'EIST cardiaques était plus élevée dans le groupe recevant l'insuline glulisine que dans le groupe de comparaison. La différence entre les deux groupes du point de vue de l'état cardiaque était sans doute attribuable à une différence sur le plan des facteurs de risque cardiaque que les sujets présentaient à leur admission dans l'étude. Globalement, selon les données regroupées des études de phase III, le nombre d'EIST cardiaques a été le même dans les groupes recevant l'insuline glulisine et le produit de comparaison.

Les sujets atteints de diabète de type 2 ont été plus nombreux que les sujets atteints de diabète de type 1 à présenter des EIST ophtalmiques. Toutefois, à l'intérieur de chaque type diabétique, le groupe recevant l'insuline glulisine n'a pas affiché de différence significative à cet égard par rapport au groupe recevant l'insuline de comparaison.

Dans les sous-populations définies selon l'âge, l'indice de masse corporelle, le sexe, la race ou l'origine ethnique hispanique, la fréquence d'EIST ou d'hypoglycémie grave était comparable entre les groupes recevant l'insuline glulisine et les groupes recevant l'insuline de comparaison, lorsque les données regroupées étaient analysées.

Les études pharmacologiques cliniques n'ont pas provoqué d'EIST lié à une réaction d'hypersensibilité systémique, et les études cliniques de phase III n'ont pas révélé de différences significatives entre le traitement à l'insuline glulisine et le traitement à l'insuline de comparaison. En outre, le dosage des anticorps ayant une réaction croisée contre l'insuline ou des protéines d'E. coli n'a affiché aucune variation sensible. Dans les quelques cas où l'on a constaté une variation de négative à limite ou de négative à positive en ce qui concerne la formation d'anticorps, l'évolution s'est révélée sans corrélation avec des hypersensibilités générales ou des réactions au point d'injection.

Les données sur l'innocuité clinique qui ont été examinées comprenaient des bilans hématologiques, des données biologiques et des profils lipidiques. Les épreuves en laboratoire n'ont révélé aucune évolution ou anomalie revêtant une importance clinique durant les études pharmacologiques cliniques ou les études de phase III.

On a également mené une étude pour déterminer s'il serait possible et pratique d'administrer de l'insuline glulisine à l'aide d'une pompe à insuline externe. Les problèmes d'innocuité posés par l'utilisation d'une pompe sont l'obstruction du cathéter, une hyperglycémie inexpliquée, ainsi que des réactions au point d'entrée de la perfusion. La fréquence d'EITS liés à ces paramètres de l'innocuité était faible et sensiblement la même dans tous les autres groupes.

Aucune étude sur les interactions médicamenteuses impliquant expressément l'insuline glulisine n'a été menée. L'insuline n'a pas d'interaction médicamenteuse pharmacocinétique connue. Les médicaments qui peuvent influer sur les concentrations plasmatiques du glucose pourraient indirectement modifier les effets de l'insuline.

3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation

3.4.1 Évaluation des avantages / risques

Les essais cliniques ont permis de démontrer la rapidité d'action et la courte durée d'action de l'insuline glulisine. L'effet de cette substance sur la régulation de la glycémie est comparable à celle d'autres préparations insuliniques comme la lispro, l'aspart et l'insuline humaine ordinaire. Son efficacité a été évaluée en fonction d'un paramètre primaire, soit l'évolution de l'hémoglobine glycosylée entre le point de départ et le point final, et de paramètres secondaires, tels que la fréquence de l'hypoglycémie, la glycémie et l'excursion glycémique. Chez les sujets atteints d'un diabète de type 1 ou 2, l'insuline glulisine a fait baisser les concentrations d'hémoglobine glycosylée de la même façon que les préparations insuliniques de comparaison. On a constaté que l'administration postprandiale de l'insuline glulisine n'était pas moins efficace que l'administration d'insuline ordinaire 30 à 45 minutes avant le repas. De plus, l'insuline glulisine s'est révélée aussi efficace en administration postprandiale qu'en administration préprandiale. Par conséquent, l'insuline glulisine pourrait jouer un rôle utile dans la régulation glycémique chez les diabétiques.

L'insuline glulisine a été bien tolérée dans tous les essais cliniques de phase III. Les événements indésirables étaient tous des phénomènes courants liés à l'utilisation de préparations insuliniques. Leur fréquence et leur gravité étaient comparables à celles de préparations antérieurement autorisées et mises sur le marché. Aucun problème d'innocuité spécifiquement imputable à l'insuline glulisine recombinante n'a été mis en évidence. L'administration de cette substance au moyen d'une pompe à insuline externe ne s'est pas accompagnée de problèmes d'innocuité alarmants. Les événements indésirables liés à l'utilisation d'une pompe se sont produits à une faible fréquence et n'ont pas affiché de différences significatives entre les groupes recevant l'insuline glulisine et les groupes recevant le produit de comparaison (aspart). Aucun événement indésirable n'a été spécifiquement lié aux types de pompes utilisées durant l'essai clinique. Les décès étaient rares durant tous les essais cliniques, et aucun lien entre ces décès et l'utilisation des médicaments n'a pu être présumé. La fréquence d'EIST associés à une hypoglycémie grave était faible et comparable à celle des EIST associés à l'insuline ordinaire.

Par conséquent, les avantages de l'insuline glulisine l'emportent nettement sur les risques dans le traitement de patients adultes atteints d'un diabète de type 1 ou 2.

3.4.2 Recommandation

Après avoir examiné les données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité de ce produit, Santé Canada estime qu'ApidraMD a un profil avantages/risques favorable pour le traitement de patients adultes atteints d'un diabète sucré de type 1 ou de type 2 nécessitant un traitement par insuline. La présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1. Par conséquent, Santé Canada a émis l'Avis de conformité prévu par l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.

4 Étapes importantes de la présentation

Étapes importantes de la présentation: ApidraMD

Étape importante de la présentationDate
Dépôt de la Présentation:2003-11-04
Examen préliminaire 1
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire:2004-01-13
Examen 1
Évaluation de la qualité terminée:2006-03-31
Évaluation clinique terminée:2006-03-29
Évaluation de l'étiquetage terminée:2006-04-05
Délivrance de l'AC par le directeur général:2006-04-12