Sommaire des motifs de décision portant sur Arepanrix ™ H1N1 (AS03-Adjuvanted H1N1 Pandemic Influenza Vaccine)

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).

Type de produit:

Médicament

Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.

Contact: Centre d'évaluation des produits biologiques

Arepanrix^MC H1N1 [vaccin grippal pandémique (H1N1) avec adjuvant AS03]

Vaccin grippal pandémique (H1N1) avec adjuvant AS03

ID Biomedical, opérant au Canada sous le nom de GlaxoSmithKline Biologicals Amérique du Nord

No de contrôle de la présentation : 132070

Émis le : 2010-05-11

Avant-propos

Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.

Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».

Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).

Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.

Autres politiques et lignes directrices

Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».

1 Information sur le produit et la présentation

Marque nominative :

Arepanrix^MC H1N1 [vaccin grippal pandémique (H1N1) avec adjuvant AS03]

Fabricant/promoteur :

ID Biomedical, opérant au Canada sous le nom de GlaxoSmithKline Biologicals Amérique du Nord

Ingrédient médicinal :

Antigène (hémagglutinine) du virus de la grippe H1N1 dérivé de la souche A/California/7/2009, NYMC X-179A (H1N1), purifié, inactivé, fragmenté; squalène; DL-α-tocophérol.

Dénomination commune internationale :

Q-PAN (H1N1) 2009

Concentration :

Chaque dose de 0,5 mL contient :

3,75 µg d'hémagglutinine dérivée de la souche A/California/7/2009, NYMC X-179A (H1N1) (virion fragmenté monovalent)
10,69 mg de squalène
11,86 mg de DL-α-tocophérol

Forme posologique :

Antigène : suspension et Adjuvant : émulsion

Voie d'administration :

Intramuscular

Identification numérique de drogue (DIN) :

02336650

Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :

Agent d'immunisation active

Ingrédients non médicinaux :

Thimérosal, polysorbate 80, chlorure de sodium, chlorure de potassium, heptahydrate de phosphate dibasique de sodium et phosphate de potassium monobasique.

Type et numéro de présentation :

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 132070

Date de la présentation :

2009-08-18

Date de l'autorisation :

2009-10-21

2 Avis de décision

Le 13 octobre 2009, la Ministre de la Santé a pris un arrêté d'urgence à la demande de l'Agence de la santé publique du Canada, afin d'autoriser la vente d'un vaccin contre le nouveau virus A H1N1 en réponse à la pandémie de grippe A H1N1. Le ministre de la Santé peut prendre un arrêté d'urgence aux termes de l'article 30.1 de la Loi sur les aliments et drogues dans les rares cas où il estime qu'une intervention immédiate est nécessaire afin de parer à un risque appréciable, direct ou indirect, pour la santé humaine, la sécurité publique ou l'environnement.

La Ministre a autorisé la vente du vaccin Arepanrix^MC H1N1 [vaccin grippal pandémique (H1N1) avec adjuvant AS03] le 21 octobre 2009en vertu de l'arrêté d'urgence, en se fondant sur des études cliniques limitées menées chez l'humain.

Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'immunogénicité du produit, et compte tenu de la menace actuelle de pandémie et du risque qu'elle pose pour la santé humaine, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques du vaccin Arepanrix^MC H1N1 est favorable à l'immunisation active contre la souche du virus grippal H1N1 de 2009 dans un contexte de pandémie officiellement déclarée.

Dans le cadre du processus visant à autoriser la vente du vaccin Arepanrix^MC H1N1, Santé Canada a demandé au promoteur de prendre certains engagements pour la période postcommercialisation. Le respect de ces engagements, ainsi que la mise à jour des données issues des études de contrôle de la qualité et des études non cliniques et cliniques, feront l'objet d'une surveillance continue de la part de Santé Canada et de l'Agence de la santé publique du Canada.

Un vaccin prototype a été mis au point pendant la période pré-pandémique à partir de la souche H5N1. Pendant cette période, Santé Canada a procédé à une inspection des installations de fabrication du vaccin, a évalué les données sur les procédés de fabrication du vaccin et a passé en revue les résultats d'études menées chez les animaux et chez l'humain à l'aide du vaccin prototype. Santé Canada a de plus évalué l'innocuité et l'efficacité de l'adjuvant AS03 devant être utilisé dans le vaccin. Tous les résultats ont été considérés comme acceptables. Lorsqu'il a été établi que le virus H1N1 était la souche pandémique émergente, le fabricant a amorcé la production du vaccin à partir de la souche recommandée par l'Organisation mondiale de la santé (OMS).

L'autorisation de vente du vaccin Arepanrix^MC H1N1 est fondée sur les données suivantes :

données sur la qualité (chimie et fabrication) concernant le procédé de fabrication du vaccin, afin de justifier le remplacement de la souche H5N1 par la souche H1N1;
données sur l'innocuité et l'immunogénicité issues d'études cliniques menées chez l'humain, afin de démontrer que le vaccin H1N1 présente un profil d'effets secondaires acceptable et que la dose recommandée permet de produire une réponse immunitaire adéquate;
données sur l'innocuité et autres données tirées de l'évaluation du vaccin prototype contre H5N1.

Le Ministère a également tenu compte des données issues d'études cliniques menées à l'étranger sur des vaccins pandémiques apparentés ou semblables, qui ont été publiées pendant le processus d'autorisation. Des études cliniques supplémentaires et des activités de surveillance postcommercialisation seront menées après l'autorisation.

Le vaccin Arepanrix^MC H1N1 est indiqué pour l'immunisation active contre la souche virale H1N1 de 2009 dans un contexte de pandémie officiellement déclarée. Se reporter au feuillet d'information du produit pour obtenir des détails sur la dose recommandée pour les divers groupes d'âge.

Arepanrix^MC H1N1 [vaccin grippal pandémique (H1N1) avec adjuvant AS03] est un vaccin à deux composants consistant en un antigène immunisant H1N1 (en suspension) et un adjuvant AS03 (émulsion huile dans eau). L'antigène H1N1 (soit le virus grippal A H1N1 inactivé, à virion fragmenté) est basé sur la souche dérivée de A/California/07/2009 (H1N1)v, soit la souche officiellement recommandée par l'OMS pour la fabrication des vaccins dans le cadre de la présente pandémie de grippe. L'adjuvant AS03 vise à accroître l'immunogénicité de l'antigène HA du virus de l'influenza pandémique, ce qui permet de réduire la dose d'antigène devant être administrée pour obtenir une immunogénicité comparable à celle d'un vaccin sans adjuvant.

L'antigène du vaccin Arepanrix^MC H1N1 est fabriqué selon les procédés établis pour la production de Fluviral^MD, un vaccin contre la grippe saisonnière présentement commercialisé et produit dans les installations de Corporation ID Biomedical de Québec, opérant sous le nom de GlaxoSmithKline Biologicals Amérique du Nord, situées à Sainte-Foy, au Québec. Fluviral^MD est un vaccin contre la grippe saisonnière approuvé au Canada depuis 1992.

Chaque dose de 0,5 mL du vaccin Arepanrix^MC H1N1 contient 3,75 µg d'hémagglutinine (HA) dérivée de la souche A/California/07/2009 (H1N1)v. L'adjuvant AS03 est constitué d'une phase huileuse, contenant une huile naturelle et biodégradable, soit le squalène (10,69 mg par dose), et du DL-α-tocophérol (huile de vitamine E; 11,86 mg par dose), mélangée à une phase aqueuse composée d'un tampon phosphate isotonique. On a recours au polysorbate 80 (Tween 80; 4,86 mg par dose), un émulsifiant, pour stabiliser l'interface huile/eau. Chaque dose contient également 5 µg de thimérosal, un agent de conservation. Avant l'administration, il faut prélever le contenu du flacon renfermant l'adjuvant et le mélanger, selon un ratio de 1:1, avec le contenu du flacon renfermant l'antigène.

L'autorisation de vente du vaccin Arepanrix^MC H1N1 s'appuie sur les renseignements soumis relatifs à la qualité du produit et sur les données disponibles issues d'études non cliniques et cliniques portant sur le vaccin Arepanrix^MC H1N1 et le vaccin Pandemrix^MC (un vaccin semblable contre la pandémie de grippe H1N1 fabriqué par GlaxoSmithKline à Dresde, en Allemagne), de même que sur les données relatives à la qualité et à l'innocuité du vaccin prototype contre H5N1.

Un certain nombre d'études cliniques sont en cours en Europe et en Amérique du Nord dans le but d'évaluer l'innocuité et l'immunogénicité d'un schéma de vaccination à deux doses, pour le vaccin Arepanrix^MC H1N1 et le vaccin Pandemrix^MC. Les résultats de ces études seront évalués par Santé Canada dès qu'ils seront disponibles. Les résultats provisoires de deux études menées avec Pandemrix^MC ont été soumis pour examen à Santé Canada. La première étude, D-Pan-H1N1-021, est une étude de phase II multicentrique, randomisée et menée à l'insu de l'observateur, alors que D-Pan-H1N1-007 est une étude de phase III unicentrique, randomisée et menée à l'insu de l'observateur.

Les résultats provisoires des deux études révèlent qu'au jour 21, après l'administration d'une dose du vaccin, tant le vaccin avec adjuvant que le vaccin sans adjuvant répondaient aux critères d'immunogénicité reconnus au niveau international. Une réponse immunitaire robuste a été observée après l'administration d'une seule dose de l'une ou l'autre des formulations. Étant donné le court laps de temps s'étant écoulé depuis le début de ces études, il est impossible de déterminer si la réponse sera durable et si une seconde dose ou une dose de rappel sera nécessaire ultérieurement.

Dans l'étude D-Pan-H1N1-007, les réactions systémiques (générales) étaient plus courantes dans le groupe ayant reçu le vaccin avec adjuvant, mais elles étaient considérées comme généralement bénignes. Les réactions les plus courantes étaient de la fatigue, des maux de tête et de la douleur au site d'injection (tant pour le vaccin avec adjuvant que pour le vaccin sans adjuvant), et des douleurs musculaires (dans le groupe ayant reçu le vaccin avec adjuvant). Un faible pourcentage (~ 2 %) de réactions de grade 3 (sévères) ont été signalées dans le groupe ayant reçu le vaccin avec adjuvant (maux de tête et douleurs musculaires) et dans le groupe ayant reçu le vaccin sans adjuvant (fatigue et frissons). Aucun cas de fièvre n'a été déclaré dans ces groupes.

On ne dispose pas de données cliniques sur l'utilisation du vaccin Arepanrix^MC H1N1 ou de l'adjuvant AS03 chez les femmes enceintes au moment de l'émission du présent Avis de décision. De plus, il n'existe pas de données en ce qui concerne les femmes qui allaitent et les enfants de moins de 3 ans.

Le vaccin doit être injecté par voie intramusculaire, de préférence dans le deltoïde ou la face antérolatérale de la cuisse. Les instructions pour la reconstitution et l'administration du vaccin sont énoncées dans le feuillet d'information du produit.

Arepanrix^MC H1N1 est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents de réaction anaphylactique potentiellement mortelle à l'un des constituants du vaccin ou à un des résidus présents à l'état de trace, énumérés dans le feuillet d'information du produit.

Arepanrix^MC H1N1 devrait être administré selon les conditions décrites dans le feuillet d'information du produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique. Les conditions détaillées relatives à l'usage du vaccin Arepanrix^MC H1N1 sont décrites dans le feuillet d'information du produit.

Un examen exhaustif des activités internationales et des déclarations et avis émis par l'OMS a été effectué.

3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire

Le 13 octobre 2009, un arrêté d'urgence intitulé « Arrêté d'urgence concernant la vente du vaccin pour le virus de la nouvelle grippe A H1N1 » a été pris. Le 21 octobre 2009, la Ministre a publié l'autorisation de mise en vente du vaccin Arepanrix^MC H1N1 [vaccin grippal pandémique (H1N1) avec adjuvant AS03] prévue par l'article 11 de cet arrêté d'urgence.

Comme le vaccin était nécessaire presque immédiatement après sa mise au point et sa fabrication, on n'a pas eu le temps d'effectuer les essais cliniques normalement préalables à l'autorisation d'un vaccin selon le cadre de réglementation existant. Un arrêté d'urgence a dû être pris pour accélérer le processus d'autorisation et faire en sorte que le vaccin soit offert en temps opportun et confère une protection maximale à la population canadienne. L'arrêté d'urgence précisait également quels engagements devaient être pris par le fabricant pour la période postcommercialisation.

Le ministre de la Santé peut prendre un arrêté d'urgence aux termes de l'article 30.1 de la Loi sur les aliments et drogues dans les cas où il estime qu'une intervention immédiate est nécessaire afin de parer à un risque appréciable, direct ou indirect, pour la santé humaine, la sécurité publique ou l'environnement. L'arrêté d'urgence entre en vigueur lorsqu'il est signé par le ministre de la Santé. Il doit être approuvé par le gouverneur en conseil dans les 14 jours et être déposé devant la Chambre des communes et le Sénat dans les 15 jours suivant sa date d'entrée en vigueur. Un arrêté d'urgence entre en vigueur dès qu'est obtenue la signature du ministre et cesse d'être en vigueur le jour de son abrogation, à l'entrée en vigueur d'un règlement au même effet ou un an après sa prise, selon la première éventualité.

Contexte réglementaire de la mise au point d'un vaccin antigrippal pandémique

Il est impossible d'élaborer et de fabriquer un vaccin pandémique tant qu'on n'a pas identifié une souche pandémique. La mise au point d'un vaccin pandémique destiné aux Canadiens et le processus d'approbation réglementaire accéléré permettant son utilisation s'appuient sur un vaste travail préparatoire résultant des activités de planification en cas de pandémie menées depuis plusieurs années à la fois par le fabricant du vaccin et l'organisme de réglementation canadien (Santé Canada). Ces activités ont été réalisées dans le but de garantir que, dans l'éventualité d'une pandémie, un vaccin sûr et efficace contre la souche à l'origine de la pandémie sera offert le plus rapidement possible. Étant donné le court délai de production du vaccin après l'apparition du virus pandémique H1N1 (pH1N1) et de l'approbation accélérée du vaccin à des fins commerciales, les essais cliniques qui, en temps normal, auraient guidé les présentes recommandations n'étaient pas terminés en date de la publication du présent document. Seules des données cliniques provisoires étaient disponibles au moment de l'autorisation du vaccin pandémique.

Santé Canada a pris les engagements publics suivants concernant le processus d'autorisation réglementaire des vaccins antigrippaux pandémiques :

assurer un degré raisonnable de supervision réglementaire afin de garantir l'innocuité, l'efficacité et la qualité du vaccin;
concentrer ses activités de réglementation sur l'examen d'un prototype de vaccin (candidat) durant la période interpandémique;
améliorer sa planification réglementaire selon les besoins et travailler en partenariat avec les autorités internationales à l'harmonisation de la préparation en cas d'urgence;
élaborer des options permettant d'utiliser le vaccin en cas d'urgence.

Dans sa préparation en vue d'une éventuelle pandémie de grippe, Santé Canada a concentré ses activités de réglementation sur l'examen d'un candidat-vaccin pandémique. Comme la souche de la grippe aviaire H5N1 était considérée comme susceptible de provoquer la prochaine pandémie, GlaxoSmithKline Biologicals Amérique du Nord a mis au point et fabriqué un vaccin (Arepanrix^MC H5N1) dans ses installations du Québec, au Canada. Le vaccin proposé a été fabriqué selon les procédés établis pour Fluviral^MD, un vaccin inactivé à virion fragmenté actuellement commercialisé, à la différence qu'il contient un adjuvant destiné à stimuler le système immunitaire. La souche sélectionnée pour ce vaccin est A/H5N1/Indonesia/5/2005 rgH5N1, conformément aux recommandations de l'OMS. Santé Canada avait déjà reçu et évalué une présentation de drogue nouvelle (PDN) portant sur le prototype de vaccin anti-H5N1 en préparation d'une pandémie et de l'examen d'un véritable vaccin pandémique.

L'examen du vaccin Arepanrix^MC H5N1 et d'un vaccin semblable avec adjuvant (Pandemrix^MC H5N1, fabriqué par GlaxoSmithKline à Dresde, en Allemagne) dérivé de la souche A/H5N1/Vietnam/1194/2004 a permis de comprendre les grandes lignes de la qualité, de l'immunogénicité et de l'innocuité des vaccins pandémiques potentiels. Dans l'éventualité d'une pandémie, certains aspects de l'examen de ces vaccins pourraient être utilisés à l'appui de la présentation afin d'accélérer l'évaluation du vaccin pandémique, qui serait fabriqué selon les mêmes procédés tout en étant dérivé d'une souche différente correspondant à la souche pandémique identifiée.

En juin 2009, à la suite de la déclaration de la phase 6 de la pandémie de grippe, l'OMS a identifié A/California/7/2009 comme la souche émergente du virus pH1N1. À la suite de cette annonce, le fabricant a commencé la mise au point et la production du vaccin pandémique Arepanrix^MC H1N1 et déposé une PDN ouverte auprès de Santé Canada.

Tout au long de l'évaluation d'Arepanrix^MC H1N1, des renvois ont été faits aux études menées sur les vaccins antigrippaux suivants de GlaxoSmithKline, le cas échéant :

Vaccins contenant l'adjuvant AS03 :
- Arepanrix^MC H1N1 : souche A/California/7/2009v X-179A, fabriqué à Québec (Québec), au Canada;
- Pandemrix^MC H1N1 : souche A/California/7/2009v X-179A, semblable à Arepanrix^MC H1N1, mais fabriqué à Dresde, en Allemagne;
- Arepanrix^MC H5N1 : souche A/H5N1/Indonesia/5/2005, fabriqué à Laval et à Québec (Québec), au Canada;
- Pandemrix^MC H5N1 : souche A/Vietnam/1194/2004, fabriqué à Dresde, en Allemagne.
Vaccins sans adjuvant :
- Vaccin monovalent contre la grippe pandémique A (H1N1) 2009 (sans adjuvant) : vaccin antigrippal monovalent à virion fragmenté, contenant le même antigène qu'Arepanrix^MC H1N1, mais en quantité différente (15 μg d'hémagglutinine [HA]/0,5 mL).
Vaccins trivalents saisonniers sans adjuvant :
- Fluviral^MD : fabriqué à Québec, au Canada;
- Fluarix^MD : fabriqué à Dresde, en Allemagne.

Le vaccin Arepanrix^MC H1N1 est semblable au vaccin Arepanrix^MC H5N1; la principale distinction entre les deux est la souche de virus grippal utilisée dans la fabrication. Les données sur l'innocuité issues des études sur Arepanrix^MC H5N1 et Pandemrix^MC H5N1 ont été jugées pertinentes pour l'évaluation d'Arepanrix^MC H1N1, car tous ces vaccins contiennent le même adjuvant. Cependant, les données concernant les vaccins anti-H5N1 ne permettaient pas de prédire avec exactitude le profil d'innocuité d'Arepanrix^MC H1N1, étant donné la possibilité que des effets indésirables (EI) soient associés à la souche pH1N1.

En date de l'autorisation, il n'existait aucune donnée sur l'immunogénicité d'Arepanrix^MC H1N1; cependant, toutes les données disponibles sur Pandemrix^MC H1N1 avaient été évaluées, et elles sont présentées à la section 3.3 Motifs cliniques de la décision. Il existait aussi des données très provisoires d'essais cliniques portant sur Arepanrix^MC H1N1, qui ont également été examinées.

3.1 Motifs d'ordre qualitatif

Arepanrix^MC H1N1 [vaccin grippal pandémique (H1N1) avec adjuvant AS03] est une nouvelle préparation de vaccin monovalent à deux composants :

antigène H1N1 : antigène du virus grippal A H1N1 inactivé, fragmenté, contenant l'agent de conservation thimérosal;
adjuvant AS03 : émulsion huile dans eau, sans agent de conservation.

Les composants de l'antigène d'Arepanrix^MC H1N1 et de Pandemrix^MC H1N1 sont fabriqués dans deux installations de fabrication différentes. L'adjuvant est le même dans les deux produits et il est fabriqué dans le même établissement. Des différences mineures existent entre les deux vaccins sur le plan de la préparation de l'antigène et de ses spécifications.

L'adjuvant vise à accroître l'immunogénicité de l'antigène HA du virus de la grippe pandémique, ce qui permet de réduire la dose d'antigène devant être administrée pour obtenir une immunogénicité comparable à celle d'un vaccin sans adjuvant.

Le procédé de fabrication général du vaccin Arepanrix^MC H1N1 est vérifié selon les procédés actuellement autorisés pour la production de Fluviral^MD, un vaccin contre la grippe saisonnière.

3.1.1 Substance médicamenteuse (ingrédient médicinal)

Renseignements généraux

La substance médicamenteuse d'Arepanrix^MC H1N1 contient l'antigène H1N1 (soit le virus grippal A H1N1 inactivé, fragmenté) basé sur la souche dérivée de A/California/07/2009v X-179A, soit la souche officiellement recommandée par l'OMS pour la fabrication des vaccins dans le cadre de la présente pandémie de grippe.

La souche de référence a été produite par les Centers for Disease Control (CDC) des États-Unis. La souche réassortie a été mise au point au New York Medical Center (NYMC), un établissement autorisé par l'OMS à fabriquer des souches destinées à la production de vaccins. La souche réassortie contient les gènes codant la HA et la neuraminidase (NA) du virus pH1N1. Les autres gènes présents dans la souche réassortie proviennent du virus grippal humain A/PR/8/34, qui est largement utilisé dans la préparation des vaccins saisonniers interpandémiques.

L'antigène H1N1 est présenté sous forme d'une suspension blanchâtre à grisâtre, opalescente, pouvant sédimenter légèrement.

Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication

La substance médicamenteuse d'Arepanrix^MC H1N1 est fabriquée de façon identique à la substance médicamenteuse utilisée pour produire les antigènes du vaccin saisonnier Fluviral^MD; par conséquent, la substance médicamenteuse d'Arepanrix^MC H1N1 peut être considérée comme une modification de la souche originale pour la plupart des questions concernant la caractérisation, l'uniformité du procédé et la validation du produit.

L'antigène H1N1 est préparé à partir de virus cultivés dans la cavité allantoïdienne d'œufs embryonnés de poule. Le liquide allantoïdien est recueilli puis éclairci par centrifugation. Ensuite, on extrait les particules de virion entier du liquide allantoïdien, lesquelles sont inactivées par rayonnement ultraviolet avant d'être traitées au formaldéhyde/thimérosal. Par après, l'antigène est purifié par centrifugation, puis fragmenté (séparé) au moyen du désoxycholate de sodium (DOC), un détergent, pour produire la substance médicamenteuse à virion fragmenté. Après le retrait du DOC et du formaldéhyde, l'antigène est homogénéisé, soumis à une étape de filtration stérilisante et conditionné comme une substance médicamenteuse monovalente anti-H1N1. La substance médicamenteuse est une suspension contenant l'antigène purifié des virions fragmentés inactivés de A/California/7/2009 (H1N1)v.

Les matières qui entrent dans la fabrication de la substance médicamenteuse sont jugées appropriées et/ou conformes aux normes s'appliquant à l'usage prévu. Le procédé de fabrication est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur de limites justifiées.

Les contrôles en cours de fabrication ont été examinés et jugés acceptables. Les spécifications des matières brutes utilisées pour la fabrication de la substance médicamenteuse ont également été jugées satisfaisantes.

Caractérisation

Comme il existait déjà une grande quantité de données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité des produits à virion fragmenté fabriqués dans les installations de GlaxoSmithKline de Québec, au Canada, une caractérisation rigoureuse des particules de l'antigène H1N1 utilisé dans le vaccin monovalent à virion fragmenté n'était pas nécessaire. Cependant, on a mené un nombre limité d'études pour valider la composition et la structure prévues de l'antigène H1N1. Ces études ont permis de confirmer que l'antigène prévu était présent et que ≥ 99 % du virus contenu dans les préparations de la substance médicamenteuse avait été fragmenté (séparé) par le traitement au DOC.

Contrôle de la substance médicamenteuse

Pour établir les spécifications, on a utilisé des lignes directrices propres à la fabrication de vaccins antigrippaux, à savoir celles de l'OMS (Série de rapports techniques, recommandations relatives à la production et au contrôle des vaccins antigrippaux [inactivés]) et de la Pharmacopée européenne (Ph. Eur.) (monographie 0158, Vaccin grippal inactivé à virion fragmenté).

Les essais, spécifications et méthodes proposés concernant la libération de la substance médicamenteuse d'Arepanrix^MC H1N1 étaient très semblables à ceux s'appliquant aux lots du vaccin monovalent saisonnier Fluviral^MD.

Les spécifications ainsi que les méthodes d'analyse utilisées pour le contrôle de la qualité d'Arepanrix^MC H1N1 ont été jugées acceptables. Comme les procédés de fabrication de la substance médicamenteuse d'Arepanrix^MC H1N1 (et d'Arepanrix^MC H5N1) étaient jugés identiques à ceux des lots du vaccin monovalent saisonnier Fluviral^MD, la validation des paramètres critiques du procédé décrits et évalués antérieurement a été considérée comme preuves suffisante du contrôle de la qualité en cours de fabrication. Après examen, on a déterminé que les résultats des analyses de lots sont tous conformes aux spécifications et témoignent d'une qualité constante des lots produits.

Les conditions normales et les intervalles acceptables des paramètres critiques du procédé ont été étayés à la fois sur les données historiques sur la fabrication et sur l'analyse prospective du procédé. Les validations en amont (de la réception des œufs à l'inactivation) et en aval (de la concentration à la filtration stérilisante) présentées à l'égard des lots de vaccins annuels commercialisés en 2005 et la revalidation des installations en amont (au moment de l'introduction du vaccin en 2006) ont été jugées acceptables.

Le promoteur a présenté un sommaire de toutes les impuretés potentielles dans la substance médicamenteuse. Les concentrations d'impuretés liées au produit et au procédé ont été adéquatement surveillées tout au long de la fabrication. Les résultats des rapports de validation des procédés et des contrôles en cours de fabrication démontrent que les impuretés de la substance médicamenteuse sont adéquatement contrôlées. Les concentrations d'impuretés observées dans la substance médicamenteuse ont été jugées conformes aux limites établies.

Tous les essais d'innocuité nécessaires pour assurer la non-pathogénicité de la souche réassortie ont été effectués.

L'évaluation du procédé de production commerciale a montré que le procédé de fabrication de la substance médicamenteuse contenant l'antigène H1N1 est uniforme et qu'il satisfait à tous les critères d'acceptation en cours de fabrication et à toutes les spécifications du produit fini.

L'emballage de la substance médicamenteuse est jugé acceptable.

Stabilité

À la lumière des données sur la stabilité présentées sur la substance médicamenteuse d'Arepanrix^MC H5N1 ainsi que des données historiques concernant Fluviral^MD, une durée de conservation de 12 mois a été établie pour la substance médicamenteuse d'Arepanrix^MC H1N1. Selon un engagement pris dans le cadre de l'autorisation du vaccin, des données supplémentaires issues d'essais sur la stabilité doivent être présentées pour confirmer la durée de conservation approuvée de 12 mois.

3.1.2 Produit pharmaceutique - Antigène H1N1

Description et composition

Le produit pharmaceutique d'Arepanrix^MC H1N1 est un antigène monovalent, inactivé, de virion fragmenté (H1N1), présenté sous forme d'une suspension stérile, translucide à blanchâtre, opalescente pouvant sédimenter légèrement. Il est préparé avec un tampon phosphate isotonique devant contenir 15 µg HA/mL et 20 µg/mL de thimérosal dans un flacon en verre non siliconé de type I de 10 mL (dix doses). Les flacons sont scellés avec un bouchon gris en chlorobutyle siliconé et un sceau en aluminium. Aucun des composants du produit pharmaceutique ne comporte de latex.

Le produit pharmaceutique contenant l'antigène H1N1 versé dans le flacon doit être mélangé selon un ratio de 1:1 avec l'adjuvant AS03 tout juste avant l'injection. Le produit pharmaceutique contenant l'antigène H1N1 est versé dans des flacons plus gros qui pourront contenir le volume final du vaccin avec adjuvant une fois l'adjuvant incorporé dans le produit pharmaceutique.

Comme la posologie est de 0,5 mL du vaccin reconstitué Arepanrix^MC H1N1, la moitié de la dose (0,25 mL) doit venir du produit pharmaceutique contenant l'antigène H1N1 versé dans le flacon. La composition du produit pharmaceutique contenant l'antigène H1N1 versé dans le flacon est indiquée par dose de 0,5 mL.

Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) utilisés dans la préparation du produit pharmaceutique contenant l'antigène H1N1 sont les mêmes que ceux utilisés dans Fluviral^MD, un vaccin contre la grippe saisonnière, et ils sont de qualité officinale (United States Pharmacopeia [USP] ou Ph. Eur.).

Élaboration du produit pharmaceutique

L'élaboration du produit pharmaceutique contenant l'antigène H1N1 était en grande partie fondée sur des études antérieures menées sur des vaccins antigrippaux (pré)pandémiques de GlaxoSmithKline Biologicals contenant l'adjuvant AS03, à savoir Pandemrix^MC H5N1 et Prepandrix^MC H5N1 (comportant des variantes de l'antigène H5N1), qui ont été autorisés dans l'Union européenne.

Les données sur l'élaboration du produit pharmaceutique, notamment sur le choix du système récipient-fermeture, ont été jugées acceptables. Les données fournies portaient sur la composition du produit pharmaceutique contenant l'antigène H1N1, sur la justification du choix de la préparation, sur le procédé de fabrication (y compris l'emballage) et sur les lots utilisés dans les études in vitro de caractérisation et de vérification de l'innocuité et/ou de l'efficacité du produit pharmaceutique contenant l'antigène H1N1.

Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication

Le produit pharmaceutique contenant l'antigène H1N1 est préparé au moyen d'équipement et d'installations pharmaceutiques classiques. La quantité nécessaire de substance médicamenteuse contenant l'antigène H1N1 et la quantité nécessaire d'excipients pour la préparation sont calculées en fonction du volume visé. Le produit pharmaceutique final en vrac est ensuite versé dans des flacons multidoses.

Tout l'équipement, tous les contrôles en cours de fabrication et les paramètres de fonctionnement détaillés ont été dûment décrits dans la documentation fournie dans la présentation et sont jugés acceptables. Le procédé de fabrication est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur de limites justifiées. Le procédé validé permet de fabriquer le produit de façon à répondre systématiquement aux spécifications du produit fini.

Contrôle du produit pharmaceutique - Antigène

Le produit pharmaceutique contenant l'antigène H1N1 a été soumis à des tests visant à en vérifier l'identité (HA), la teneur en HA et en thimérosal, l'apparence, le pH, l'osmolalité, la stérilité et les concentrations d'endotoxines bactériennes; les résultats étaient conformes aux critères d'acceptation. Les spécifications des tests et les méthodes d'analyse sont jugées acceptables; la durée de conservation ainsi que les limites de libération des produits de dégradation, pris séparément ou globalement, se situent à l'intérieur de limites acceptables.

Le procédé de fabrication du produit pharmaceutique contenant l'antigène H1N1 est une opération de mélange simple qui consiste à mélanger la substance médicamenteuse contenant l'antigène H1N1 jusqu'à l'obtention de la concentration d'HA nécessaire et à y incorporer la solution contenant le tampon phosphate isotonique et le thimérosal jusqu'à l'atteinte du volume visé. Il n'y a aucune autre étape de transformation ni incorporation de matières; par conséquent, les impuretés présentes dans le produit pharmaceutique sont identiques à celles se trouvant dans la substance médicamenteuse. La concentration de ces impuretés devrait être plus faible à la suite de la dilution de la substance médicamenteuse monovalente dans le cadre du procédé de préparation.

Les spécifications des tests sont jugées acceptables pour le contrôle du produit pharmaceutique, à une exception près : le transport et l'entreposage du produit pharmaceutique contenant l'antigène H1N1 semblent être associés à la formation d'agrégats visibles de protéines. Santé Canada a demandé au promoteur de fournir, pour le récipient final du produit pharmaceutique, une spécification quantitative étayée sur une méthode physicochimique validée relative à la présence de sédiments, tel que décrit dans la spécification relative à l'aspect visuel.

Compte tenu de l'absence de données sur la stabilité d'Arepanrix^MC H1N1 au moment de l'autorisation, cette spécification devra être mise en œuvre dans le plan de surveillance de la stabilité du fabricant.

Les résultats des analyses finales de lots ont été examinés et sont jugés conformes aux spécifications du produit pharmaceutique. Le processus de validation est jugé complet. Trois lots de produit final fabriqués consécutivement ont été mis à l'épreuve et évalués dans des laboratoires de Santé Canada; la constance des lots a été jugée conforme aux spécifications du produit pharmaceutique.

Stabilité

À la lumière des données sur la stabilité présentées sur le produit pharmaceutique ainsi que des données historiques concernant Fluviral^MD, la durée de conservation proposée pour le produit pharmaceutique d'Arepanrix^MC H1N1 de 18 mois à une température de 2 à 8 °C est considérée comme acceptable. Cependant, conformément aux engagements pris pour la période postcommercialisation, Santé Canada a exigé des résultats sur la stabilité pour confirmer la durée de conservation de 18 mois.

La compatibilité du produit pharmaceutique avec le système récipient-fermeture a été établie au moyen de tests officinaux et d'études de stabilité.

3.1.3 Produit pharmaceutique - Adjuvant AS03

Description et composition

L'adjuvant AS03 est une émulsion liquide homogène blanchâtre de type huile dans eau, sans agent de conservation, qui est mélangée avec le produit pharmaceutique contenant l'antigène H1N1 avant l'injection pour élaborer le vaccin Arepanrix^MC H1N1. L'adjuvant AS03 est constitué d'une phase huileuse, contenant une huile naturelle et biodégradable, soit le squalène, et du DL-α-tocophérol (huile de vitamine E), mélangée à une phase aqueuse composée d'un tampon phosphate isotonique. On a recours au polysorbate 80 (Tween 80), un émulsifiant, pour stabiliser l'interface huile/eau.

L'adjuvant est présenté dans un flacon en verre de type I de dix doses. Il doit être mélangé avec le produit pharmaceutique contenant l'antigène H1N1 pour la préparation extemporanée du vaccin Arepanrix^MC H1N1. L'adjuvant est conditionné dans un flacon muni d'un bouchon gris en caoutchouc butyle sans latex et d'une capsule amovible en aluminium.

L'adjuvant n'est pas destiné à être utilisé seul. Le contenu entier du récipient final doit être transféré dans un contenant multidoses d'antigène et mélangé selon un ratio de 1:1 avant d'être utilisé.

Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité de l'adjuvant AS03 avec les excipients.

Élaboration du produit pharmaceutique

Les modifications apportées au procédé de fabrication tout au long de l'élaboration du produit pharmaceutique ont été examinées et sont jugées acceptables. Ces modifications n'ont aucun effet sur les paramètres associés au comportement de l'adjuvant AS03.

Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication

La fabrication de l'adjuvant AS03 comporte une série d'étapes, notamment la préparation des phases huileuse et aqueuse ainsi que la préparation subséquente de l'émulsion huile dans eau (adjuvant en vrac). La réduction de la taille des gouttelettes d'huile et la stabilisation de l'émulsion sont assurées par des étapes d'homogénéisation à cisaillement élevé et à pression élevée. L'adjuvant en vrac est ensuite soumis à une étape de filtration stérilisante et versé dans des récipients sans aucun autre procédé de préparation. Le produit est conditionné dans des flacons en verre et désigné sous l'appellation AS03.

Le procédé validé permet de fabriquer le produit de façon à répondre systématiquement aux spécifications du produit fini. Tout l'équipement, tous les contrôles en cours de fabrication et les paramètres de fonctionnement détaillés ont été dûment décrits dans la documentation fournie dans la présentation et sont jugés acceptables. Le procédé de fabrication est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur de limites justifiées.

Les spécifications de tous les ingrédients, hormis le squalène, sont approuvées conformément aux normes de la Pharmacopée européenne (Ph. Eur.). À l'heure actuelle, il n'existe aucune norme de pharmacopée applicable au squalène. Les spécifications présentées à l'égard du squalène ont été jugées acceptables, étant donné que la teneur en contaminants est considérée comme sans risque sur le plan de l'innocuité.

Caractérisation

Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que l'adjuvant AS03 présente systématiquement la composition caractéristique désirée.

Contrôle du produit pharmaceutique - Adjuvant AS03

L'adjuvant AS03 a été soumis à des tests visant à en vérifier l'identité, l'apparence, le pH, la taille des particules, le volume de remplissage, la stérilité et les endotoxines bactériennes; les résultats étaient conformes aux critères d'acceptation. Les spécifications des tests et les méthodes d'analyse sont jugées acceptables; la durée de conservation ainsi que les limites de libération des produits de dégradation, pris séparément ou globalement, se situent à l'intérieur de limites acceptables.

Les résultats des analyses finales de lots ont été examinés et sont jugés conformes aux spécifications du produit pharmaceutique.

Stabilité

À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais accélérés, de longue durée et en temps réel, la durée de conservation proposée pour l'adjuvant AS03 de 36 mois à une température de 2 à 8 °C est considérée comme acceptable.

La compatibilité de l'adjuvant avec le système récipient-fermeture a été établie au moyen de tests officinaux et d'études de stabilité. Le système récipient-fermeture satisfait à tous les critères d'acceptation des tests de validation.

3.1.4 Vaccin final (antigène et adjuvant)

Description et composition

Au moment de l'administration du vaccin, il faut prélever le contenu du flacon renfermant l'adjuvant et le mélanger, selon un ratio de 1:1, avec le contenu du flacon renfermant l'antigène. Le mélange terminé donne dix doses individuelles de 0,5 mL du vaccin Arepanrix^MC H1N1.

Chaque dose de 0,5 mL d'Arepanrix^MC H1N1 contient 3,75 µg d'HA dérivée de la souche A/California/7/2009(H1N1)v, 10,69 mg de squalène, 11,86 mg de
DL-α-tocophérol, 4,86 mg de polysorbate 80 et 5 µg de thimérosal, un agent de conservation.

Contrôle du vaccin final

Toutes les analyses du produit fini ont porté soit sur le produit pharmaceutique contenant l'antigène H1N1, soit sur l'adjuvant AS03. Aucune analyse du produit fini n'a été menée sur le produit mélangé.

Stabilité

Chacun des composants du vaccin devrait être conservé entre 2 et 8 °C. Santé Canada a établi à 18 mois la durée de conservation de l'antigène H1N1 et à 36 mois celle de l'adjuvant AS03. Le vaccin Arepanrix^MC H1N1 devrait être utilisé dans les 24 heures suivant le mélange de l'antigène et de l'adjuvant.

3.1.5 Installations et équipement

L'aménagement, le fonctionnement, l'équipement et les mécanismes de contrôle des installations servant à la production de la substance médicamenteuse contenant l'antigène H1N1, du produit pharmaceutique contenant l'antigène H1N1 et du vaccin final (Arepanrix^MC H1N1) sont les mêmes que ceux utilisés dans la fabrication de Fluviral^MD, qui ont déjà été examinés et jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués. Les installations servant à la fabrication de l'adjuvant AS03 ont aussi été jugées acceptables. Toutes les installations sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication (BPF).

3.1.6 Évaluation de l'innocuité des agents adventices

Trois matières brutes d'origine animale sont utilisées dans la fabrication du produit pharmaceutique contenant l'antigène de virion fragmenté inactivé :

la souche virale A/California/7/2009, NYMC X-179A, utilisée dans la production de l'antigène et obtenue du NYMC;
des œufs embryonnés de poule, destinés à la diffusion de souches-mères (œufs exempts de pathogènes spécifiques) et à la production régulière d'antigène monovalent en vrac (œufs de troupeaux contrôlés, non exempts de pathogènes spécifiques);
du désoxycholate de sodium, utilisé pour fragmenter le virus de la grippe, dérivé de la bile de bovins et d'ovins provenant de pays exempts d'encéphalopathie spongiforme transmissible (EST).

La Direction européenne de la qualité des médicaments et soins de santé a délivré un certificat de conformité concernant le risque d'EST durant la fabrication du désoxycholate de sodium.

Une seule matière brute d'origine animale (squalène) est utilisée dans la préparation de l'adjuvant AS03. Le squalène est préparé par distillation moléculaire à partir d'huile de foie de requin. Le foie de requin ne relève pas des lignes directrices relatives à l'EST (note explicative 410/01 de l'Agence européenne des médicaments [EMA]).

Arepanrix^MC H1N1 ne comporte aucun excipient d'origine humaine.

La réduction du risque de contamination par des agents microbiens adventices est assurée par plusieurs aspects du procédé de fabrication d'Arepanrix^MC H1N1. Le programme d'innocuité des agents adventices se divise en trois grands volets :

validation de la capacité du procédé de production de l'antigène d'inactiver les agents adventices et d'éliminer toute biocontamination;
contrôle des matières brutes et de départ qui sont d'origine biologique;
contrôle des agents adventices aux stades pertinents du procédé de fabrication, notamment par l'analyse des produits intermédiaires et du produit fini.

Les programmes qui régissent actuellement les deux composants du vaccin comportent des mécanismes de contrôle suffisants, souvent chevauchants, à l'endroit de toutes les catégories d'agents adventices pertinentes, ce qui permet d'assurer l'innocuité d'Arepanrix^MC H1N1 sur le plan de la contamination par des agents adventices viraux et non viraux.

3.1.7 Conclusion

L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication d'Arepanrix^MC H1N1 montre que la substance médicamenteuse contenant l'antigène H1N1, le produit pharmaceutique contenant l'antigène H1N1 et l'adjuvant AS03 peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Les spécifications relatives à tous les composants ont été jugées acceptables pour l'usage prévu d'Arepanrix^MC H1N1.

Toutes les recommandations et décisions concernant la mise en marché du présent produit s'appuient sur l'évaluation du rapport avantages/risques relatifs en fonction de la pandémie déclarée.

3.2 Motifs non cliniques de la décision

Deux études d'immunogénicité ont été menées avec Arepanrix^MC H1N1 sur des souris naïves. On a également pris en considération l'évaluation non clinique du vaccin Arepanrix^MC H5N1 chez la souris et le furet, car elle portait sur différents aspects liés aux propriétés pharmacologiques et au profil d'innocuité du vaccin.

3.2.1 Pharmacodynamique

Études d'immunogénicité

La capacité du vaccin d'induire une réponse immunitaire a été examinée chez la souris et le furet.

Les résultats de deux études d'immunogénicité menées sur des souris femelles naïves (C57B1/6) ont révélé une réponse immunitaire accrue chez les souris traitées par deux doses d'Arepanrix^MC H1N1 ou de Pandemrix^MC H1N1.

L'immunogénicité et l'efficacité d'Arepanrix^MC H1N1 ont aussi été examinées chez le furet. Selon les données sur la survie, les furets ayant reçu une dose suffisante d'antigène étaient protégés contre une provocation létale par le virus H5N1. Cependant, il importe de noter que le test de provocation létale a montré que le vaccin anti-H5N1 sans adjuvant n'offrait aucune protection.

On a aussi mené des études non cliniques dans le but de cerner le mécanisme par lequel l'adjuvant AS03, en association avec l'antigène H5N1 fragmenté, stimulait des réponses immunitaires humorales et cellulaires fortes et durables. Plusieurs aspects du mode d'action ont été étudiés chez la souris, notamment la biodistribution et la localisation cellulaire de l'adjuvant AS03 et de l'antigène H5N1 fragmenté. De même, l'adjuvant AS03 a aussi fait l'objet d'analyses visant à déterminer son incidence sur divers aspects de l'immunité innée, tels que la costimulation, les réponses pro-inflammatoires et la sécrétion des chimiokines, reconnues pour le rôle clé qu'elles jouent dans la régulation des aspects quantitatifs et qualitatifs de la réponse immunitaire adaptative. Selon les données disponibles, l'adjuvant AS03 ne fonctionne pas comme un système de diffusion de l'antigène H5N1 fragmenté, mais plutôt comme un immunostimulant au site d'injection et dans les ganglions lymphatiques locaux, en activant la maturation des cellules présentatrices d'antigène, en augmentant la costimulation et en favorisant la production de cytokines telles que l'interleukine 6 (IL-6), le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α) et l'interféron gamma (IFN-γ). L'adjuvant AS03 ne semble pas avoir d'effet adjuvant sur les antigènes injectés loin de lui; rien ne démontre qu'il induit une stimulation généralisée du système immunitaire.

Pharmacodynamique secondaire

Aucune étude pharmacodynamique secondaire n'a été effectuée avec Arepanrix^MC H1N1 ou Arepanrix^MC H5N1.

Interactions médicamenteuses pharmacodynamiques

Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer les interactions médicamenteuses pharmacodynamiques possibles avec Arepanrix^MC H1N1 ou Arepanrix^MC H5N1.

3.2.2 Toxicologie

Toxicité à dose unique

Les études de toxicité à dose unique sont abordées dans la section Tolérance locale
ci-dessous.

Toxicité à doses multiples

On a effectué une étude de toxicité à doses multiples sur des lapins blancs néo-zélandais dans le but d'évaluer la toxicité d'un vaccin antigrippal saisonnier semblable contenant l'adjuvant AS03. Chaque lapin a reçu soit l'antigène A/H3N2 avec l'adjuvant AS03, soit l'adjuvant AS03 seul. Toutes les doses administrées étaient plus de 100 fois supérieures à la dose prévue selon le poids corporel dans les essais chez l'humain. On a aussi évalué la toxicité d'une série de deux doses de rappel administrée 6 semaines après la série primaire du vaccin.

On n'a observé aucun effet cliniquement apparent sur la santé des animaux à l'étude. Les analyses menées en laboratoire clinique au moment des sacrifices en phase aiguë ont révélé de légères modifications aiguës sur le plan des globulines et/ou du fibrinogène dans le sérum ainsi que du nombre de plaquettes et/ou de leucocytes chez les animaux ayant reçu l'un ou l'autre des traitements. Ces modifications étaient passagères et ont été interprétées comme correspondant à une inflammation aiguë. Les modifications des paramètres clinicopathologiques et histopathologiques (par exemple [p. ex.], infiltrats inflammatoires subaigus légers et modérés, fasciite, inflammation périvasculaire et périneurale, fibrose au site d'injection) correspondaient à la réponse inflammatoire consécutive à l'administration de l'adjuvant et/ou du vaccin.

La présence de l'adjuvant AS03 était le principal déterminant de la gravité des manifestations après la série primaire, mais la présence de l'antigène en plus de celle de l'adjuvant a été associée à une certaine augmentation de la fréquence et de la gravité des inflammations locales après la série de rappel. Il importe de préciser que certaines indications portent à croire que les lésions auraient guéri avec le temps.

Génotoxicité

Aucune étude de génotoxicité n'a été effectuée avec Arepanrix^MC H1N1 ou Arepanrix^MC H5N1.

On a déjà évalué la génotoxicité d'un antigène de la grippe préparé selon les mêmes méthodes que celles utilisées dans la fabrication d'Arepanrix^MC H1N1 et d'Arepanrix^MC H5N1. La génotoxicité de l'adjuvant AS03 a aussi été évaluée dans deux tests in vitro (test de mutation inverse bactérienne et test de mutation génique sur cellules de lymphome de souris) et un test in vivo (test du micronoyau chez le rat à la suite d'une dose intraveineuse). Aucun signe de génotoxicité n'était apparent.

Cancérogénicité

Aucune étude de cancérogénicité n'a été effectuée avec Arepanrix^MC H1N1 ou Arepanrix^MC H5N1.

Toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement

Aucune étude de toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement n'a été effectuée avec Arepanrix^MC H1N1.

Deux études sur la reproduction ont été réalisées avec des vaccins anti-H5N1 contenant l'adjuvant AS03 : Arepanrix^MC H5N1 et Pandemrix^MC H5N1. Ces études ont mesuré l'effet d'un antigène H5N1 associé à l'adjuvant AS03 sur le développement embryofœtal ainsi que sur le développement périnatal et postnatal chez des rats naïfs et préimmunisés à la suite d'une dose intramusculaire (IM). Aucun des schémas posologiques n'a été administré durant l'implantation de l'embryon ou près de cette période; on n'a donc pas pu évaluer adéquatement l'utilisation d'un vaccin contenant l'adjuvant AS03 au début de la gestation.

La première étude a porté sur la toxicité pour l'appareil reproducteur de Pandemrix^MC H5N1 et de l'adjuvant AS03 administré seul. Six groupes de rats femelles (n = 48 par groupe) ont été traités par une dose IM comme suit :

Groupe 1 : solution saline, 200 μl;
Groupe 2 : adjuvant AS03, 200 μl;
Groupe 3 : solution saline-Pandemrix^MC H5N1, 200 μl;
Groupe 4 : Pandemrix^MC H5N1, 200 μl;
Groupe 5 : solution saline-vaccin anti-H5N1 à virion entier contenant un adjuvant aluminium (Al) (H5N1 entier, Al), 100 μl;
Groupe 6 : H5N1 entier-Al, 100 μl.

Le jour 30, on a accouplé les femelles traitées avec des mâles. Dans chaque groupe, 44 rats présentant des signes d'accouplement ont été traités les jours 6, 8, 11 et 15 après l'accouplement. Vingt-deux rats ont été sacrifiés le jour 20; les 22 autres ont pu mettre bas et élever leurs petits jusqu'à l'âge de 25 jours. Des mesures de la toxicité pour l'appareil reproducteur et pour la santé maternelle ont été évaluées.

Le traitement des rates mères avec un schéma posologique, quel qu'il soit, n'a pas affecté leur état clinique, leur poids corporel ou leur consommation de nourriture pendant l'étude. L'accouplement, la fertilité, la période de gestation et la capacité de mettre bas des portées n'ont pas non plus été touchés. Chez les nouveau-nés, le développement des réflexes n'a pas été affecté, mais 13 petits de sept portées de mères traitées par l'adjuvant AS03 seul n'ont pas acquis le réflexe de redressement en chute avant l'âge de 21 jours. L'adjuvant AS03 n'a eu aucune incidence sur le réflexe de redressement sur une surface ni sur la capacité des petits de présenter des réflexes de sursaut et des réflexes pupillaires. La fréquence des malformations fœtales était plus élevée, notamment en ce qui concerne les côtes épaissies/déformées (sur leur partie médiale) et les omoplates pliées, dans le groupe traité par l'adjuvant AS03; cependant, les manifestations observées dans le groupe traité par l'adjuvant AS03 n'étaient pas présentes dans le groupe traité par le vaccin Pandemrix^MC H5N1 contenant l'antigène AS03; par conséquent, la signification toxicologique de ces observations est incertaine.

La deuxième étude sur la reproduction faisait appel au vaccin Arepanrix^MC H5N1. On a réparti 192 rats femelles dans quatre groupes (n = 48 par groupe) et on leur a administré une dose IM selon le schéma suivant : jour 28 (avant l'accouplement), jours de gestation (JG) 7, 9, 12 et 16 et jour postnatal (JPN) 7. Le schéma posologique des quatre groupes était comme suit :

Groupe 1 : solution saline (tampon phosphate isotonique), 200 μl;
Groupe 2 : adjuvant AS03, 200 μl (avant l'accouplement) et mélange adjuvant AS03-tampon phosphate isotonique (1:1, 100 μl:100 μl) les JG 7, 9, 12 et 16 et le JPN 7;
Groupe 3 : tampon phosphate isotonique, 200 μl (avant l'accouplement) et Arepanrix^MC H5N1, 200 μl (1,5 μg HA) les JG 7, 9, 12 et 16 et le JPN 7;
Groupe 4 : Arepanrix^MC H5N1, 200 μl (1,5 μg HA) avant l'accouplement, les JG 7, 9, 12 et 16 et le JPN 7.

Vingt-huit jours après l'administration de la dose initiale, chaque femelle traitée a été accouplée avec un mâle non traité. Après la confirmation de l'accouplement, les femelles ont été assignées à la cohorte des césariennes ou à la cohorte des mises bas naturelles.

Dans la cohorte des césariennes, le groupe 4 (Arepanrix^MC H5N1 administré avant l'accouplement et durant la gestation) a présenté un pourcentage de pertes postimplantation (7,76 %) plus élevé que les autres groupes (1,95 % dans le groupe 1; 3,88 % dans le groupe 2; 4,44 % dans le groupe 3). Cette fréquence accrue de pertes postimplantation dans le groupe 4 était supérieure à la moyenne historique (2,65 %) et aux valeurs des groupes témoins historiques (0 % à 6,7 %).

Les fœtus de la cohorte des césariennes ont aussi été plus nombreux à présenter un uretère dilaté dans les groupes expérimentaux (c'est-à-dire [c.-à-d.], 5 fœtus dans le groupe 3, 3 dans le groupe 4 et 2 dans le groupe 2) que dans le groupe témoin (1 fœtus dans le groupe 1).

Il importe de noter qu'aucune des observations ci-dessus n'est survenue dans les deux études; par conséquent, leur signification toxicologique est également incertaine.

Tolérance locale

La toxicité à dose unique a été évaluée dans le cadre d'une étude de tolérance locale chez le lapin qui faisait appel à un modèle d'antigène A/H3N2 (A/Wisconsin/67/05) produit selon le même procédé de fabrication que celui utilisé pour l'antigène d'Arepanrix^MC H1N1 et d'Arepanrix^MC H5N1.

Dans cette étude, des lapins blancs néo-zélandais ont reçu une injection IM d'antigène H3N2 associé à l'adjuvant AS03 à une dose contenant 15 μg d'HA (c.-à-d. environ 20 fois plus élevée que la dose prévue selon le poids corporel chez l'humain), d'adjuvant AS03 seul ou de solution saline. Les injections étaient administrées dans le muscle de la cuisse. À la suite de l'injection, on a surveillé chez les lapins la survenue de réactions cutanées (l'érythème et l'œdème ont été évalués séparément selon une échelle de cinq points) et de signes cliniques jusqu'au jour 4. Ensuite, les lapins ont été sacrifiés et les sites d'injection ont fait l'objet d'un examen microscopique.

Aucune mortalité ni aucune observation clinique notable n'a été signalée durant l'étude. L'examen visuel n'a fait ressortir aucune réaction cutanée significative. Deux mâles traités par l'adjuvant AS03, une femelle témoin et deux femelles traitées par le vaccin présentaient un léger œdème, mais ces observations ont été jugées fortuites et non liées au traitement.

L'autopsie n'a fait ressortir aucune observation indésirable. Des inflammations subaiguës minimes et légères des tissus sous-cutanés et/ou épimysiaux ont été notées chez les animaux ayant reçu l'adjuvant AS03 avec ou sans antigène de la grippe. Aucune observation microscopique n'a été associée à l'injection du vaccin.

3.2.3 Résumé et conclusion

Les préparations vaccinales utilisées dans les études toxicologiques étaient immunogènes et bien tolérées. Aucun danger particulier pour les humains n'a été révélé par les données non cliniques, qui regroupaient les résultats d'études pharmacologiques classiques sur l'innocuité, d'études de toxicité aiguë et à doses multiples, d'études de tolérance locale, d'études sur la fertilité des femelles, d'études de toxicité embryofœtale et d'études de toxicité postnatale englobant la période d'allaitement.

Les études de toxicité menées avec les différentes variantes de la souche ont été jugées représentatives d'Arepanrix^MC H1N1.

3.3 Motifs cliniques de la décision

Au moment de l'autorisation, un certain nombre d'études cliniques étaient en cours en Amérique du Nord, au Japon et en Europe dans le but d'évaluer l'innocuité et l'immunogénicité d'un schéma de vaccination à deux doses pour deux vaccins semblables contenant l'adjuvant AS03 : Arepanrix^MC H1N1 et Pandemrix^MC H1N1. Les résultats de ces études seront évalués par Santé Canada dès qu'ils seront disponibles. Les résultats provisoires de deux études menées avec Pandemrix^MC H1N1 ont été soumis pour examen à Santé Canada.

Aucunes données sur la protection clinique n'ont été produites sur l'un de ces vaccins anti-H1N1 contenant l'adjuvant AS03 ou sur les vaccins de fabrication semblable Arepanrix^MC H5N1 et Pandemrix^MC H5N1. La capacité d'Arepanrix^MC H1N1 et de Pandemrix^MC H1N1 de conférer une protection contre l'infection devra être évaluée après leur autorisation. Cependant, il est possible d'évaluer leur efficacité potentielle en examinant leur capacité d'induire la réponse immunitaire appropriée d'après les lignes directrices établies par l'OMS et d'autres organismes internationaux. L'EMA et le Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) ont publié des critères qui ont servi à évaluer l'immunogénicité des vaccins antigrippaux utilisés dans les études cliniques décrites à la section 3.3.2 Efficacité clinique (immunogénicité).

Les principales données prises en considération dans l'évaluation clinique d'Arepanrix^MC H1N1 étaient les suivantes :

données sur Pandemrix^MC H1N1 et Arepanrix^MC H1N1, y compris les résultats provisoires d'études cliniques ayant fait appel à des vaccins contre la pandémie H1N1;
données sur Arepanrix^MC H5N1.

De plus, des données issues d'études cliniques internationales ayant fait appel à des vaccins pandémiques semblables et apparentés sont devenues disponibles durant le processus d'autorisation et elles ont aussi été prises en considération. D'autres études cliniques et données de surveillance postcommercialisation seront évaluées après l'autorisation.

3.3.1 Pharmacodynamique

Les propriétés pharmacodynamiques d'Arepanrix^MC H1N1 ont été évaluées dans le cadre de l'analyse de l'immunogénicité décrite à la section 3.3.2 Efficacité clinique (immunogénicité).

3.3.2 Efficacité clinique (immunogénicité)

L'immunogénicité des vaccins antigrippaux a été évaluée d'après les réponses immunitaires induites par les vaccins, mesurées par les titres d'anticorps dirigés contre l'HA, qui est la protéine d'enveloppe du virus H1N1 (tel qu'indiqué par le test d'inhibition de l'hémagglutination). Les titres d'anticorps dirigés contre l'HA sont exprimés sous forme de moyennes géométriques des titres. Les paramètres sérologiques suivants, qui sont mesurés par le test d'inhibition de l'hémagglutination, sont utilisés pour évaluer l'immunogénicité du vaccin :

Taux de séroconversion - pourcentage de sujets soit séronégatifs avant la vaccination et ayant un titre protecteur > 1:40 après la vaccination, soit séropositifs avant la vaccination et dont le titre a été multiplié par 4;
Facteur de séroconversion - rapport des moyennes géométriques des titres (MGT) après et avant la vaccination;
Taux de séroprotection - pourcentage de sujets ayant un titre d'inhibition de l'hémagglutination > 1:40 après la vaccination.

Études menées avec des vaccins anti-H1N1

Avant l'autorisation, on a examiné les résultats provisoires de deux études
(D-Pan-H1N1-021 et D-Pan-H1N1-007) menées avec Pandemrix^MC H1N1.

Étude D-Pan-H1N1-021

L'étude D-Pan-H1N1-021 est une étude de phase II multicentrique, randomisée et menée à l'insu de l'observateur qui est en cours en Europe. Elle vise à évaluer l'innocuité et l'immunogénicité d'un schéma de vaccination à deux doses de Pandemrix^MC H1N1, qui contient la même souche H1N1 qu'Arepanrix^MC H1N1. L'étude compare Pandemrix^MC H1N1 et un vaccin sans adjuvant contenant une plus grande quantité d'antigène H1N1 (aussi produit par GlaxoSmithKline Biologicals, à Dresde, en Allemagne). Les sujets ont reçu aléatoirement soit Pandemrix^MC H1N1 (n = 62), soit un vaccin anti-H1N1 sans adjuvant (n = 66).

La quantité d'antigène HA du virus (activité) a initialement été déterminée par des méthodes chromatographiques. Des analyses ultérieures par immunodiffusion radiale simple (IDRS), qui constitue la méthode approuvée pour évaluer l'activité, ont montré que l'activité mesurée chromatographiquement constituait une sous-estimation. Par conséquent, la dose de Pandemrix^MC H1N1 administrée aux sujets contenait 5,25 µg d'HA de H1N1/0,5 mL (au lieu de 3,75 µg d'HA de H1N1, la dose actuellement recommandée pour Arepanrix^MC H1N1). L'activité du vaccin sans adjuvant était de 21 µg d'HA de H1N1/0,5 mL.

Les résultats provisoires révèlent qu'au jour 21, après l'administration d'une dose du vaccin, tant Pandemrix^MC H1N1 que le vaccin sans adjuvant répondaient aux critères d'immunogénicité reconnus au niveau international.

Résultats d'immunogénicité après l'administration de la première dose
Vaccin	Jour	Moyenne géométrique des titres	Taux de séroconversion	Facteur de séroconversion	Taux de séroprotection
Vaccin Pandemrix^MC H1N1 (H1N1 + AS03) n = 62	0	8,6	Sans objet	Sans objet	10,9 %
Vaccin Pandemrix^MC H1N1 (H1N1 + AS03) n = 62	21	360	98,4 %	41,4	98,4 %
Vaccin anti-H1N1 sans adjuvant n = 66	0	10	Sans objet	Sans objet	15,2 %
Vaccin anti-H1N1 sans adjuvant n = 66	21	414	95,5 %	41,4	97,0 %

Le jour 21, les sujets plus jeunes (18-40 ans) des deux groupes de traitement présentaient une immunogénicité légèrement plus élevée que les sujets plus âgés (41-60 ans); toutefois, les deux vaccins ont satisfait aux critères de l'EMA et du CBER pour les deux tranches d'âge.

Étude D-Pan-HIN1-007

L'étude D-Pan-H1N1-007 est une étude de phase III unicentrique, randomisée et menée à l'insu de l'observateur qui est en cours en Europe. À l'instar de l'étude
D-Pan-H1N1-021, elle vise à évaluer l'innocuité et l'immunogénicité d'un schéma de vaccination à deux doses de Pandemrix^MC H1N1 comparativement à un vaccin sans adjuvant. Les sujets ont reçu aléatoirement soit Pandemrix^MC H1N1 (n = 61), soit le vaccin anti-H1N1 sans adjuvant (n = 66). Pour cette étude, les sujets ont été stratifiés selon l'âge (18-40 ans, 41-50 ans, 51-60 ans). Dans les deux groupes, les sujets ont reçu une dose de vaccin suivie d'une seconde dose 21 jours plus tard. Les sujets ont subi des prélèvements sanguins au début de l'étude et le jour 21; d'autres prélèvements sont prévus 42 jours, 6 mois et 12 mois après l'administration de la première dose.

L'activité de la dose de vaccin correspondait aux spécifications relatives au produit fini, à savoir 3,75 µg d'HA de H1N1/0,5 mL pour Pandemrix^MC H1N1 et 15 µg d'HA de H1N1/0,5 mL pour le vaccin anti-H1N1 sans adjuvant.

De la même façon que dans l'étude D-Pan-H1N1-021, après une dose de vaccin, tant Pandemrix^MC H1N1 que le vaccin sans adjuvant répondaient aux critères d'immunogénicité reconnus au niveau international; cependant, la réponse immunitaire induite par une dose unique du vaccin sans adjuvant était légèrement plus faible que celle produite par Pandemrix^MC H1N1.

Résultats d'immunogénicité après l'administration de la première dose
Vaccin	Jour	Moyenne géométrique des titres	Taux de séroconversion	Facteur de séroconversion	Taux de séroprotection
Vaccin Pandemrix^MC H1N1 (H1N1 + AS03) n = 61	0	8,6	Sans objet	Sans objet	9,4 %
Vaccin Pandemrix^MC H1N1 (H1N1 + AS03) n = 61	21	384	96,7 %	43,3	100 %
Vaccin anti-H1N1 sans adjuvant n = 66	0	10,7	Sans objet	Sans objet	18,2 %
Vaccin anti-H1N1 sans adjuvant n = 66	21	331,9	84,8 %	31	93,9 %

Bien que tous les critères de l'EMA et du CBER aient été remplis, l'analyse de la réponse immunitaire selon l'âge a révélé que le taux de séroconversion, le facteur de séroconversion et le taux de séroprotection étaient généralement plus faibles dans le
sous-groupe plus âgé (41-60 ans) pour les deux vaccins.

Résumé de l'immunogénicité - Études menées avec des vaccins anti-H1N1

Les résultats provisoires des deux études révèlent qu'au jour 21, après l'administration d'une dose du vaccin, tant Pandemrix^MC H1N1 que les vaccins sans adjuvant répondaient aux critères d'immunogénicité reconnus au niveau international. Une réponse immunitaire robuste a été observée après l'administration d'une seule dose de l'une ou l'autre des formulations. Étant donné le court laps de temps s'étant écoulé depuis le début de ces études, il était impossible de déterminer si la réponse sera durable et si une seconde dose ou une dose de rappel sera nécessaire ultérieurement.

Études justificatives menées avec des vaccins anti-H5N1

Étude pédiatrique D-Pan-H5N1-009/-022/-023

Une étude séquentielle (comportant trois phases : A, B et C) a été menée auprès d'enfants âgés de 3 à 9 ans. L'étude était randomisée et ouverte. Chacune des trois phases portait sur un groupe traité par une dose unique de Pandemrix^MC H5N1 et un groupe témoin traité par Fluarix^MD (vaccin trivalent contre la grippe saisonnière). Les doses de Pandemrix^MC H5N1 utilisées étaient les suivantes :

Phase A (D-Pan-H5N1-009) : demi-dose d'HA du H5N1 (1,9 μg ) et demi-dose d'adjuvant (AS03_B);
Phase B (D-Pan-H5N1-022) : dose complète d'HA du H5N1 (3,8 μg) et demi-dose d'adjuvant (AS03_B);
Phase C (D-Pan-H5N1-023) : dose complète d'HA du H5N1 (3,8 μg) et dose complète d'adjuvant (AS03_A)

Chaque sujet a reçu une dose de Pandemrix^MC H5N1 ou de Fluarix^MD le jour 0 et une seconde dose le jour 21. Les patients ont été stratifiés selon l'âge (3-5 ans et 6-9 ans) et ils ont fait l'objet d'un suivi pendant les 24 mois ayant suivi l'administration de la première dose.

Malgré quelques différences, les trois préparations de H5N1 se sont avérées hautement immunogènes lorsqu'elles étaient administrées en deux doses à 21 jours d'intervalle. Les réponses étaient beaucoup plus faibles après la première dose, ce qui indique que les deux doses seront nécessaires dans cette tranche d'âge.

3.3.3 Innocuité clinique

Des données très provisoires sur l'innocuité à court terme étaient disponibles au moment de l'autorisation d'Arepanrix^MC H1N1. Aucun événement indésirable grave n'a été déclaré chez les 263 sujets à l'étude dans les 6 jours ayant suivi leur immunisation par Arepanrix^MC H1N1. Les données sur l'innocuité d'autres vaccins contenant l'adjuvant AS03 (Pandemrix^MC H1N1, Arepanrix^MC H5N1 et Pandemrix^MC H5N1) ont aussi été prises en considération dans l'évaluation. Cependant, les données concernant les vaccins anti-H5N1 ne permettaient pas de prédire avec exactitude le profil d'innocuité d'Arepanrix^MC H1N1, étant donné la possibilité que des effets indésirables (EI) soient associés à la souche grippale pandémique.

Études menées avec des vaccins anti-H1N1

Le plan de l'étude D-Pan-H1N1-021 et de l'étude D-Pan-H1N1-007 est décrit à la section 3.3.2 Efficacité clinique (immunogénicité).

Étude D-Pan-H1N1-021

Le rapport provisoire de l'étude D-Pan-H1N1-021 ne résume que les événements indésirables graves (EIG). On n'a noté aucun abandon dû à un EIG ni aucune grossesse. Un seul EIG considéré comme lié à la vaccination a été signalé. Il s'agissait d'une réaction allergique apparente chez une femme de 41 ans ayant des antécédents d'allergies multiples et de mastocytose. Ce sujet appartenait au groupe traité par le vaccin sans adjuvant.

Étude D-Pan-H1N1-007

L'étude D-Pan-H1N1-007 a fourni des données provisoires sur la réactogénicité (EI locaux et généraux sollicités dans les 7 jours ayant suivi la vaccination) qui indiquaient que les symptômes locaux et généraux sollicités étaient plus fréquents dans les groupes ayant reçu Pandemrix^MC H1N1 comparativement à ceux ayant reçu le vaccin anti-H1N1 sans adjuvant. Bien que les réactions systémiques (générales) aient été plus nombreuses dans le groupe traité par le vaccin avec adjuvant, elles étaient généralement légères. La douleur au site d'injection a été le principal EI sollicité. Les réactions les plus courantes étaient de la fatigue, des maux de tête et de la douleur au site d'injection (tant pour le vaccin avec adjuvant que pour le vaccin sans adjuvant), et des douleurs musculaires (dans le groupe ayant reçu le vaccin avec adjuvant).

Fréquence des symptômes généraux sollicités les plus fréquents du jour 0 au jour 6
Symptômes généraux sollicités	Vaccin Pandemrix^MC H1N1 n = 62	Vaccin anti-H1N1 sans adjuvant n = 62
Fatigue	33,9 %	29,0 %
Maux de tête	27,4 %	17,7 %
Douleurs musculaires	33,9 %	11,3 %

Un faible pourcentage (~2 %) de réactions de grade 3 (sévères) ont été signalées dans le groupe ayant reçu Pandemrix^MC H1N1 (maux de tête et douleurs musculaires) et dans le groupe ayant reçu le vaccin sans adjuvant (fatigue et frissons). Ces réactions n'ont pas duré plus de 1 jour. Aucun cas de fièvre n'a été déclaré dans ces groupes. La durée médiane des réactions locales et générales était de 1 à 3 jours, jusqu'à un maximum de 7 jours (dans le groupe traité par le vaccin avec adjuvant).

Fréquence des symptômes locaux et généraux du jour 0 au jour 6
	Type de symptômes	Vaccin Pandemrix^MC H1N1 n = 64	Vaccin anti-H1N1 sans adjuvant n = 66
Symptômes généraux	Tous symptômes confondus	57,8 %	43,9 %
	« Liés » au vaccin	51,6 %	36,4 %
	Grade 3 (sévères)	6,3 %	3,0 %
Symptômes locaux	Tous symptômes confondus	87,5 %	34,8 %
	« Liés » au vaccin	87,5 %	34,8 %
	Grade 3 (sévères)	1,6 %	0,0 %

On n'a noté qu'un seul EIG, en l'occurrence une migraine survenue chez un sujet du groupe traité par le vaccin sans adjuvant. La migraine a débuté le jour 14 et a duré 2 jours. On a jugé que cet EIG n'était pas lié au vaccin. Aucun événement indésirable d'intérêt particulier (EIIP) ni aucun profil clinique particulier n'ont été notés.

Études menées avec des vaccins anti-H5N1

L'innocuité d'Arepanrix^MC H5N1 a été évaluée dans deux études pivotales : Q-Pan-001 et Q-Pan-002. On a noté les symptômes locaux et généraux sollicités pendant une période de suivi de 7 jours et tous les symptômes non sollicités jusqu'au jour 84 (Q-Pan-001) ou 42 (Q-Pan-002). Des EI graves ont été observés, décrits et analysés jusqu'à 6 mois après la vaccination dans les deux études pivotales. Le profil d'innocuité d'Arepanrix^MC H5N1 se fonde aussi sur des données tirées d'autres études menées avec Pandemrix^MC H5N1. L'ensemble de la base de données sur l'innocuité concernant Arepanrix^MC H5N1 et Pandemrix^MC H5N1 englobe environ 10000 sujets vaccinés au total.

Résumé de l'ensemble des données sur l'innocuité de l'adjuvant AS03 associé à l'antigène H5N1

En date de l'autorisation, on avait mis en commun à des fins d'analyse intégrée huit études cliniques comprenant un suivi complet jusqu'à 6 mois après l'immunisation, ce qui représente une population de 12197 sujets de > 18 ans. Dans ces études, les patients ont reçu un vaccin anti-H5N1 contenant l'adjuvant AS03 (n = 9873), un vaccin anti-H5N1 sans adjuvant (n = 636) ou encore un produit témoin (solution saline ou Fluarix^MD; n = 2408). La souche présente dans les vaccins anti-H5N1 était soit A/Vietnam/1194/2004, soit A/Indonesia/5/2005.

Les sujets ont reçu des relevés quotidiens dans lesquels ils devaient noter les EI sollicités pendant 7 jours après la vaccination et les EI non sollicités pendant au moins 29 jours après l'administration de la seconde dose. Les EI locaux sollicités étaient les suivants : douleur, rougeur, enflure, induration et ecchymoses. Les EI généraux sollicités étaient : fièvre, fatigue, maux de tête, myalgie, frissons, arthralgie et hypersudation. Les EI ayant nécessité des soins médicaux ont été suivis pendant une période pouvant atteindre 50 jours (dans la plupart des études) ou encore 182 jours (dans deux études). Les EI graves ont été suivis jusqu'à 180 jours après la vaccination. On a classé les EI selon leur importance, soit légère (1), modérée (2) et grave (3).

Les résultats de l'analyse intégrée de l'innocuité indiquent que les EI au site d'injection local étaient plus nombreux chez les sujets ayant reçu un vaccin anti-H5N1 contenant l'adjuvant AS03 comparativement aux témoins. De ces événements, la douleur focale était le plus fréquent; la douleur focale de grade 3 était aussi plus fréquente chez les sujets ayant reçu un vaccin avec adjuvant.

Les EI généraux sollicités tels que la fatigue, les malaises, la myalgie et l'arthralgie étaient plus fréquents chez les sujets ayant reçu un vaccin anti-H5N1 contenant l'adjuvant AS03 que chez les témoins, mais les problèmes graves étaient rares. Dans les 7 jours ayant suivi le traitement, les sujets ayant reçu un vaccin anti-H5N1 contenant l'adjuvant AS03 ont été environ deux fois plus nombreux que les témoins à présenter de faibles élévations de la température. Les fièvres de ≥ 39 °C étaient légèrement plus fréquentes chez les sujets ayant reçu un vaccin anti-H5N1 contenant l'adjuvant AS03 que chez les témoins.

Les sujets ayant reçu un vaccin anti-H5N1 contenant l'adjuvant AS03 n'ont pas présenté d'incidence accrue de tuméfaction objective des ganglions (p. ex. axillaires, supraclaviculaires) par rapport aux témoins. La sensibilité des ganglions lymphatiques ou axillaire était plus fréquente chez les sujets ayant reçu un vaccin anti-H5N1 contenant l'adjuvant AS03, mais elle était légère et transitoire.

En ce qui concerne les EI non sollicités, six inclus dans la terminologie du Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) ont augmenté davantage chez les sujets ayant reçu un vaccin anti-H5N1 contenant l'adjuvant AS03 que chez les témoins : réaction au site d'injection, chaleur au site d'injection, prurit au site d'injection, malaise, nausées et insomnie. Ils présentaient tous une étroite relation temporelle avec les injections, étaient passagers et variaient peu d'un groupe à l'autre sur le plan de la durée. Tous ces événements correspondaient au profil d'innocuité postcommercialisation des vaccins antigrippaux autorisés de GlaxoSmithKline.

La fréquence des EI ayant nécessité des soins médicaux et des EIG n'a pas augmenté chez les sujets ayant reçu un vaccin anti-H5N1 contenant l'adjuvant AS03. On n'a pas non plus noté d'agrégation évidente des EI ayant nécessité des soins médicaux ou des EIG dans quelque catégorie primaire de système/d'organe que ce soit chez les sujets ayant reçu un vaccin anti-H5N1 contenant l'adjuvant AS03.

Seize EIIP/troubles potentiels à médiation immunitaire (TPMI) sont survenus dans le groupe des vaccins anti-H5N1 avec adjuvant AS03 (n = 9873) contre un seul dans le groupe témoin (n = 2408). Les événements signalés étaient les suivants : paralysie faciale, névrite, psoriasis, pseudopolyarthrite rhizomélique, maladie de Basedow, uvéite et sclérodermie. Le nombre de sujets portant l'un de ces diagnostics était très faible, et on n'a généralement pas pu établir de relation de cause à effet avec le vaccin.

On a déjà soulevé la possibilité que des vaccins avec adjuvant induisent ou favorisent les maladies auto-immunes, étant donné leur capacité d'interagir avec les cellules immunitaires. L'adjuvant AS03, qui est une émulsion huile dans eau, ne fonctionne pas comme un système de diffusion. L'activité de l'adjuvant est locale et ne devrait pas induire de réponse immunitaire en dehors de la zone d'administration. Il a été établi in vitro que l'adjuvant AS03 stimule les cellules présentatrices d'antigène, les monocytes et les macrophages. Cet effet est temporaire (environ 72 heures); cependant, on n'a pas encore établi l'effet potentiel des cellules immunitaires stimulées à la suite de leur migration du site d'injection vers les ganglions lymphatiques.

Étude pédiatrique D-Pan-H5N1-009/-022/-023

Les détails du plan de l'étude D-Pan-H5N1-009/-022/-023 sont décrits à la section 3.3.2 Efficacité clinique (immunogénicité).

Les résultats de cette étude indiquent que, dans les deux tranches d'âge (3-5 ans et
6-9 ans), le groupe traité par le vaccin anti-H5N1 contenant l'adjuvant AS03 a présenté un taux légèrement accru d'EI comparativement au groupe témoin (Fluarix^MD). Cette différence a été observée durant chacune des trois phases et associée à toutes les préparations vaccinales.

Le principal EI local était la douleur au site d'injection, qui était plus fréquente dans les groupes traités par le vaccin anti-H5N1 contenant l'adjuvant AS03 que dans les groupes témoins. Dans la phase B, la fréquence des autres EI locaux était faible et ne variait pas de façon marquée selon le traitement ni selon l'âge. Dans la phase C, la fréquence des EI locaux était plus élevée dans le groupe traité par le vaccin anti-H5N1 contenant l'adjuvant AS03 (dose complète) que dans le groupe témoin. Les EI généraux sollicités (généralement, les maux de tête et la fièvre chez les 6-9 ans et l'irritabilité chez les
3-5 ans) étaient plus fréquents chez les sujets ayant reçu une dose complète d'HA du H5N1 et d'adjuvant AS03 (phase C) comparativement aux témoins et aux sujets ayant reçu une dose plus faible de l'adjuvant. Les EI non sollicités sont aussi devenus plus fréquents après l'administration d'une dose complète d'HA du H5N1 et d'adjuvant AS03, mais seule une minorité d'entre eux ont été attribués au vaccin.

Dans l'ensemble, les EI étaient plus fréquents chez les enfants âgés de 6 à 9 ans que chez ceux âgés de 3 à 5 ans. Les EI graves ont été rares, et aucun d'eux ne s'est avéré mortel. Les EI de grade 3 étaient peu fréquents (< 10 %) dans les deux tranches d'âge des phases A et B. Dans la phase C (dose complète d'HA du H5N1 et d'adjuvant), la fréquence des symptômes sollicités de grade 3 était faible, hormis une légère augmentation du nombre des cas de fièvre de grade 3 (dans les deux tranches d'âge) et de perte d'appétit de grade 3 (chez les 3-5 ans seulement). Les cas de fièvre de grade 3 étaient fréquents : une telle fièvre a été observée chez 10 % des enfants de 3 à 5 ans et chez 14,3 % des enfants de 6 à 9 ans, comparativement à 0 % des enfants des groupes témoins.

Deux EI survenus durant cette étude sont d'un intérêt particulier. Le premier concerne un enfant de 3 ans de la phase B qui présentait des anomalies des enzymes hépatiques et a fini par recevoir un diagnostic d'hépatite auto-immune potentiellement liée au vaccin anti-H5N1 contenant l'adjuvant AS03. Une analyse de ce cas a permis d'établir que l'affection était présente avant l'immunisation. Le second concerne un enfant de la phase C ayant contracté une uvéite qui s'est résolue avec une mydriase résiduelle. Cet effet pourrait avoir été lié au vaccin anti-H5N1 contenant l'adjuvant AS03.

Compte tenu de l'immunogénicité comparable induite par les trois préparations et de l'augmentation apparente des EI associés à la teneur accrue en adjuvant chez les enfants de 3 à 9 ans, on a recommandé une préparation contenant une demi-dose de l'antigène et une demi-dose de l'adjuvant dans cette tranche d'âge pour l'immunisation contre les souches H5N1. À la lumière de ces observations, la même recommandation devrait être formulée concernant l'administration d'Arepanrix^MC H1N1 aux enfants âgés de 3 à 9 ans, puisqu'il contient le même adjuvant (AS03).

Grossesse et allaitement

En date de l'autorisation, il n'existait aucune donnée clinique concernant l'utilisation du vaccin Arepanrix^MC H1N1 ou de l'adjuvant AS03 chez les femmes enceintes. De plus, aucune donnée n'était disponible au sujet des femmes allaitantes ou des enfants de moins de 3 ans.

Thimérosal

Arepanrix^MC H1N1 contient d'infimes quantités de thimérosal, un agent de conservation. Des études de cohortes de grande envergure dans des bases de données sur la santé ont montré qu'il n'existe aucune association entre l'administration durant l'enfance de vaccins contenant du thimérosal et des troubles neurodéveloppementaux, notamment les troubles du spectre autistique. Des études semblables à grande échelle n'ont pas porté précisément sur la question de l'exposition prénatale à des vaccins contenant du thimérosal; cependant, des vaccins antigrippaux contenant du thimérosal sont utilisés depuis des années chez les femmes enceintes, et rien ne porte à croire qu'ils posent des problèmes d'innocuité particuliers.

3.3.4 Questions additionnelles

Dans le cadre de l'autoris

ation de commercialisation d'Arepanrix^MC H1N1, Santé Canada a exigé que le promoteur prenne certains engagements pour la période postcommercialisation. Ces engagements sont les suivants :

Aspects cliniques

Diffuser, en collaboration avec Santé Canada, un message aux professionnels de la santé présentant les moyens utilisés pour l'autorisation du vaccin, notamment les aspects connus concernant l'innocuité et l'immunogénicité de ce dernier et les types d'effets indésirables qui doivent être déclarés en priorité.
Réaliser toutes les activités ou études décrites dans les plans de gestion du risque présentés pour le vaccin Arepanrix^MC H1N1, notamment soumettre les données globales mensuelles sur l'innocuité et terminer les essais cliniques en cours.
Présenter les rapports provisoires et définitifs des essais cliniques et des études postcommercialisation dès qu'ils sont publiés.
Permettre aux patients et aux professionnels de la santé d'accéder en tout temps aux nouvelles données sur Arepanrix^MC H1N1.
Fournir à Santé Canada et à l'Agence de la santé publique du Canada (ASPC) des renseignements sur tout signal indiquant une modification de l'équilibre entre les avantages et les risques.
Effectuer l'évaluation de suivi convenue pour tout effet indésirable relevé chez les femmes enceintes.
Fournir les données concernant l'innocuité et la réponse immunitaire pour au moins une des populations immunodéficientes et évaluer la possibilité d'examiner l'innocuité chez les personnes atteintes d'une maladie auto-immune dans le cadre du programme clinique permanent de GlaxoSmithKline. GlaxoSmithKline doit également continuer de collaborer avec les systèmes fédéral et provinciaux actuels pour permettre la réalisation d'évaluations de l'efficacité du vaccin Arepanrix^MC H1N1. GlaxoSmithKline doit poursuivre les discussions avec le Réseau de recherche sur l'influenza de l'ASPC et des IRSC et avec d'autres chercheurs pour déterminer les possibilités de collaboration.
Fournir à Santé Canada les résultats définitifs des tests de provocation réalisés sur des furets d'ici la fin novembre 2009.

Chimie et fabrication

Soumettre les données des études en cours sur la stabilité du composant antigène du vaccin afin de confirmer la durée approuvée de conservation de 18 mois.
Soumettre les analyses mensuelles de tendances des résultats des tests clés de contrôle de la qualité sur les flacons finaux d'antigène.
Faire rapport aux deux semaines de tout problème important associé à la production de l'antigène.
Soumettre le rapport d'une étude « pont » pour évaluation et approbation, avant l'implantation de nouvelles préparations de références servant à la détermination de la quantité d'antigène dans le vaccin.

3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation

3.4.1 Évaluation des avantages/risques

Le 11 juin 2009, en réponse à la propagation du nouveau virus de la grippe pandémique A (H1N1), l'OMS a déclaré que la pandémie grippale avait atteint la phase 6. A/California/7/2009 a été identifié par l'OMS comme la souche émergente du virus pH1N1. À la suite de cette annonce, le fabricant (GlaxoSmithKline) a amorcé la production du vaccin à partir de la souche recommandée par l'OMS.

Comme il fallait rapidement produire un vaccin en réponse à la pandémie, et comme on n'avait jamais encore mis au point de vaccin dirigé contre une souche pandémique, on a présumé, pour les besoins de la mise au point initiale du vaccin contre la pandémie H1N1, Arepanrix^MC H1N1, que le vaccin créé à partir de la nouvelle souche pandémique se comporterait de façon semblable aux vaccins anti-H5N1. Cela implique qu'il faudrait administrer deux doses du vaccin avec un adjuvant pour induire une réponse immunitaire satisfaisante. L'importance d'un mécanisme d'économie des doses était un autre motif pour lequel on a ajouté un adjuvant. Cependant, selon les données provisoires de différentes sources internationales concernant l'utilisation de vaccins anti-H1N1 et selon les résultats d'études menées avec Pandemrix^MC H1N1, la réponse immunitaire chez l'adulte est très forte après la première dose du vaccin anti-H1N1, qu'il contienne ou non un adjuvant.

L'adjuvant d'Arepanrix^MC H1N1 vise à accroître l'immunogénicité de l'antigène HA du virus pH1N1, ce qui permet de réduire la dose d'antigène devant être administrée pour obtenir une immunogénicité comparable à celle d'un vaccin sans adjuvant. En théorie, il est possible que l'altération de la réponse inflammatoire associée à l'utilisation d'adjuvants produise un faible nombre d'EI à médiation immunitaire. De tels effets pourraient également être causés par une infection naturelle ou par l'antigène du vaccin sans adjuvant. Seule une étroite surveillance postcommercialisation permettrait de faire ressortir ces effets.

Les données disponibles en date de l'autorisation concernant l'innocuité de l'adjuvant AS03 montrent clairement une fréquence accrue des réactions locales et générales associée à l'utilisation de l'adjuvant, bien que la plupart de ces événements soient peu importants. Les données concernant le lien possible avec un risque accru d'événements à médiation immunitaire et d'EIIP n'étaient pas concluantes. On ne peut pas non plus exclure ni affirmer l'existence d'une relation entre la survenue d'événements rares et l'utilisation de l'adjuvant AS03.

On ne disposait pas de données cliniques sur l'utilisation de vaccins contenant l'adjuvant AS03 pour certaines populations, à savoir les femmes enceintes et allaitantes, les enfants de moins de 3 ans, les personnes à risque en raison d'une immunodéficience ou d'une affection déjà présente et les membres des Premières nations et Inuits.

Comme il fallait rapidement produire un vaccin en réponse à la pandémie, les seules données d'études précliniques et cliniques portant sur Arepanrix^MC H1N1 au moment de l'autorisation étaient limitées et provisoires. Le profil avantages/risques requis dans des circonstances normales n'a pu être clairement établi pour Arepanrix^MC H1N1 en raison du peu de données disponibles. Santé Canada a néanmoins reconnu que, compte tenu des circonstances exceptionnelles de la pandémie, les aspects suivants devaient être pris en considération :

Les données existant au sujet de l'immunogénicité portent à croire qu'Arepanrix^MC H1N1 confère une protection contre l'infection à H1N1, bien que cela doive être confirmé par des études supplémentaires et par l'utilisation postcommercialisation. Les avantages potentiels d'Arepanrix^MC H1N1 sur les vaccins anti-H1N1 sans adjuvant comprennent l'économie de doses et la possibilité d'induire une meilleure réponse immunitaire (y compris une protection croisée possible et une persistance de l'immunité). Des données supplémentaires sont nécessaires pour appuyer les avantages potentiels d'Arepanrix^MC H1N1. Le vaccin avec adjuvant permet de réduire la dose devant être administrée et fait en sorte que l'ensemble de la population canadienne pourra être immunisée.
Il était essentiel d'offrir rapidement un vaccin pandémique à la population canadienne. Si l'on avait utilisé une préparation vaccinale sans adjuvant, aucun vaccin n'aurait pu être offert à la population canadienne avant novembre 2009. Au moment de l'autorisation en vertu de l'arrêté d'urgence, le public était susceptible d'être exposé au virus de la grippe H1N1 de 2009, ce qui aurait pu entraîner des atteintes graves, voire mortelles.

Les données présentées indiquent que le vaccin Arepanrix^MC H1N1 est généralement bien toléré. Les limites et les risques potentiels décrits ci-dessus ont été abordés par la prise d'engagements postcommercialisation. À la lumière des données examinées en date de l'autorisation, les avantages du vaccin Arepanrix^MC H1N1 en tant que traitement prophylactique contre la menace de pandémie H1N1 l'emportent sur les risques potentiels.

L'autorisation de mise en vente d'Arepanrix^MC H1N1 repose sur les essais cliniques limités qui avaient été menés chez l'humain en date de l'arrêté d'urgence du 13 octobre 2009. Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'immunogénicité du produit, et compte tenu de la menace actuelle de pandémie et du risque qu'elle pose pour la santé humaine, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques du vaccin Arepanrix^MC H1N1 est favorable à l'immunisation active contre la souche du virus grippal H1N1 de 2009 dans un contexte de pandémie officiellement déclarée.

3.4.2 Recommandation

Un avis de conformité (AC) est généralement délivré à la suite de la présentation de preuves concluantes de la qualité, de l'innocuité et de l'efficacité d'un produit ainsi que de l'acceptabilité de son profil risques/avantages, conformément aux exigences du Règlement sur les aliments et drogues.

Santé Canada a examiné les données portant sur la qualité, l'innocuité et l'immunogénicité du vaccin Arepanrix^MC H1N1. Cependant, comme les données cliniques existant au moment de l'autorisation étaient très limitées et que la plupart des essais cliniques étaient encore en cours, on n'a pas pu établir un profil risques/avantages acceptable conformément à la Loi sur les aliments et drogues et au Règlement sur les aliments et drogues; par conséquent, aucun AC n'a pu être délivré. Toutefois, face à la pandémie due au nouveau virus de la grippe A H1N1, la Ministre de la Santé a jugé que des mesures immédiates devaient être prises dans l'intérêt de la santé publique et a autorisé la vente du vaccin Arepanrix^MC H1N1 en vertu d'un arrêté d'urgence. La Ministre de la Santé a pris un arrêté d'urgence à la demande de l'Agence de la santé publique du Canada, afin d'autoriser la vente d'un vaccin contre le nouveau virus A H1N1 en réponse à la pandémie de grippe A H1N1. Cet arrêté d'urgence s'applique aux circonstances actuelles, où un risque appréciable, direct ou indirect, menace la santé humaine, la sécurité publique ou l'environnement et où le temps est insuffisant pour mener les études cliniques normalement obligatoires pour établir l'innocuité et l'efficacité d'un nouveau vaccin selon le Règlement sur les aliments et drogues et émettre un AC. L'arrêté d'urgence sera en vigueur pendant 12 mois.

Un examen exhaustif des activités internationales et des déclarations et avis émis par l'OMS a été effectué.

4 Étapes importantes de la présentation

Étapes importantes de la présentation: Arepanrix^MC H1N1 [vaccin grippal pandémique (H1N1) avec adjuvant AS03]

Étape importante de la présentation	Date
Réunion préalable à la présentation (pandémie) :	2007-01-30
Dépôt de la présentation de drogue nouvelle (PDN) ouverte
Partie 0 (renseignements administratifs, renvois de la PDN ouverte au vaccin anti-H5N1 avec adjuvant - numéro de contrôle : 115398) :	2009-08-18
Examen préliminaire
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire :	2009-09-02
Partie 1 Dépôt de la présentation (plan de gestion des risques et étiquettes du produit) :	2009-09-14
Partie 2 Dépôt de la présentation (chimie et fabrication [substance médicamenteuse H1N1], toxicologie [H5N1] et données cliniques provisoires [H1N1]) :	2009-09-30
Partie 3 Dépôt de la présentation (chimie et fabrication [produit pharmaceutique H1N1] et données cliniques provisoires [H1N1]) :	2009-10-15 - 2009-10-16
Examen
Évaluation sur place :	2009-09-30 - 2009-10-02
Évaluation de la qualité terminée :	2009-10-21
Évaluation clinique terminée :	2009-10-21
Examen de l'étiquetage terminé (dans le cadre de discussions informelles en prévision de la présentation officielle portant sur ArepanrixMC H1N1) :	2009-07-20
Prise de l'arrêté d'urgence :	2009-10-13
Autorisation de la vente (en vertu de l'arrêté d'urgence) :	2009-10-21

Date modifiée:: 2026-04-19