Sommaire des motifs de décision portant sur Byetta ™

3.3.1 Pharmacodynamique

Les études pharmacodynamiques (PD) ont montré de façon constante qu'exénatide, à une dose de 0,05 μg/kg ou plus, faisait baisser les concentrations plasmatiques du glucose à jeun et postprandial chez les patients atteints du diabète de type 2. De plus, exénatide a fait baisser les concentrations plasmatiques de glucose en fonction de la dose. On a montré que les doses allant de 0,05 à 0,2 μg/kg étaient optimales pour le contrôle glycémique. Les doses de 0,02 μg/kg ou moins ne réduisaient pas efficacement les concentrations plasmatiques du glucose, alors que les doses de 0,3 μg/kg ou plus étaient mal tolérées. Si l'on considère que les poids corporels moyens de ces études allaient de 74 à 97 kg, on a déterminé qu'un dosage établi de 10 µg permettait d'atteindre le meilleur équilibre entre l'efficacité et la tolérabilité.

Exénatide médie ses effets sur les concentrations plasmatiques de glucose au moyen de multiples mécanismes d'action. Exénatide administré par intraveineuse aux concentrations de l'état stationnaire rétablissait la libération d'insuline de la première phase et augmentait celle de la deuxième phase chez les patients atteints du diabète de type 2, comparativement aux patients du groupe placebo. Dans certaines études, on a montré qu'exénatide améliorait la sécrétion d'insuline qui dépend du glucose.

Une étude PD menée auprès d'hommes sains semblait appuyer la capacité d'exénatide d'augmenter la sécrétion d'insuline dans le plasma dans des conditions euglycémiques, mais non hypoglycémiques. Dans une étude PD menée auprès de patients atteints du diabète de type 2, exénatide a produit une baisse de concentrations plasmatiques de glucose dans des conditions de jeûne avec une augmentation concomitante des taux d'insuline en fonction de la dose. Une conclusion semblable a aussi été signalée chez les hommes sains euglycémiques dans des conditions de jeûne. Cependant, quand le médicament est administré avant un repas, à des concentrations relativement faibles de glucose chez les sujets atteints du diabète de type 2, exénatide réduisait de façon marquée le glucose postprandial sans modifier les profils de l'insuline plasmatique. Dans ces conditions, chez les sujets sains, exénatide n'avait soit aucun effet soit une baisse de la sécrétion d'insuline malgré une suppression marquée des concentrations plasmatiques du glucose, ce qui montre que l'effet de sécrétion d'insuline d'exénatide dépend du glucose. Quand exénatide a été administré après un repas, la sécrétion d'insuline était améliorée en raison de l'augmentation physiologique du glucose dans le sang après le repas. Cela pourrait aider à exercer un meilleur contrôle glycémique, mais il est possible d'induire une hypoglycémie, car de faibles valeurs glycémiques ont été observées chez ces sujets sains. Quand exénatide est administré suivant les recommandations, dans l'heure qui précède un repas, il semble que des mécanismes d'action indépendants de l'insuline tels que le ralentissement de la vidange gastrique et une réduction de la sécrétion de glucagon pourraient être les facteurs prédominants du contrôle glycémique, avec une contribution mineure de l'action de l'insuline.

Le glucagon est sécrété par les cellules alpha du pancréas en réponse à de faibles concentrations plasmatiques de sucre. Il provoque la conversion par le foie du glycogène stocké en glucose et fait monter les concentrations de glucose dans le sang. On a montré qu'exénatide supprimait les concentrations plasmatiques de glucagon dans des conditions hyperglycémiques chez les personnes atteintes du diabète de type 2. L'effet était habituellement modeste et ne dépendait pas de la dose, mais il a été observé de façon relativement uniforme d'une étude à l'autre.

Le taux retardé de la vidange gastrique est un autre mécanisme d'action observé. Étant donné que l'acétaminophène est surtout absorbé à partir de l'intestin grêle, on l'a utilisé comme médicament oral représentatif dans un certain nombre d'études PD cliniques. Exénatide faisait baisser de façon significative, d'après la dose, les concentrations plasmatiques d'acétaminophène par rapport au placebo. Dans une étude distincte dans laquelle on a eu recours à la scintigraphie, 10 μg d'exénatide administrés par voie sous-cutanée deux fois par jour permettaient de retarder la vidange gastrique d'un repas d'essai solide ou liquide. Le retard de la vidange gastrique pourrait ne représenter qu'une très faible association d'exénatide avec une baisse de l'appétit; cependant, la suppression de l'appétit était habituellement très faible, n'était pas uniforme et pourrait très bien être attribuable aux effets indésirables gastro-intestinaux d'exénatide.

3.3.2 Pharmacocinétique

Absorption

Exénatide est absorbé rapidement après son administration sous-cutanée à des patients atteints du diabète de type 2, atteignant des concentrations plasmatiques de pointe médiane après environ 2,1 heures. L'exposition à l'exénatide (paramètres de la SSC) augmentait proportionnellement entre la gamme de doses thérapeutiques allant de 5 µg à 10 µg. Le taux et l'étendue de l'absorption d'exénatide après l'administration sous-cutanée dans le bras ou la cuisse étaient essentiellement les mêmes qu'après l'administration sous-cutanée dans l'abdomen.

Distribution

Le volume de distribution apparent moyen s'élevait à 28,3 L après l'administration sous-cutanée d'une dose unique d'exénatide. Le volume de distribution reflète une distribution relativement élargie dans les tissus. Les données d'une étude ex vivo réalisée au moyen d'un système de perfusion placentale chez les humains montrent que l'on juge faible la possibilité qu'exénatide traverse la barrière placentaire. Cela appuie la conclusion selon laquelle l'exénatide utilisé pendant la grossesse devrait avoir comme résultat une exposition directe minimale au peptide par le fœtus.

Métabolisme

Des études in vitro effectuées au moyen de préparations de membranes du rein ont montré le potentiel qu'exénatide soit dégradé dans le rein. En présence de préparations de membranes à partir du rein de la souris, du lapin, du singe et de l'humain, exénatide était complètement dégradé après environ 40 minutes.

Excrétion

Le rein était la principale voie d'excrétion. Conformément à la contribution majeure de la clairance rénale d'exénatide, la demi-vie moyenne d'exénatide augmentait avec des degrés supérieurs d'insuffisance rénale. Les réductions pertinentes du point de vue clinique de l'excrétion d'exénatide ont été observées à des valeurs d'excrétion de créatinine inférieures à 30 mL/min.

Populations particulières

Des analyses pharmacocinétiques de la population suggèrent que l'âge, le sexe, la race et le degré d'obésité ne semblent pas avoir d'incidence sur les propriétés pharmacocinétiques d'exénatide.

Chez les sujets ayant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de créatinine de 30 à 80 mL/min), la clairance d'exénatide était réduite comparativement aux sujets dont la fonction rénale était normale (réduction de 13 % pour l'insuffisance rénale légère et de 36 % pour l'insuffisance rénale modérée). Chez les sujets atteints d'une maladie rénale au stade final et qui reçoivent une dialyse (clairance de créatinine de moins de 30 L/h), la clairance d'exénatide était grandement réduite et l'exposition à l'exénatide a été observée comme 3,37 fois supérieure dans ce groupe comparativement au groupe sain. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance rénale légère (excrétion de créatine de 50 à 80 mL/min); cependant, il faut faire preuve de précautions quand on commence à administrer Byetta ou qu'on en augmente graduellement les doses de 5 µg à 10 µg chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée (clairance de créatinine de 30 à 50 mL/min). Byetta ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale ou d'insuffisance rénale grave (clairance de créatinine de moins de 30 mL/min), y compris les patients qui subissent une dialyse.

Aucune étude pharmacocinétique n'a été menée auprès de sujets qui ont reçu un diagnostic d'insuffisance hépatique aiguë ou chronique. On ne prévoit pas que l'insuffisance hépatique affecte les concentrations sanguines d'exénatide, car exénatide est excrété principalement par le rein.

3.3.3 Efficacité clinique

L'utilisation de Byetta en combinaison avec la metformine, avec une sulfonylurée et avec à la fois la metformine et une sulfonylurée dans l'amélioration du contrôle glycémique chez les patients atteints du diabète de type 2 était principalement étayée par trois études pivotales de 30 semaines, randomisées, à double insu, contrôlées et à trois bras parallèles menées dans de multiples centres : il s'agit des études 112, 113 et 115, respectivement, avec des prolongations à long terme non contrôlées et ouvertes dans de multiples centres.

Au total, 1 447 (patients retenus au début de l'essai clinique = 1 446) patients ont été randomisés dans les trois études pivotales. Après une période placebo de quatre semaines pour commencer, les patients ont été répartis de façon aléatoire afin de recevoir Byetta 5 µg BID, Byetta 10 µg BID ou un placebo BID avant le repas du matin et du soir, en plus de leur agent oral anti-hyperglycémique actuel (metformine et/ou sulfonylurée). Tous les patients affectés au groupe Byetta ont commencé une période d'initiation du traitement avec une dose de 5 µg BID durant quatre semaines. Après quatre semaines, ces patients ont continué de recevoir Byetta 5 µg BID ou on a augmenté leur dose à 10 µg BID durant 26 semaines. Les patients affectés au groupe placebo ont reçu un placebo BID tout au long de l'étude. Le paramètre d'efficacité primaire de chacune des études de 30 semaines était le changement moyen de la HbA1c après 30 semaines par rapport à la valeur de départ. On a aussi évalué plusieurs paramètres d'efficacité secondaires, y compris les changements de la HbA1c à d'autres moments, les concentrations plasmatiques de glucose à jeun et le poids corporel. Dans les études à long terme, on a évalué les effets à long terme de Byetta administré par voie sous-cutanée à une dose de 10 µg BID en ce qui concerne l'efficacité et l'innocuité pendant 82 semaines. Cependant, les conclusions fondées sur la période d'étude à long terme sont limitées en raison des restrictions liées à la conception de l'étude (ouverte sans placebo ou bras de traitement actif aux fins de comparaison). Plusieurs études non pivotales ont aussi été présentées en vue d'offrir un soutien supplémentaire.

Utilisation en combinaison avec la metformine

L'étude 112 [nombre de patients (n)=336] a montré d'importantes réductions moyennes de la HbA1c à la semaine 30 dans le bras de traitement Byetta, avec des changements par rapport à la valeur de référence de 0 % pour le groupe placebo, de -0,46 % pour le groupe Byetta 5 µg et de -0,86 % pour le groupe Byetta 10 µg.

À la semaine 30, les personnes qui ont achevé l'étude 112 (n=225) ont été recrutées dans l'étude à long terme (étude 112E) et ont reçu de façon ouverte Byetta 5 µg BID durant quatre semaines, et ensuite Byetta 10 µg BID durant jusqu'à 82 semaines. Dans l'étude à long terme, la cohorte I était composée de 150 patients qui avaient déjà reçu un traitement actif, et la cohorte II était composée de 75 patients qui avaient reçu le placebo. Dans la cohorte I, 124 patients ont achevé la semaine 52 et 79 patients ont achevé la semaine 82. Dans la cohorte II, 60 patients ont achevé la semaine 52 et 39 patients ont achevé la semaine 82. Dans la cohorte I, les réductions moyennes de la HbA1c par rapport à la valeur de référence initiale étaient apparentes à la semaine 30 (-0,7 %) et elles étaient maintenues jusqu'à la semaine 52 (-1,0 %) et la semaine 82 (-1,3 %). Dans la cohorte II, les réductions moyennes de la HbA1c par rapport à la valeur de référence de l'étude à long terme [c'est à-dire (c.-à-d.) semaine 30 de l'étude 112] jusqu'à la semaine 52 et la semaine 82 étaient de -1,2 % et -1,3 %, respectivement. Dans la cohorte I, des réductions moyennes du poids corporel ont été observées par rapport à la valeur de référence initiale jusqu'à la semaine 52 (-3,9 kg), la semaine 82 (-5,4 kg) et à toutes les visites intermédiaires. Dans la cohorte II, des réductions moyennes du poids corporel ont aussi été observées par rapport à la valeur de référence de l'étude à long terme jusqu'à la semaine 52 (-3,0 kg), la semaine 82 (-3,3 kg) et à toutes les visites intermédiaires.

Utilisation en combinaison avec une sulfonylurée

L'étude 113 (n=377) a montré des réductions moyennes importantes de la HbA1c à la semaine 30 dans les bras de traitement Byetta, avec des changements par rapport à la valeur de référence de -0,5 % pour le groupe Byetta 5 μg et de -0,9 % pour le groupe Byetta 10 μg, comparativement à une augmentation de 0,1 % pour le groupe placebo. Entre 75 et 80 % des patients de chacun des trois bras de traitement utilisaient du glibenclamide (glyburide) ou du glipizide comme sulfonylurée concomitante durant l'étude. Le glyburide et le glipizide sont approuvés au Canada, mais le glipizide n'est pas mis en marché au Canada.

La prolongation de l'étude 113 (étude 113E) comportait 223 patients exposés à Byetta 10 µg BID. La cohorte I était composée de 159 patients qui avaient déjà reçu un traitement actif, et la cohorte II était composée de 64 patients qui avaient déjà reçu le placebo. Parmi les 223 patients, il se trouvait 127 (79,9 %) patients de la cohorte I et 20 (31,3 %) patients de la cohorte II exposés à Byetta pendant 54 semaines ou plus, et 61 (38,4 %) patients de la cohorte I et 0 (zéro) patient de la cohorte II exposés à Byetta durant 82 semaines ou plus (y compris la durée de l'exposition à Byetta dans l'étude 113).

Dans la cohorte I, les réductions moyennes de la HbA1c par rapport à la valeur de référence initiale étaient apparentes à la semaine 30 (-0,7 %) et elles étaient maintenues jusqu'à la semaine 52 (-1,2 %) et la semaine 82 (-1,5 %). Dans la cohorte II, les réductions moyennes de la HbA1c par rapport à la valeur de référence de l'étude à long terme (c.-à-d. semaine 30 de l'étude 113) jusqu'à la semaine 52 et la semaine 82 étaient de -1,2 % et -1,3 %, respectivement. Dans la cohorte I, des réductions moyennes du poids corporel ont été observées par rapport à la valeur de référence initiale jusqu'à la semaine 52 (-2,9 kg), la semaine 82 (-4,3 kg) et à toutes les visites intermédiaires. Dans la cohorte II, des réductions moyennes importantes du poids corporel ont aussi été observées par rapport à la valeur de référence de l'étude à long terme jusqu'à la semaine 52 (-1,7 kg), la semaine 82 (-3,9 kg) et à toutes les visites intermédiaires.

Utilisation en combinaison avec la metformine et une sulfonylurée

L'étude 115 (n=733) a montré des réductions moyennes importantes de la HbA1c à la semaine 30 dans les bras de traitement Byetta, avec des changements par rapport à la valeur de référence de -0,66 % pour le groupe Byetta 5 μg BID et de -0,88 % pour le groupe Byetta 10 μg BID, comparativement à une augmentation de 0,12 % pour le groupe placebo.

La prolongation de l'étude 115 (étude 115E) ouverte comportait 526 patients exposés à Byetta 10 µg BID. La cohorte I était composée de 359 patients qui avaient déjà été traités avec Byetta, et la cohorte II était composée de 167 patients qui avaient déjà reçu le placebo. Parmi les 526 patients, il y avait 293 (81,6 %) patients de la cohorte I et 69 (41,3 %) patients de la cohorte II exposés à Byetta pendant 54 semaines ou plus, et 161 (44,8 %) patients de la cohorte I et 0 (zéro) patient de la cohorte II exposé à Byetta durant 82 semaines ou plus (y compris la durée de l'exposition à Byetta dans l'étude 115). Dans la cohorte I, les réductions moyennes de la HbA1c par rapport à la valeur de référence initiale étaient apparentes à la semaine 30 (-0,8 %) et elles étaient maintenues jusqu'à la semaine 52 (-1,0 %) et la semaine 82 (-1,0 %). Dans la cohorte II, les réductions moyennes de la HbA1c par rapport à la valeur de référence de l'étude à long terme (c.-à-d. semaine 30 de l'étude 115) jusqu'à la semaine 52 et la semaine 82 étaient de -1,3 % et -1,2 %, respectivement. Dans la cohorte I, des réductions moyennes du poids corporel ont été observées par rapport à la valeur de référence initiale jusqu'à la semaine 52 (-2,9 kg), la semaine 82 (-4,2 kg) et à toutes les visites intermédiaires. Dans la cohorte II, des réductions moyennes du poids corporel ont aussi été observées par rapport à la valeur de référence de l'étude à long terme jusqu'à la semaine 52 (-2,1 kg), la semaine 82 (-3,1 kg) et à toutes les visites intermédiaires.

3.3.4 Innocuité clinique

L'innocuité clinique de Byetta chez les patients atteints du diabète de type 2 a surtout été évaluée dans les trois études pivotales de 30 semaines, en plus de leurs études à long terme (décrites à la section 3.3.3 Efficacité clinique).

La nausée était l'événement indésirable le plus courant survenu durant le traitement dans les trois études : l'étude 112 (placebo 23,0 %, Byetta 5 µg 36,4 % et Byetta 10 µg 45,1 %), l'étude 113 (placebo 7,3 %, Byetta 5 µg 39,2 % et Byetta 10 µg 51,2 %) et l'étude 115 (placebo 20,6 %, Byetta 5 µg 39,2 % et Byetta 10 µg 48,5 %). On a aussi observé que la nausée était le principal événement indésirable dans les études à long terme : étude 112E (cohorte I 44 % et cohorte II 56 %), étude 113E (cohorte I 39 % et cohorte II 56 %) et étude 115E (cohorte I 39 % et cohorte II 58 %).

L'hypoglycémie était le deuxième événement indésirable le plus courant dans les bras de traitement Byetta comparativement au bras placebo dans les deux études pivotales où l'on a utilisé Byetta en combinaison avec une sulfonylurée prise seule, ou en combinaison avec la sulfonylurée et metformine (études 113 et 115, respectivement). L'incidence de l'hypoglycémie dans l'étude 113 était la suivante : placebo 3,3 %; Byetta 5 µg 14,4 %; Byetta 10 µg 35,7 %. L'incidence de l'hypoglycémie dans l'étude 115 était la suivante : placebo 12,6 %; Byetta 5 µg 19,2 %; Byetta 10 µg 27,8 %. L'étude 112, dans laquelle on utilisait Byetta en combinaison avec la metformine, n'a pas montré d'incidence accrue d'hypoglycémie comparativement au placebo. La monographie de produit comporte une recommandation selon laquelle une baisse de la dose de la sulfonylurée pour réduire le risque d'hypoglycémie peut être considérée. La majorité des cas d'hypoglycémie étaient considérés comme d'intensité légère ou modérée.

Les autres événements indésirables courants comprenaient, sans toutefois s'y limiter, les vomissements, la diarrhée, l'agitation, les étourdissements, les céphalées et la dyspepsie. Les réactions indésirables étaient habituellement d'intensité légère ou modérée. Dans toutes les études à long terme, il n'y avait aucune tendance apparente quant aux événements indésirables en ce qui concerne les événements cardiovasculaires, les pancréatites, les néoplasmes ou les insuffisances rénales.

À la semaine 30, 43,2 %, 40,8 % et 48,5 % des patients traités avec Byetta dans les études 112, 113 et 115, respectivement, avaient des anticorps antiexénatide attribuables au traitement. Les répercussions de la présence de ces anticorps sur l'efficacité de Byetta n'ont pas été établies.

Événements cardiovasculaires

Des préoccupations en matière d'innocuité ont été soulevées par les résultats d'une étude contrôlée avec placebo (GWCI) dans laquelle on a évalué les effets électrophysiologiques d'une dose unique de 10 µg d'exénatide sur l'électrocardiogramme à 12 dérivations chez 62 volontaires sains (étude approfondie de l'intervalle QT). Les résultats ont montré qu'une dose sous-cutanée unique de 10 µg était associée à des augmentations importantes statistiquement significatif du rythme cardiaque et de l'intervalle PR entre 1 et 10 heures après l'administration de la dose, et à une prolongation statistiquement significatif de l'intervalle QTc entre 1 et 3 heures après l'administration de la dose.

L'augmentation maximale du rythme cardiaque moyen s'élevait à 10,21 battements par minute deux heures après l'administration de la dose. L'incidence des sujets qui présentaient des augmentations du rythme cardiaque supérieures à 90 battements par minute était de 4,8 % pour exénatide par rapport à 1,6 % pour le placebo. Dans des essais contrôlés avec placebo, à long terme et intégrés, l'incidence des événements de tachyarythmie survenus durant le traitement (y compris les tachyarythmies supraventriculaire et ventriculaire) s'élevait à 0,6 % pour exénatide par rapport à 0,5 % pour le placebo.

L'augmentation maximale de l'intervalle PR moyen s'est produite une heure après l'administration de la dose, et elle s'élevait à 7,13 millisecondes (ms). L'incidence des sujets qui ont présentés des intervalles PR supérieurs à 200 ms (c.-à-d. blocage cardiaque au premier degré) qui s'empiraient ou semblaient le faire durant le traitement s'élevait à 19 % pour le groupe exénatide par rapport à 11 % pour le groupe placebo. Des cas de blocage cardiaque aux deuxième et troisième degrés et de mort cardiaque subite ont été signalés après la mise en marché de l'exénatide.

L'intervalle QTc montrait une augmentation maximale moyenne de 6,34 [intervalle de confiance (IC) de 90 % 4,12, 8,56] ms (QTcP) deux heures après l'administration d'exénatide. La prolongation de l'intervalle QTc dans cette étude a montré une corrélation positive avec la concentration d'exénatide et une corrélation négative avec la concentration de glucose. Dans des études intégrées de l'efficacité et de l'innocuité à long terme, l'incidence des événements survenus durant le traitement pour la Standardized MedDRA Query QT prolongation/torsade de pointes s'élevait à 0,6 % pour l'exénatide par rapport à 0 % pour le placebo. Des événements de fibrillation ventriculaire, d'arrêt cardiaque et de mort cardiaque subite après la mise en marché ont été observés.

Le promoteur a accepté d'envoyer les résultats d'une autre étude de l'intervalle QT dans laquelle on utilisait à la fois des doses thérapeutiques et suprathérapeutiques. On attend les résultats de l'étude vers la fin de 2011. De plus, une adjudication des arythmies liées aux principaux événements cardiovasculaires indésirables et à l'insuffisance cardiaque avec des approches conformes aux lignes directrices de la Food and Drug Administration (FDA) aux Etats-Unis sera effectuée dans l'étude EXSCEL réalisée avec Bydureon. Bydureon, la formulation d'exénatide à utilisation une fois par semaine est actuellement étudiée aux États-Unis et en Europe.

Pancréatite

Un examen des études cliniques, de l'expérience des données d'effets adverses spontanés menée après la mise en marché et de la littérature scientifique publiée jusqu'au 31 août 2008 a été envoyé. Même si quelques cas de pancréatite ont été observés dans le programme d'élaboration clinique de l'exénatide, les données ne laissaient pas supposer qu'il existait une différence dans les taux d'incidence attribuables à l'exposition de cette condition entre les cohortes qui ont reçu Byetta comparativement aux groupes contrôles qui ont reçu un placebo ou de l'insuline; cependant, ces données sont limitées par l'exposition et n'ont pas la puissance statistique nécessaire pour fin d'analyse de l'innocuité. Dans cet examen, le taux d'incidence (par 1 000 années-personnes d'exposition) des événements de pancréatite s'élevait à 2,3 pour Byetta, 2,7 pour le placebo et 2,5 pour l'insuline.

Les données ultérieures à la mise en marché offrent une exposition plus grande à l'exénatide que les données des essais cliniques, mais elles sont limitées par une collecte de renseignements faible et incomplète. Les cas provenaient surtout de périodes de mise en marché d'environ trois années et une année aux États-Unis et dans l'Union européenne, respectivement (les deux en date d'août 2008). Dans l'ensemble, on a compté 251 événements de pancréatite (79 aiguës, 8 nécrosantes, 1 hémorragique, 4 chroniques et 2 récurrentes). Six de ces cas étaient fatals (dont 3 ont été classés comme des diagnostics de pancréatite définitifs). De plus, 52 cas ont été cernés en ce qui concerne une anomalie liée aux enzymes du pancréas. D'après les données cumulatives ultérieures à la mise en marché en date du 31 août 2008, on suppose qu'il existe un lien entre exénatide et la pancréatite.

Étant donné que la pancréatite aiguë peut mettre la vie en danger, la monographie de produit comprend une mise en garde au sujet du lien possible entre la pancréatite et Byetta, une liste des symptômes courants de la pancréatite, des recommandations à l'intention des prescripteurs afin qu'ils envisagent d'autres thérapies contre le diabète chez les patients qui ont déjà fait une pancréatite ou qui présentent d'autres facteurs de risque quant à la pancréatite et une recommandation relative à l'arrêt rapide de l'administration de Byetta en cas de pancréatite soupçonnée. Le promoteur a aussi proposé d'autres mesures ultérieures à la mise en marché afin de surveiller cette préoccupation en matière d'innocuité, y compris la collecte de renseignements sur l'incidence de la pancréatite dans une étude en cours à long terme sur les résultats cardiovasculaires après la mise en marché (EXSCEL) réalisée avec Bydureon, la formulation d'exénatide à utiliser une fois par semaine.

Néoplasmes

Chez les rats femelles qui ont reçu de l'exénatide par voie sous-cutanée à une exposition systémique 130 fois supérieure à l'exposition humaine (d'après la dose maximale recommandée de 20 µg/jour) durant deux années, on a constaté une augmentation numérique apparente des adénomes thyroïdiens bénins à cellules-C. L'incidence n'était pas statistiquement significative quand on l'ajustait en fonction de la survie. Il n'y a eu aucune réponse tumorigène chez les rats mâles. Il n'y avait aucun signe de tumeur dans une étude de la cancérogénicité d'une durée de 104 semaines menée chez des souris à qui l'on a administré exénatide par voie sous-cutanée à des expositions systémiques allant jusqu'à 95 fois l'exposition humaine.

On a montré que d'autres agonistes des récepteurs du GLP-1 [Victoza (liraglutide) et Bydureon (la formulation d'exénatide à utiliser une fois par semaine)] causent des tumeurs thyroïdiennes à cellules-C (adénomes et/ou carcinomes) à des expositions pertinentes du point de vue clinique chez les rats et les souris. On n'a pas encore déterminé la pertinence de ces résultats pour les humains. Jusqu'à ce que d'autres données à long terme chez les humains soient disponibles, Byetta ne doit pas être utilisé chez les patients qui ont des antécédents personnels ou familiaux de carcinome médullaire de la thyroïde ou chez les patients atteints du syndrome d'adénomatose pluriendocrinienne de type 2 (MEN 2).

Afin d'étudier la relation entre le traitement à l'exénatide et la possibilité de développer des néoplasmes, le promoteur a effectué un examen cumulatif des données tirées des essais cliniques réalisés jusqu'au 30 septembre 2007. À cette date, 4 365 sujets avaient participé à des études cliniques à long terme contrôlées et non contrôlées terminées commanditées par des entreprises. Au total, 2 796 sujets (âge moyen de 55,9 ans) ont reçu exénatide. Parmi les 1 569 autres sujets, 911 ont reçu un placebo et 658 ont reçu de l'insuline en comparaison. Parmi les 2 796 sujets traités à l'exénatide, 37 sujets (17 femmes et 20 hommes) ont signalé des cas de néoplasmes malins. Cinq sujets traités à l'exénatide ont subi des événements indésirables survenus pendant le traitement identifiés selon les termes privilégiés par la MedDRA : néoplasme thyroïdien (n=3), kyste thyroïdien (n=1) et néoplasme bénin de la glande thyroïde (n=1). Le promoteur indique qu'aucun de ces cas ne laissait supposer qu'il existe une relation de cause à effet avec exénatide et que le taux de néoplasmes dans les essais cliniques avait baissé depuis la première intégration de la base de données sur l'innocuité de l'exénatide en 2003.

Après avoir exclu les conditions sous-jacentes et les événements de cancer de la peau (cancers basocellulaire et spinocellulaire) à des fins de comparaison avec les taux d'incidence annuels chez la population générale aux États-Unis, les taux d'incidence attribuables à l'exposition pour les 25 autres cas de néoplasme malin pour 25 hommes (n=14) et femmes (n=11) traités à l'exénatide dans les essais cliniques s'élevaient à 861,6 et 875,2 par 100 000 sujets par année, respectivement. Ces taux d'incidence obtenus dans les essais cliniques ressemblent aux taux d'incidence de base des hommes et des femmes d'âge comparable chez la population générale aux États-Unis (965,1 et 819,0 par 100 000 sujets par année, respectivement). Le promoteur a conclu que « pris ensemble, ni l'essai clinique ni les signalements spontanés de néoplasme

s ne semblent offrir d'indication de lien avec exénatide ».

En date du 30 novembre 2009, durant les essais cliniques, aucun événement de carcinome médullaire de la thyroïde n'a été signalé chez les utilisateurs de Byetta. De plus, il n'y a eu aucun signalement après la mise en marché de cancer médullaire de la thyroïde chez les utilisateurs de Byetta depuis sa mise en marché aux États-Unis en 2005, même s'il faut considérer ces données à la lumière du signalement insuffisant connu des événements indésirables spontanés après la mise en marché.

Le promoteur a aussi effectué une analyse de détection des signes dans la base de données des réclamations aux États-Unis après la mise en marché auprès de plus de 29 000 patients qui utilisaient Byetta comparativement à un nombre semblable de patients jumelés qui utilisaient la metformine ou le glyburide entre le 1^er juin 2005 et le 30 juin 2008. Les résultats de cette étude n'ont montré aucune différence dans les risques de néoplasme thyroïdien (bénin ou malin) chez les patients qui commençaient le traitement à Byetta. Cependant, dans le cadre de cet examen, le promoteur a ensuite informé Santé Canada que les résultats ne sont pas fiables en raison de problèmes méthodologiques liés à l'outil d'évaluation (i3 Aperio) utilisé dans l'étude. Par conséquent, le promoteur a proposé de mener une étude épidémiologique afin d'examiner le risque possible de néoplasmes thyroïdiens chez les humains, mais ces résultats ne sont pas attendus avant 2013. Le promoteur a aussi proposé d'autres mesures ultérieures à la mise en marché afin de surveiller cette possible préoccupation en matière d'innocuité, y compris la collecte de renseignements sur l'incidence de tumeurs thyroïdiennes et d'autres malignités, y compris le cancer du pancréas, dans une étude en cours à long terme sur les résultats cardiovasculaires après la mise en marché (EXSCEL) réalisée avec Bydureon (la formulation d'exénatide à utiliser une fois par semaine).

Jusqu'à ce que d'autres données à long terme chez les humains soient disponibles, une mise en garde a été incluse dans la monographie de produit afin d'indiquer que l'on a montré que d'autres agonistes des récepteurs du GLP-1 causent des tumeurs thyroïdiennes à cellules-C (adénomes et/ou carcinomes) à des expositions pertinentes du point de vue clinique chez les rats et les souris, mais que l'on n'a pas encore déterminé la pertinence de ces résultats pour les humains. À ce titre, Byetta ne doit pas être utilisé chez les patients qui ont des antécédents personnels ou familiaux de carcinome médullaire de la thyroïde ou chez les patients atteints du syndrome d'adénomatose pluriendocrinienne de type 2.

Insuffisance rénale aiguë

Le 2 novembre 2009, dans le cadre de cet examen, la FDA aux États-Unis a diffusé des renseignements à l'intention des professionnels de la santé en ce qui concerne une fonction rénale perturbée chez les patients qui utilisent Byetta signalée après la mise en marché. Dans sa diffusion, la FDA aux États-Unis a indiqué que certains cas, mais non chacun d'entre eux, se sont manifestés chez des patients qui avaient une maladie rénale sous-jacente ou chez des patients qui présentaient au moins un facteur de risque quant au développement d'une fonction rénale perturbée (y compris une baisse du volume liée à une diarrhée et/ou des vomissements, des conditions médicales concomitantes et des médications concomitantes).

De plus, le promoteur indique que bien que les sujets atteints d'insuffisance rénale terminale (clairance de créatinine de moins de 30 mL/min) n'aient pas fait l'objet d'une étude, des réductions pertinentes du point de vue clinique quant à l'excrétion d'exénatide, accompagnées d'une intensité accrue des effets indésirables gastro-intestinaux, comme la nausée et les vomissements, ont été observées chez des sujets atteints d'une maladie rénale au stade ultime (ceux qui subissent une hémodialyse). Chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale qui subissent une dialyse, la clairance d'exénatide moyenne était réduite à 0,9 L/h, comparativement à 9,1 L/h chez les sujets sains. De plus, parmi les sujets des essais contrôlés à long terme, une proportion importante (entre 30 et 60 %) a développé des anticorps antiexénatide. Le promoteur indique que, dans les analyses de la population, on prédisait que les sujets positifs pour les anticorps, en moyenne, présenteraient une clairance moyenne de l'exénatide correspondant à la moitié de la valeur observée chez les sujets négatifs pour les anticorps. Le promoteur attribue cette situation comme probablement attribuable au fait que le principal complexe anticorps-exénatide ne peut pas être éliminé par la filtration rénale. Il est donc préoccupant que des patients atteints d'insuffisance rénale terminale puissent développer des anticorps antiexénatide, et même des expositions encore plus élevées à l'exénatide liées à une réduction accrue de la clairance d'exénatide. En conséquence, Byetta est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale ou d'insuffisance rénale grave, et des mises en garde et recommandations appropriées figurent dans la monographie de produit.

Le promoteur a aussi proposé d'autres mesures ultérieures à la mise en marché afin de surveiller cette préoccupation en matière d'innocuité, y compris la collecte de renseignements sur l'incidence d'insuffisance rénale dans une étude en cours à long terme sur les résultats cardiovasculaires après la mise en marché (EXSCEL) réalisée avec Bydureon, la formulation d'exénatide à utiliser une fois par semaine.