Sommaire des motifs de décision portant sur Banzel ™

3.2.1 Pharmacodynamique

Pharmacodynamique primaire

• Les études in vitro sur les neurones des rats et des souris ont démontré que rufinamide limite la fréquence des décharges de potentiels d'actions dépendant du sodium en interagissant avec l'état inactif du canal sodique ainsi qu'en ralentissant la conversion du canal vers l'état actif, diminuant ainsi la fréquence des potentiels d'actions. Ceci indique qu'une activité anticonvulsivante est engendrée par l'inhibition directe des canaux sodiques et diffère des autres médicaments anticonvulsivants.
• Rufinamide n'a pas interagi de manière significative avec les autres systèmes de neurotransmission, y compris l'acide gamma-aminobutyrique (GABA), la benzodiazépine, les sites de liaison monoaminergiques et cholinergiques, le N-méthyl D-aspartate (NMDA) et les autres sites de liaison d'acide aminé excitateur. Une interaction faible s'est manifestée aux sites récepteurs β-adrénergiques lors de concentrations élevées.
• Rufinamide a été particulièrement efficace dans les modèles généralisés de crises tonico-cloniques provoquées par un test électrochoc maximal (TEM) chez les souris et les rats, et a été relativement moins efficace dans les modèles de crises provoquées chimiquement chez le rat.
• Rufinamide a eu une durée d'action relativement longue conformément à sa pharmacocinétique.
• Une activité anticonvulsivante additive a été observée chez les autres médicaments anticonvulsivants durant le TEM, sans activité antagoniste ou de potentialisation observée.
• Aucune tolérance à l'activité anticonvulsivante durant le TEM ne s'est déclarée après 5 jours de posologie avec rufinamide.
• L'indice protecteur et le coefficient d'innocuité de rufinamide étaient comparables ou supérieurs à ceux des autres médicaments antiépileptiques testés.
• Dans l'ensemble, rufinamide possédait un profil d'activité anticonvulstivante qui différait quelque peu des médicaments comparateurs, mais qui ressemblait le plus à l'acide phénobarbital et valproïque.
• Une diminution de la fréquence des crises a été observée chez les singes rhésus épileptiques atteints des crises d'épilepsie partielles chroniques récurrentes après avoir reçu le traitement de rufinamide à 30-50 mg/kg quotidiennement pendant 15 jours.

Pharmacodynamique secondaire

• Rufinamide a semblé améliorer la fonction cognitive aux doses anticonvulsivantes et avait un effet analgésique sur la douleur neuropathique qui concordait avec celui d'autres médicaments anticonvulsivants.

Pharmacologie d'innocuité

• Des études portant sur le système nerveux central (SNC) ont cerné des effets plus ou moins mineurs sur le comportement, l'activité locomotrice, la coordination motrice et le temps de sommeil d'origine médicamenteuse chez les souris. Chez les singes, des symptômes légers de dépression du SNC ont été observés après avoir été soumis à une dose élevée de rufinamide. Ces effets étaient transitoires.
• Lors d'une épreuve faite sur le gène humain apparenté au gène éther-à-go-go (hERG), l'inhibition des courants de queue provoqués par le hERG était 35,9 % avec
  100 μmol/L de rufinamide et de 31,6 % avec le véhicule de diméthylsulfoxide de 1 %. Le témoin positif montrait une inhibition du courant de hERG significative de 87,1 %.
• Aucun incident ne s'est déclaré en utilisant des doses par voie intraveineuse (IV) allant jusqu'à 10 mg/kg lors d'une étude cardiovasculaire menée sur un chien. Dans le cadre de cette étude, l'importance de la baisse du rythme cardiaque observée chez les chiens traités avec rufinamide n'était pas aussi prononcée que la baisse du rythme cardiaque observée chez les contrôles à qui l'on donnait le polyéthylèneglycol 400 de 30 % dans un véhicule salin.
• Lors d'une évaluation respiratoire des chiens, une augmentation légère du volume courant s'est déclarée après la dose IV la plus élevée de 10 mg/kg et a duré approximativement 30 minutes.
• Lors d'une étude rénale menée chez les rats femelles à qui l'on a donné des doses uniques de rufinamide par voie orale allant jusqu'à 300 mg/kg, le seul effet statistiquement significatif a été une augmentation de l'excrétion potassique d'urine 6 heures suivant l'administration de la dose de 300 mg/kg. Rufinamide n'a eu aucun effet sur le taux d'électrolytes plasmatiques 6 heures après l'administration.
• Lors d'une évaluation des effets potentiels sur le taux de glucose sanguin chez les rats mâles, une augmentation transitoire du glucose sanguin après une dose unique de 100 mg/kg de rufinamide n'a pas été jugée de portée toxicologique étant donné que les effets avaient peu d'importance (6 %) et que des effets sur le glucose sanguin n'ont pas été observés dans de nombreuses études toxicologiques.

3.2.2 Pharmacocinétique

Absorption

L'ampleur de l'absorption variait dans l'espèce-cobaye et diminuait généralement en proportion dans les doses très élevées. L'augmentation moins que proportionnelle à la dose dans l'exposition systémique ne présentait aucune différence prononcée entre les différents sexes. Il n'y avait aucune accumulation significative après des doses répétées. L'exposition systémique chez les chiens jeunes et adultes était similaire pour la même dose de rufinamide.

Distribution

Rufinamide radiomarqué a été dispersé dans tout le corps des rats, et il n'y avait aucune trace d'une affinité particulière ou persistante envers des organes et des tissus spécifiques. Un transfert de rufinamide et/ou de ses métabolites chez le compartiment embryofœtal allant de marqué à modéré et réversible a été observé chez les rats et les lapins respectivement. Rufinamide radiomarqué était distinctement absorbé dans les glandes mammaires, ce qui indique que rufinamide et/ou ses métabolites pourrait être éliminé dans le lait.

La liaison de rufinamide avec les protéines sériques chez toutes les espèces était basse (23-25 %).

Métabolisme

Rufinamide a été largement métabolisé chez toutes les espèces. Le métabolite principal était le dérivé d'acide carboxylique formé par l'hydrolyse du groupe carboxylamide, qui est probablement catalysé par les enzymes carboxyestérases. Le métabolisme oxydatif était mineur et semblait plus prononcé chez les rongeurs que chez les chiens ou les primates.

Rufinamide a faiblement produit des enzymes de métabolisation des substances médicamenteuses dans le foie des rats et des souris d'une manière qualitativement semblable à la carbamazépine ou au phénobarbital. L'effet était réversible chez les souris. Rufinamide n'a montré aucune capacité significative de bloquer l'activité des enzymes cytochromes P450 (CYP) humains pertinents, n'a pas semblé agir comme substrat de la glycoprotéine-P (PgP), et était un inhibiteur potentiellement faible de transport de digoxine in vitro. Dans leur ensemble, ces études ne prévoient pas d'interactions médicamenteuses significatives associées à rufinamide.

Excrétion

L'excrétion des métabolites de rufinamide se faisait par l'urine et les selles avec très peu de rufinamide inchangé excrété dans l'urine.

3.2.3 Toxicologie

Toxicité à dose unique

Rufinamide a une faible toxicité aiguë sans mortalité chez les souris et les rats lors de doses administrées par voie orale allant jusqu'à 5000 mg/kg et jusqu'à 2000 mg/kg chez les chiens. Les signes cliniques pour les doses élevées étaient généralement reliés au SNC et comprennent l'hypoactivité, l'ataxie, une respiration irrégulière, l'hypertonie musculaire, l'horripilation et l'hypothermie chez les rongeurs et un tremblement léger chez les chiens.

Toxicité à doses multiples

Des altérations histopathologiques liées au traitement étaient présentes dans le foie des rats et des souris, ainsi que dans l'hypophyse, la thyroïde et les reins des rats. Une augmentation du poids du foie et une hypertrophie centrolobulaire hépatocellulaire reliées à l'induction d'enzymes étaient présentes lors de doses de ≥ 200 mg/kg chez les souris et de ≥ 60 mg/kg chez les rats. Les altérations histopathologiques du foie chez les souris (y compris l'hypertrophie hépatocellulaire et la nécrose monocellulaire) étaient accompagnées d'une élévation des activités d'alanine aminotransférase (ALT), d'aspartate aminotransférase (AST) et phosphatase alcaline (PA); une augmentation des enzymes sériques était absente chez les rats. L'induction d'enzymes hépatiques était manifesté chez les rats, démontrée par une augmentation de l'activité uridine diphosphate glucuronosyltransférase (UDPGT) thyroxine (T4) hépatique, des activités totales du cytochrome P450 et de l'aminopyrine N-déméthylase. Les résultats retrouvés dans le foie des souris et des rats, ainsi que les résultats retrouvés dans l'hypophyse et la thyroïde représentent un phénomène bien reconnu chez les rongeurs qui n'est pas jugé pertinent lors de l'évaluation du risque chez l'humain.

Le résultat principal des études sur les chiens pour une durée de 3 mois ou plus consistait en une toxicité/cholestase hépatobiliaire aux concentrations des doses de rufinamide aussi bas que 5 mg/kg et à des expositions bien en deçà de celles des humains à des doses thérapeutiques. L'activité de PA et d'ALT était souvent, mais pas toujours, augmentée chez les chiens avec des résultats microscopiques. Les effets hépatobiliaires de gravité réduite perduraient dans des périodes de rétablissement de 4 semaines.

Lors de l'étude de 13 semaines portant sur les singes, les doses de rufinamide à 300 mg/kg/jour provoquaient des baisses statistiquement significatives de l'intervalle QT aux jours 28 et 86 qui étaient possiblement reliées au traitement, mais d'importance toxicologique improbable étant donné la faiblesse de la modification (9 et 12 msec respectivement).

Lors de l'étude de 13 semaines portant sur les singes, rufinamide a provoqué la formation de cholélithes et l'inflammation connexe de l'épithélium de la vésicule biliaire à 100-300 mg/kg, ainsi qu'une augmentation des activités d'ALT, d'AST et de PA à 60-300 mg/kg. Lors de l'étude de 26/52 semaines sur les singes, une augmentation du poids du foie et une hypertrophie hépatocellulaire ont été observées à 60 et 200 mg/kg, et des cholélithes ont été observés à 200 mg/kg. Les expositions à ces doses étaient comparables ou supérieures à la dose maximale recommandée chez l'humain (DMRH). L'exposition à la dose sans effet observé (DSEO) (20 et 35 mg/kg) était inférieure à celle de la DMRH. Les cholélithes étaient partiellement réversibles après une période de rétablissement de 4 semaines et étaient composés principalement d'un conjugué insoluble du métabolite de rufinamide hydroxylé à la cystéine probablement formé par la dégradation enzymatique du glutathion correspondant et par la précipitation dans la bile. Le promoteur a déclaré que le conjugué du métabolite hydroxylé à la crystéine ne se forme pas chez les humains et que par conséquent la formation de cholélithes pouvait ne pas être pertinente à l'innocuité pour les humains.

Cancérogénicité

Lors de l'étude de cancérogénicité chez les souris :

• Des augmentations légères des adénomes et des carcinomes hépatocellulaires chez les deux sexes à la dose élevée (400 mg/kg) étaient accompagnées d'une hypertrophie hépatocellulaire et d'une élévation des taux d'enzymes sériques hépatiques. Les effets tumorigènes observés dans le foie des souris peuvent être considérés, d'une manière raisonnable, comme représentant un phénomène adaptatif particulier aux rongeurs par rapport à l'induction d'enzymes microsomiques et ne représentent pas un risque significatif pour l'innocuité chez les humains.
• Des accroissements de l'incidence d'ostéomes se sont manifestés à toutes les doses (40, 120 et 400 mg/kg). Le promoteur a suggéré que l'induction des tumeurs et des effets non néoplasiques dans les os des souris (hyperostose) étaient causés par le métabolisme de fluorure libérant rufinamide, ce qui provoque l'activation rétrovirale dans les cellules osseuses et par conséquent, l'accroissement d'ostéomes provoqué par rufinamide chez les souris n'était pas pertinent pour l'innocuité chez les humains étant donné qu'un métabolisme semblable libérant le fluorure n'a pas été observé chez les humains. Toutefois, la pertinence possible d'ostéomes provoqués par rufinamide ne peut pas être éliminée avec certitude par rapport à l'estimation des risques/de l'innocuité pour les humains.

Lors de l'étude de cancérogénicité chez les rats :

• Un accroissement de l'incidence des adénomes folliculaires de la thyroïde est apparu à 60 et 200 mg/kg.
• Les résultats non néoplasiques reliés au traitement dans le foie ont compris une hypertrophie hépatocellulaire centrilobulaire (60 et 200 mg/kg) et des macrophages hépatiques pigmentés, une apoptose et une mégalocytose (200 mg/kg seulement chez les femelles).
• Le mécanisme sous-jacent de l'apparition de lésions proliférantes de la thyroïde causée par des agents qui produisent l'induction de l'activité de l'enzyme de métabolisation du médicament est bien établi pour les rats mâles. Il existe des preuves substantielles selon lesquelles les humains sont moins sensibles que les rongeurs aux effets tumorigènes suite au dérèglement de l'état thyroïdien de longue durée.

Mutagénicité

Rufinamide n'était pas mutagène lors des essais in vitro de mutation inverse bactérienne (Ames) et des essais in vitro de mutation des cellules de mammifères. Rufinamide n'était pas clastogène lors des essais in vitro sur des cellules ovariennes de hamster chinois par rapport aux aberrations chromosomiques et lors de l'étude in vivo sur les micronoyaux de la moelle osseuse des rats, et n'a pas augmenté les échanges de chromatides sœurs chez les rats, ni la fréquence d'anomalies nucléaires dans les cellules de moelle osseuse des cochons de seigle.

Toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement

Une série complète d'études sur la toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement chez les rats et les lapins ont démontré une toxicité embryofœtale, y compris une augmentation de la perte avant et après implantation, une augmentation des anomalies et des variations de structure et un taux de mortalité prématurée des petits à des expositions systémiques inférieures à celles de la dose maximale recommandée chez l'humain (DMRH). Par conséquent, rufinamide ne devrait pas être administré aux femmes enceintes ni à celles qui ont l'intention de le devenir.

Les résultats chez les animaux juvéniles étaient, de façon générale, semblables à ceux chez les adultes et comprenaient les effets hépatobiliaires chez les jeunes chiens.

3.2.4 Résumé et conclusion

Dans l'ensemble, les études non cliniques soumises à l'appui de cette présentation ont été jugées acceptables. Rufinamide a été généralement bien toléré dans les études à doses multiples dont le système hépatobiliaire était une cible commune. Les effets différaient chez chaque espèce étant donné les variations dans les voies métaboliques. Les résultats de toxicité ont été considérés dans la plupart des cas comme non pertinents aux humains, étant donné qu'il s'agissait de phénomènes particuliers aux espèces testées. Toutefois, rufinamide a produit des effets sur le développement lorsqu'administré par voie orale à des animaux en gestation aux doses cliniques appropriées. Par conséquent, les femmes enceintes ou celles ayant l'intention de le devenir ne devraient pas utiliser Banzel. Les mises en garde et mesures préventives inscrites dans la monographie de produit traitent adéquatement de tous les problèmes d'innocuité. Dans l'ensemble, on ne peut conclure, d'après cette présentation, à l'existence d'un problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit pour l'indication proposée.