Sommaire des motifs de décision portant sur Caprelsa ®

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
CaprelsaMD

Vandétanib, 100 mg, 300 mg, Comprimés, Orale

AstraZeneca Canada Inc.

No de contrôle de la présentation : 126822

Émis le : 2012-06-19

Avant-propos

Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.

Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».

Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).

Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.

Autres politiques et lignes directrices

Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».

1 Information sur le produit et la présentation

Marque nominative :

CaprelsaMD

Fabricant/promoteur :

AstraZeneca Canada Inc.

Ingrédient médicinal :

Vandétanib

Dénomination commune internationale :

Vandétanib

Concentration :

100 mg, 300 mg

Forme posologique :

Comprimés

Voie d'administration :

Orale

Identification numérique de drogue (DIN) :

  • 02378582 - 100 mg
  • 02378590 - 300 mg

Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :

Inhibiteur de la protéine kinase

Ingrédients non médicinaux :

Hydrogénophosphate de calcium dihydraté, crospovidone, hypromellose 2910, macrogol 300, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, povidone, dioxyde de titane E171.

Type et numéro de présentation :

Présentation de drogue nouvelle, Numéro de contrôle : 126822

Date de la présentation :

2011-01-27

Date de l'autorisation :

2012-01-12

MDCAPRELSA est une marque déposée du groupe AstraZeneca.

2 Avis de décision

Le 12 janvier 2012, Santé Canada a émis à l'intention d'AstraZeneca Canada Inc. un avis de conformité du produit pharmaceutique Caprelsa.

Caprelsa contient l'ingrédient médicinal vandétanib, qui est un inhibiteur des récepteurs à activité tyrosine kinase.

Caprelsa est indiqué dans le traitement du cancer médullaire de la thyroïde (CMT) symptomatique ou évolutif chez les patients adultes ayant une maladie non résécable, localement avancée ou métastatique. L'utilisation de Caprelsa devrait être soupesée avec soin en se fondant sur une évaluation des risques et des avantages chez les patients présentant une maladie indolente, asymptomatique ou d'évolution lente en raison des risques importants liés au traitement.

Le cancer médullaire de la thyroïde est un sous-type distinct de cancer thyroïdien qui se développe à partir des cellules C parafolliculaires thyroïdiennes. Caprelsa a pour effet d'inhiber l'activité de tyrosine kinase, un sous-groupe de protéines kinases qui, après mutation, peut perpétuer et son activité et sa croissance, menant ainsi à certains types de cancer. Des études non cliniques ont démontré que Caprelsa, inhibiteur de ces protéines anormales, ralentit la croissance des cellules cancéreuses ou les tue.

Caprelsa est offert uniquement par le biais d'un programme contrôlé appelé Programme de distribution restreinte de Caprelsa. Dans le cadre de ce programme, seuls les médecins prescripteurs et les pharmacies qui ont obtenu l'agrément et qui sont inscrits au programme peuvent respectivement prescrire et délivrer Caprelsa. Seuls les patients qui sont inscrits et qui satisfont à toutes les exigences de ce programme peuvent recevoir Caprelsa. Caprelsa ne devrait être prescrit que par un médecin agréé et ayant l'expérience de l'administration des antinéoplasiques et du traitement du cancer médullaire de la thyroïde.

L'autorisation de commercialisation s'appuie sur les données issues d'études de contrôle de la qualité et d'études non cliniques et cliniques. L'efficacité et l'innocuité de Caprelsa a été établi principalement sur une étude multicentrique de phase III, internationale, randomisée, sous placebo, à double insu et avec groupes parallèles, réalisée auprès de 331 patients atteints d'un cancer médullaire de la thyroïde non résécable, localement avancé ou métastatique. Les patients étaient randomisés afin de recevoir soit une posologie quotidienne de 300 mg de Caprelsa ou un placebo. Le paramètre principal d'évaluation était la survie sans progression (SSP) selon les critères RECIST (recommandations pour l'évaluation de la réponse tumorale dans les tumeurs solides), évalué à l'insu par un comité central indépendant. Les paramètres secondaires d'évaluation étaient le taux global de réponse objective (TRO) et la survie globale (SG). La durée médiane du traitement a été de 90 semaines sous Caprelsa, comparativement à 40 semaines sous placebo. Les résultats de l'étude ont démontré une amélioration statistiquement significative de la SSP chez les patients randomisés pour recevoir Caprelsa, par rapport au placebo. Une amélioration statistiquement significative du TRO a été rapportée pour Caprelsa, dont toutes les réponses étaient partielles. Aucune différence statistiquement significative n'a été établie concernant la SG pour Caprelsa.

Caprelsa (100 mg et 300 mg, vandétanib) est offert sous forme de comprimés. La posologie recommandée de Caprelsa est de 300 mg, une fois par jour. Caprelsa en monothérapie peut être administré jusqu'à ce que les patients adultes atteints d'un cancer médullaire de la thyroïde symptomatique ou évolutif, non résécable et localement avancé ou métastatique ne retirent plus d'avantages du traitement. D'autres recommandations concernant la posologie figurent dans la monographie du produit.

Caprelsa est contre-indiqué chez les patients qui présentent :

  • un syndrome du QT long congénital ou un allongement important électrocardiographique de l'intervalle QT corrigé à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) de ≥ 500 ms;
  • une hypokaliémie, une hypomagnésémie ou une hypocalcémie non corrigées;
  • une hypertension non maîtrisée;
  • une hypersensibilité connue à la substance active, le vadétanib, ou à l'un des excipients.

Caprelsa devrait être administré selon les conditions décrites dans la monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique. Les conditions détaillées relatives à l'usage de Caprelsa sont décrites dans la monographie de produit.

Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de Caprelsa est favorable aux indications ci-dessus.

3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire

3.1 Motifs d'ordre qualitatif

3.1.1 Substance médicamenteuse (ingrédient médicinal)

Renseignements généraux

Caprelsa contient l'ingrédient médicinal vandétanib, qui est un inhibiteur des récepteurs à activité tyrosine kinase. Caprelsa est indiqué dans le traitement du cancer médullaire de la thyroïde (CMT) symptomatique ou évolutif chez les patients adultes ayant une maladie non résécable, localement avancée ou métastatique. Puissant inhibiteur sélectif du récepteur du facteur de croissance endothélial vasculaire de type 2 (VEGFR-2, KDR), du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) et du récepteur RET (Rearranged during Transfection - remanié lors de la transfection), le vandétanib inhibe la migration, la prolifération et la survie des cellules endothéliales, ainsi que la formation de nouveaux vaisseaux sanguins, stimulées par le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF). À des concentrations submicromolaires, le vandétanib inhibe également les récepteurs VEGFR-3 (Flt-4) et VEGFR-1 (Flt-1). Ceci conduit à une réduction de l'angiogenèse provoquée par les cellules tumorales, la perméabilité des vaisseaux sanguins tumoraux et la densité des microvaisseaux, et inhibe la croissance et la formation de métastases tumorales.

Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication

Le vandétanib est fabriqué par une synthèse en plusieurs étapes. Chaque étape du procédé de fabrication est considérée comme contrôlée à l'intérieur de limites acceptables :

  • Le promoteur a fourni de l'information sur la qualité et les contrôles pour toutes les matières qui entrent dans la fabrication de la substance médicamenteuse.
  • Les spécifications de la substance médicamenteuse sont jugées satisfaisantes. Les valeurs limites quant aux impuretés sont conformes aux exigences de l'International Conference on Harmonisation (ICH).
  • Les étapes de traitement ont été évaluées, et des intervalles appropriés ont été établis relativement aux paramètres des procédés.

Les contrôles en cours de fabrication ont été examinés et jugés acceptables. Les spécifications des matières brutes utilisées pour la fabrication de la substance médicamenteuse ont également été jugées satisfaisantes.

Caractérisation

La structure du vandétanib a été adéquatement élucidée, et les spectres représentatifs ont été fournis. Les propriétés physiques et chimiques ont été décrites et sont jugées satisfaisantes.

Le promoteur a présenté un sommaire de toutes les impuretés liées au médicament. Les impuretés et les produits de dégradation découlant de la fabrication ou de l'entreposage ont été signalés et caractérisés. Ces produits ont été jugés conformes aux limites établies par l'International Conference on Harmonisation (ICH) et/ou ont été qualifiés à partir des études toxicologiques et sont par conséquent jugés acceptables.

Contrôle de la substance médicamenteuse

Les spécifications de la substance médicamenteuse ainsi que les méthodes d'analyse utilisées pour le contrôle de la qualité du vandétanib ont été jugées acceptables.

Les concentrations d'impuretés liées au produit et au procédé ont été adéquatement surveillées tout au long de la fabrication. Les résultats des rapports de validation des procédés et des contrôles en cours de fabrication démontrent que les impuretés de la substance médicamenteuse ont été adéquatement contrôlées. Les concentrations d'impuretés observées dans la substance médicamenteuse ont été jugées conformes aux limites établies.

Les spécifications sont jugées acceptables pour la substance médicamenteuse. Les résultats des analyses finales de lots ont été examinés et se situent à l'intérieur des critères d'acceptation proposés.

Stabilité

À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais accélérés, de longue durée et en temps réel, la période de contre-essai proposée pour la substance médicamenteuse lorsqu'elle est conditionnée est bien étayée et jugée satisfaisante.

3.1.2 Produit pharmaceutique

Description et composition

Caprelsa est disponible sous forme de comprimé, en deux teneurs. Chaque comprimé contient 100 mg ou 300 mg de vandétanib et les excipients suivants : hydrogénophosphate de calcium dihydraté; crospovidone, hypromellose 2910; macrogol 300; stéarate de magnésium; cellulose microcristalline; povidone; et dioxyde de titane E171. Les comprimés sont présentés dans les plaquettes alvéolées de polychlorure de vinyle/polychlorure de vinylidène (PVC/PVDC) de trente comprimés (2 x 15 comprimés).

Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues pour un usage dans les médicaments. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité du vandétanib avec les excipients.

Élaboration du produit pharmaceutique

Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation tout au long de l'élaboration du produit pharmaceutique ont été examinées et sont jugées acceptables.

Les données sur l'élaboration du produit pharmaceutique, y compris sur l'élaboration du système récipient-fermeture, sont jugées acceptables. Les données présentées dans cette section décrivent la composition du Caprelsa, la justification du choix de la formulation, le procédé de fabrication du produit, y compris l'emballage, les lots ayant fait l'objet d'une caractérisation in vitro et les effets des modifications de la formulation sur l'innocuité et/ou l'efficacité du Caprelsa. On a également examiné les études sur lesquelles reposait le choix des excipients et de leur concentration, et elles sont jugées acceptables.

Les études cliniques de phase III ont porté sur la même formulation que celle devant être mise en marché au Canada.

Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication

Le produit pharmaceutique est préparé, mélangé à sec, soumis à une granulation humide, moulu, mélangé, comprimé, enrobé et emballé au moyen d'équipement et d'installations pharmaceutiques classiques.

Le procédé validé permet de fabriquer le produit de façon à répondre systématiquement aux spécifications du produit fini.

Tout l'équipement, tous les contrôles en cours de fabrication et les paramètres de fonctionnement détaillés ont été dûment décrits dans la documentation fournie dans la présentation et sont jugés acceptables. Le procédé de fabrication est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur des limites justifiées.

Contrôle du produit pharmaceutique

Caprelsa a été soumis à des tests visant à en vérifier l'identité, le dosage, l'uniformité de contenu, la dissolution et les concentrations des produits de dégradation; les résultats étaient conformes aux critères d'acceptation. Les spécifications des tests et les méthodes d'analyse sont jugées acceptables; la durée de conservation ainsi que les limites de libération des produits de dégradation, pris séparément ou globalement, se situent à l'intérieur des limites.

Les rapports de validation de la méthode d'analyse utilisée pour l'évaluation des concentrations de vandétanib et d'impuretés liées au médicament sont jugés acceptables.

Les résultats des analyses finales de lots ont été examinés et sont jugés conformes aux spécifications du produit pharmaceutique.

Bien que des impuretés et des produits de dégradation découlant de la fabrication et/ou de l'entreposage aient été signalés et caractérisés, ils ont été jugés conformes aux limites établies par l'ICH et/ou ont été qualifiés au moyen d'analyse des lots; ils sont donc considérés acceptables.

Stabilité

À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais en temps réel et accélérés, la durée de conservation proposée pour Caprelsa de 48 mois à une température entre 15 et 30° C est considérée comme acceptable.

La compatibilité du produit pharmaceutique avec le système récipient-fermeture a été établie au moyen d'études de stabilité. Le système récipient-fermeture satisfait à tous les critères d'acceptation des tests de validation.

3.1.3 Installations et équipement

L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production de Caprelsa sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.

Toutes les installations utilisées pour la production de Caprelsa se conforment aux bonnes pratiques de fabrication (BPF).

3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices

Sans objet. Les excipients utilisés dans la formulation du produit pharmaceutique ne sont pas d'origine animale ni humaine.

3.1.5 Conclusion

Caprelsa est fabriqué selon une approche de gestion du risque de qualité et de qualité par la conception. Les fournisseurs de produits de départ sont sujets à changement conformément aux procédures de contrôle de changement documentées; cependant, AstraZeneca a confirmé que tous les changements en dehors de l'espace de conception approuvé respecteront l'Annexe 1 : Changements à la qualité survenus après l'Avis de conformité (produites pharmaceutiques à usage humain) de la Ligne directrice entrée en vigueur le 17 octobre 2011 - Changements survenus après l'avis de conformité (AC) : Document sur la qualité.

Les impuretés génotoxiques feront l'objet d'une nouvelle évaluation si de nouveaux fournisseurs de produits de départ sont mis à contribution et lorsque la voie synthétique vers le produit de départ a été changée. Dans le cas d'un nouveau fournisseur de produits de départ, lorsque la voie synthétique vers le produit de départ est la même que celle appliquée par le fournisseur actuel, il sera confirmé que le niveau d'impuretés génotoxiques répond aux spécifications du produit de départ.

L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Caprelsa montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.

3.2 Motifs non cliniques de la décision

3.2.1 Pharmacodynamique

3.2.1.1 Pharmacodynamique primaire

Cette présentation de drogue nouvelle (PDN) est appuyée par des études pharmacodynamiques primaires (PD) qui démontrent que le vandétanib est un inhibiteur de l'angiogenèse dépendante du VEGF et de la croissance tumorale dépendante du récepteur RET. Dans les modèles d'angiogenèse in vitro, le vandétanib a inhibé la migration, la prolifération et la survie des cellules endothéliales ainsi que la formation des nouveaux vaisseaux sanguins. Il faut noter que même si la sélectivité du vandétanib a été démontrée face à différentes tyrosines kinases, il a été démontré que le vandétanib inhibait la tyrosine protéine 6 (BRK), qui est une tyrosine kinase cytoplasmique non réceptrice. À ce jour, il n'existe aucune preuve à l'effet que le BRK joue un rôle dans le cancer médullaire de la thyroïde (CMT) ou que l'inhibition du BRK contribuerait aux effets antitumoraux du vandétanib dans le cancer de la thyroïde.

La capacité du vandétanib de réduire l'angiogenèse (tant l'angiogenèse dépendante du VEGF que celle induite par les cellules tumorales) a été démontrée dans plusieurs essais in vivo. Les études PD primaires in vivo ont clairement démontré que l'administration orale quotidienne de vandétanib (25-100 mg/kg) inhibait la croissance et le volume des tumeurs dans les xénogreffes oncogènes humaines établies.

3.2.1.2 Pharmacodynamique secondaire

Les études PD secondaires démontrent que le vandétanib ralentit la guérison des blessures mais ne l'inhibe pas, ce qui est cohérent avec le rôle reconnu du VEGF dans la guérison des blessures. Ce renseignement est clairement mentionné dans la monographie du produit, puisque la question peut se poser si une intervention chirurgicale devient nécessaire. D'autres études PD secondaires ont permis de confirmer que le vandétanib n'est pas sélectif uniquement pour le VEGF, l'EGFR et le récepteur RET en démontrant que le vandétanib était aussi un antagoniste de l'histamine H1, de l'histamine H2 et de l'adrénergique α2C. La pertinence de ceci demeure inconnue.

Les études de pharmacologie de sécurité ont recensé quelques zones préoccupantes, plus précisément les effets sur la repolarisation ventriculaire cardiaque et la pression artérielle. Le vandétanib a le potentiel de causer l'allongement de l'intervalle QT chez l'humain [via l'inhibition du canal éther-à-gogo (hERG) humain] en utilisant les plus fortes expositions de concentration libre dans le plasma (Cmax) vues dans les études cliniques avec des doses de 100 et 300 mg/jour. Les études sur des chiens montrent une augmentation de la pression artérielle (20 %) après l'administration du vandétanib.

3.2.2 Pharmacocinétique

Absorption

Dans les études à dose unique, le vandétanib a été fortement absorbé tant par les rats que par les chiens, et avait une longue demi-vie (~20 heures chez les chiens et ~30 heures chez les rats). Dans les études à doses répétées, les concentrations de vandétanib dans le plasma augmentaient avec l'augmentation de la dose; cependant, il y avait de fortes indications selon lesquelles le vandétanib s'accumulait dans l'organisme au fil du temps, ce qui est cohérent avec la longue demi-vie.

Distribution

Le vandétanib était largement distribué dans différents tissus, incluant les tissus tumoraux, sans toutefois être sélectif pour les tissus tumoraux. Les études ont montré que le vandétanib pénétrait dans le système nerveux central (SNC) des rats, ce qui est également attendu chez l'humain, et que le vandétanib et/ou ses métabolites se lient à la mélanine, bien que l'importance toxicologique de ce fait soit inconnue. Une préoccupation particulière tient au fait que des concentrations plus élevées de la drogue dans le plasma ont été observées chez les rats femelles par rapport aux concentrations relevées chez les mâles, bien que ceci n'ait pas été constant dans les études à doses répétées. L'administration répétée avec un dosage de 5 mg/kg/jour de vandétanib a conduit à une accumulation trois fois plus importante de vandétanib chez le rat et 1,5 fois plus importante chez le chien.

Métabolisme

La métabolisation du vandétanib a produit deux métabolites principaux chez les espèces non cliniques, le vandétanib N-déméthylé et le vandétanib N-oxydé, mais ces deux métabolites ensemble comptent pour moins de 5 % de la drogue mère. Il a été démontré que l'activité pharmacologique du métabolite N-déméthylé était à peu près la même que celle du vandétanib, alors que celle du dérivé N-oxydé était ~50 fois plus faible. Le métabolite N-déméthylé est principalement produit par métabolisation de l'enzyme cytochrome P450 (CYP), plus précisément CYP 3A4, alors que la formation du vandétanib N-oxydé est produite par les monooxygénases à flavine FM01 et FM03. Par conséquent, les différences interindividuelles dans l'expression de ces enzymes chez l'humain peuvent conduire à une variabilité dans l'exposition. Les niveaux de métabolite n'ont pas été mesurés dans les études de toxicité à doses répétées.

Élimination

La principale voie d'élimination était dans les selles chez les souris, les rats et les chiens. Le vandétanib était excrété dans le lait mammaire et a été détecté dans le plasma des ratons allaités après administration chez les rats.

3.2.3 Toxicologie

Toxicité à dose unique et à doses répétées

Les doses uniques élevées de vandétanib administrées par voie orale (1000 et 2000 mg/kg) n'étaient pas tolérées chez les souris et les rats. Même une dose unique de 50 mg/kg administrée par intraveineuse a conduit à la mort d'un rat sur dix. Dans l'étude à doses répétées d'une durée d'un mois chez les rats, une dose de 75 mg/kg par jour a conduit à la mort de neuf rats sur dix, indiquant que les doses pharmacologiquement protectrices dans les études tumorales (100 mg/kg/jour) étaient trop élevées pour permettre la conduite d'études toxicologiques à long terme. Les signes de toxicité qui limitent le dosage incluent l'hépatotoxicité (élévation de l'activité enzymatique du foie) et la mort chez les rats. Ces effets ont été attribués au niveau élevé d'EGFR trouvé dans le foie. Un dosage de 25 mg/kg, bien que mieux toléré que 75 mg/kg, a quand même conduit à l'apparition de plusieurs signes cliniques, dont les selles molles et la formation de microabcès épidermiques. L'étude d'un mois sur les rats a montré une augmentation claire de la concentration de pointe de vandétanib dans le plasma des rats femelles comparativement aux mâles et laisse supposer que le vandétanib s'accumulerait après des doses répétées.

L'étude à doses répétées de six mois sur les rats n'a pas montré de différence dans la concentration du vandétanib dans le plasma chez les femelles comparativement aux mâles. Après la première dose de 5 mg/kg/jour, l'absorption a été très lente et il y a eu encore une fois des preuves d'accumulation de vandétanib, les niveaux de concentration dans le plasma étant beaucoup plus élevés à la fin de l'étude qu'au début. Dans cette étude, des effets sur les poumons (macrophages spumeux) ont été observés à des doses aussi basses que 5 mg/kg/jour. Bien que des changements hématologiques légers liés à la dose (augmentation des taux d'hémoglobine, d'hématocrite, d'érythrocytes, de réticulocytes et de certains globules blancs et diminution des réticulocytes) aient été observés chez le rat, ces changements sont réversibles et les préoccupations toxicologiques globales sont dépassées par les avantages thérapeutiques, lorsque le recours à la drogue est indiqué. Une dysplasie des incisives a été observée lors du traitement à long terme, un effet que l'on suppose dû à l'activité pharmacologique du vandétanib. Le vandétanib n'a pas eu d'effet sur le compte de spermatozoïdes ou leur mobilité et ne modifie pas l'histopathologie des testicules.

Dans l'étude de toxicité à doses répétées de neuf mois chez le chien, la principale préoccupation était l'allongement de l'intervalle QT (associé à une diminution de la fréquence cardiaque) observé chez les chiens recevant un traitement quotidien au vandétanib. Bien que cet allongement n'ait été observé que chez les animaux traités avec des doses de 40 ou 15 mg/kg/jour et qu'il ait été similaire aux valeurs observées avant les doses, cet effet indésirable potentiel doit être surveillé. Les autres signes cliniques comprennent les selles molles et une perte de poids corporel.

En termes de comparaison entre les niveaux de concentration dans le plasma atteints dans les études chroniques non cliniques et ceux observés chez l'humain, une dose clinique de 300 mg/kg/jour chez l'humain conduit à des niveaux à l'état d'équilibre plus élevés que ceux observés dans les études de six et neuf mois (~2 fois plus élevés que les niveaux observés chez le rat et neuf fois plus élevés que chez le chien).

Génotoxicité

Les études de génotoxicité utilisant des doses élevées de vandétanib (1000 mg/kg/jour) ont démontré que la drogue n'induisait pas de micronoyau après l'administration orale et que le vandétanib in vitro ne causait pas de colonies révertantes dans le test d'Ames ou d'aberrations chromosomiques dans les lymphocytes périphériques humains de culture. Il est donc peu probable que le vandétanib soit génotoxique. Les impuretés potentielles recensées dans le vandétanib ne soulèvent aucune préoccupation en matière de génotoxicité.

Cancérogénicité

La cancérogénicité du vandétanib n'a pas fait l'objet d'études, aucune hyperplasie n'ayant été observée durant les études chroniques, et étant donné que la plupart des patients recevant cette drogue auront probablement reçu d'autres agents dont la génotoxicité est établie.

Toxicité pour la reproduction et le développement

Des études de génésotoxicité n'ont été conduites que sur le rat. Le vandétanib est clairement tératogène pour cette espèce, à des doses aussi faibles que 1 mg/kg/jour. Les signes de toxicité sur le développement comprennent une hausse des pertes post-implantatoires; une diminution du nombre d'embryons; une diminution du poids des fœtus; une incidence accrue, liée à la dose, d'ossification réduite et d'autres anomalies de l'ossification; et une augmentation du nombre de fœtus présentant des défauts, incluant des anomalies cardiaques et oculaires. La toxicité maternelle inclut une diminution de la prise de poids et de la consommation d'aliments. Les ratons ont été exposés au vandétanib par le lait maternel. Plusieurs ratons sont morts durant la période de lactation. Étant donné que ces effets ont été observés à des doses plus faibles que celles qui seraient utilisées en situation clinique, la possibilité que le vandétanib puisse avoir des effets toxiques sur le développement chez l'humain existe. Le vandétanib n'a affiché aucun effet indésirable (EI) sur le comportement, la performance de l'accouplement, la fertilité et la gestation de la génération filiale 1 (F1). Le vandétanib n'a pas d'effets indésirables sur la fertilité mâle.

Autres études

Les études visant à évaluer le potentiel de phototoxicité du vandétanib ont eu des résultats positifs, de sorte qu'il devrait être conseillé aux patients d'éviter l'exposition au soleil.

3.2.4 Résumé et conclusion

Plusieurs effets toxiques ont été observés dans les études non cliniques, à des doses atteignant des concentrations plasmatiques plus faibles que celles observées chez l'humain. On croit que plusieurs des observations sont attribuables à l'extension des propriétés pharmacologiques d'inhibition du VEGFR et de l'EGFR du vandétanib. Sur la base des données non cliniques, les principaux enjeux reliés à l'utilisation thérapeutique du vandétanib sont :

  • l'allongement potentiel de l'intervalle QT, l'augmentation de la pression artérielle et la diminution du rythme cardiaque chez l'humain;
  • une augmentation de la diarrhée, la perte de poids et des éruptions cutanées;
  • une augmentation de l'activité enzymatique du foie;
  • la tératogénicité et le transfert aux jeunes par le lait maternel;
  • l'accumulation au fil du temps, exigeant la surveillance des niveaux plasmatiques.

Toutes ces préoccupations sont soulignées dans l'étiquette du produit. Il faut noter que toutes les cancérothérapies comportent un certain degré de toxicité. Compte tenu du fait que le taux de mortalité des patients atteints de CMT est de 90 % et qu'il n'existe à l'heure actuelle aucun traitement efficace ou approuvé pour ces patients, les avantages thérapeutiques du vandétanib l'emportent sur la toxicité associée au produit.

3.3 Motifs cliniques de la décision

3.3.1 Pharmacodynamique

Les paramètres cliniques de Caprelsa n'ont pas été examinés de façon particulière dans le cadre des études cliniques, étant donné qu'ils ont été évalués de façon adéquate dans le cadre du programme d'études non cliniques décrit à la section 3.2.1 Pharmacodynamique ou en combinaison avec l'évaluation pharmacocinétique clinique présentée ci-dessous.

3.3.2 Pharmacocinétique

Une série d'études de phase I ont été menées auprès de volontaires en bonne santé et de patients atteints de tumeurs malignes afin d'évaluer les paramètres de pharmacocinétique ainsi que le profil de sécurité du vandétanib

Absorption

Après l'administration de vandétanib par voie orale par les volontaires en bonne santé, l'absorption est lente et la concentration plasmatique maximale est habituellement atteinte après une période médiane de 6 heures (intervalle de 4 à 10 heures). Un repas à forte teneur en gras ne change pas le niveau d'exposition. L'absorption semble linéaire, avec une clairance lente (~12 L/heure). Cela signifie que la demi-vie est de 19 jours, et que l'état d'équilibre a été atteint au jour 56 avec le dosage quotidien.

Distribution

Le taux de liaison aux protéines du vandétanib a été déterminé ex vivo chez les volontaires en bonne santé et les patients présentant une déficience hépatique et une déficience rénale. Le taux de liaison aux protéines du vandétanib dans des échantillons de plasma ex vivo a été mesuré à 94,0 % (intervalle de 91,6 à 96,0 %).

Métabolisme

Des études in vitro ont montré que le vandétanib était métabolisé en un dérivé N-déméthylé par le CYP 3A4 et en un dérivé N-oxydé par les monooxygénases à flavine FMO1 et FMO3. Une étude menée au cours de la Phase I a signalé la présence de métabolites en circulation. Le test hERG a permis de démontrer que les métabolites allongeaient l'intervalle QT. Cependant, les valeurs de la concentration d'inhibition à 50 % (CI50) du transport de la drogue sont de trois à dix fois plus élevées, respectivement, chez les volontaires en santé et les patients atteints d'un cancer pulmonaire « non à petites cellules », ce qui indique que les métabolites sont moins susceptibles de causer un allongement de l'intervalle QT que le vandétanib non métabolisé.

Élimination

L'urine et les selles ont été les principales voies d'élimination du vandétanib après l'administration d'une dose unique de 800 mg de vandétanib radiomarqué à des hommes volontaires en santé. Sur une période de 21 jours, 44,1 %, 25,2 % et 69,3 % de la dose radiomarquée ont été respectivement récupérés dans les selles, dans l'urine et au total. L'élimination de la radioactivité s'est produite lentement, avec ~1-3 % de la dosée éliminée chaque jour du Jour 8 au Jour 21. Le vandétanib a été éliminé sans changement, sous la forme de ses métabolites N-déméthylé et N-oxydé et sous la forme de glucuronide.

Interactions entre les médicamenteuses

Le vandétanib est un substrat du CYP 3A4. Chez les volontaires mâles en santé, l'exposition au vandétanib a été réduite de 40 % lorsqu'il était administré en association avec la rifampicine. L'administration concomitante de l'itraconazole, un puisant inhibiteur du CYP 3A4, a causé une augmentation de 9 % de surface sous la courbe (SSC). L'administration concomitante d'inducteurs forts connus du CYP 3A4 doit être évitée chez les patients traités au vandétanib.

Populations particulières

L'administration d'une dose unique de 800 mg de Caprelsa dans une étude de sujets atteints d'insuffisance rénale légère, modérée ou grave a entraîné des hausses respectives de l'ASC de 46 %, 62 % et 79 %, comparativement à un groupe témoin de sujets ayant une fonction rénale normale. Une réduction de la dose à 200 mg est recommandée pour les sujets atteints d'insuffisance rénale modérée ou grave.

Les données PC de l'administration d'une dose unique à des volontaires sains atteints d'insuffisance hépatique n'a montré aucune différence dans les paramètres PC comparativement aux sujets ayant une fonction hépatique normale. Cependant, l'utilisation du vandétanib n'est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou grave, l'innocuité et l'efficacité de la drogue n'ayant pas été établies.

3.3.3 Efficacité clinique

L'évaluation de l'efficacité clinique et de l'innocuité a été établie principalement sur une étude multicentrique de phase III randomisée, sous placebo et à double insu réalisée auprès de 331 patients atteints d'un cancer médullaire de la thyroïde, localement avancé ou métastatique. Le vandétanib a été administré par voie orale à une dose quotidienne de 300 mg. La durée médiane du traitement a été de 90 semaines avec le vandétanib et de 40 semaines avec le placebo. Plusieurs études à l'appui, incluant des études cliniques de Phase II et des études de pharmacologie clinique, ont également été examinées dans le cadre de cette présentation.

Le paramètre principal d'évaluation était la survie sans progression (SSP). Les résultats montrent une amélioration statistiquement significative de la SSP en faveur de la dose quotidienne de 300 mg par voie orale (événements SSP : 31,6 % pour le vandétanib contre 51 % pour le placebo; IC, 0,31 à 0,69, p = 0,0001). La SSP médiane a été de 19,3 mois chez les patients randomisés pour recevoir le placebo, alors que la SSP médiane n'avait pas été atteinte chez les patients randomisés pour recevoir le vandétanib à la date limite de collecte des données (juillet 2009). La SSP médiane prédite pour les patients traités au vandétanib est de 30,5 mois.

Des avantages statistiquement significatifs ont également été perçus pour le vandétanib pour le paramètre secondaire, le taux global de réponse objective (TRO), montrant des signes d'activité antitumorale avec un taux de réponse de 45 % chez les patients randomisés pour recevoir le vandétanib comparativement à 13 % chez les patients randomisés pour recevoir le placebo (IC 95 %, 2,99 à 10,79, p< 0,0001). Les paramètres d'évaluation secondaires que sont le taux de contrôle de la maladie, la réponse biochimique (calcitonine et antigène carcino-embryonnaire) et le délai avant l'aggravation de la douleur n'ont pas été considérés comme des paramètres d'évaluation cliniquement significatifs pour le traitement du CMT. Il n'y avait pas de différence statistiquement significative dans le taux de survie globale (SG) entre les deux groupes de traitement; cependant, les données de SG sont immatures, puisqu'au moment de l'analyse des données, 15 % des patients étaient décédés. La qualité de vie (Qdv) mesurée par les réponses des patients au questionnaire FACT-G (Functional Assessment of Cancer Therapy-General) était un paramètre d'évaluation exploratoire et aucune analyse statistique formelle n'a été effectuée sur ce paramètre. En raison du faible taux de conformité (77 %), aucune conclusion ne peut être tirée concernant une association entre la SSP et la Qdv.

Au départ, le statut mutationnel du RET était un paramètre d'évaluation co-primaire. Cependant, la population d'analyse co-primaire de patients présentant une mutation RET reconnue a par la suite été retirée de l'étude par modification au protocole, parce que les tests utilisés pour recenser les mutations du RET n'ont pas été en mesure d'établir le statut mutationnel chez 41 % des sujets. La sélection des sujets n'était pas fondée sur le statut mutationnel du RET et l'analyse des sous-groupes RET était un paramètre d'évaluation exploratoire.

Il n'a pas été déterminé si une dose plus faible de vandétanib était aussi efficace que la dose quotidienne recommandée de 300 mg par jour. Les résultats d'une étude randomisée de Phase III sur l'établissement de la posologie comparant des doses de 150 mg et de 300 mg de vandétanib sont attendus en 2015.

3.3.4 Innocuité clinique

En ce qui a trait aux modes d'action de la drogue et à ses voies métaboliques, les effets indésirables suivants observés chez les sujets volontaires en bonne santé participant aux études de la Phase I du programme de développement clinique du vandétanib sont préoccupants :

  • hausses asymptomatiques de l'alanine aminotransférase (ALT);
  • changements du rythme cardiaque et de la pression artérielle systolique/diastolique;
  • allongement de l'intervalle QTc;
  • hausse de la créatinine.

Dans les études regroupées de monothérapie de la Phase II et de la Phase III, des décès attribuables à la toxicité, par défaillance respiratoire, arrêt respiratoire, arythmie cardiaque, sepsis, pneumonie et insuffisance cardiopulmonaire, ont été observés dans le groupe vandétanib. Un cas de mort subite et un cas de torsades de pointes ont aussi été observés. Globalement, les cinq effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans le groupe recevant du vandétanib étaient la diarrhée; les éruptions cutanées; les nausées; l'hypertension; et les céphalées.

Les effets indésirables suscitant des préoccupations particulières en raison du faible nombre de patients traités jusqu'ici ont été les maladies pulmonaires interstitielles, le syndrome de Stevens-Johnson (SJS), les torsades de pointes et les événements cérébrovasculaires. Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (6 patients); d'érythème multiforme (3 patients); d'érythrodermie bulleuse avec épidermolyse (4 patients); et d'éruption toxique cutanée (5 patients) ont été observés, incluant un décès chez un patient atteint d'érythrodermie bulleuse avec épidermolyse et qui recevait 100 mg de vandétanib et de docetaxel. Neuf de ces événements sont survenus chez des sujets recevant 100 mg de vandétanib + docetaxel, tandis que neuf autres se sont produits chez des sujets traités en monothérapie. Le temps écoulé avant l'apparition des troubles cutanés graves a varié du jour 17 au jour 255; chez certains patients, ces événements ont persisté pendant plusieurs mois. Les troubles cutanés comme les éruptions, l'acné et la photosensibilité étaient fréquents. De plus, le SJS ou l'érythrodermie bulleuse avec épidermolyse, qui peuvent entraîner la mort, ont été peu communs. Les facteurs de risques pour l'évolution des éruptions cutanées vers le SJS sont peu clairs, étant donné que plusieurs patients ont reçu des traitements de radiation avant de développer le SJS. Les deux cas d'hypersensibilité à la médication qui ont conduit à l'interruption du traitement au vandétanib semblent avoir été liés au SJS de stade 4. Il est intéressant de noter que les deux cas sont survenus dans le même établissement chez deux patients de nationalité chinoise; cependant, en raison du faible nombre de patients concernés, il n'est pas possible de déterminer s'il existe une prédisposition ethnique au développement du SJS.

L'allongement de l'intervalle QTcF a également été associé au traitement au vandétanib, et la fréquence de cet effet indésirable était plus élevée pour le groupe sous vandétanib que pour le groupe sous placebo. Le vandétanib à une dose de 300 mg a été associé à un allongement substantiel du QTcF (augmentation maximum moyenne de 35 ms par rapport à la valeur initiale), cet allongement étant lié à la concentration de vandétanib. Cet allongement de l'intervalle QTcF moyen n'a pas diminué avec le temps et la demi-vie moyenne du vandétanib (19 jours) rend cet allongement particulièrement problématique. L'allongement de l'intervalle QTcF a été signalé chez 14 % des sujets sous vandétanib dans l'étude déterminante. Le traitement a été interrompu pour deux des patients du groupe sous vandétanib en raison de l'allongement de l'intervalle QTcF ou d'un allongement de l'intervalle QTcF à l'électrocardiogramme, les deux patients répondant au critère d'allongement de l'intervalle QTcF défini par le protocole. Environ 5000 patients ont été traités au vandétanib dans le cadre des études cliniques et au moins 2000 d'entre eux ont reçu la dose de 300 mg. Parmi ceux-ci, on a signalé deux cas documentés de torsades de pointes, tous les deux chez des patients recevant 300 mg de vandétanib; ces deux patients ont retrouvé la santé.

Durant la portion randomisée de l'étude déterminante, un événement cérébrovasculaire de niveau 3 (ischémie cérébrale, accident ischémique transitoire) est survenu chez 1,3 % des sujets du groupe sous vandétanib et chez aucun sujet du groupe de contrôle, alors qu'une occlusion coronaire a été rapportée chez un (0,4 %) sujet du groupe sous vandétanib et chez aucun sujet du groupe de contrôle. Il y a eu 13 (0,8 %) cas de défaillances cardiaques signalées dans les données regroupées pour le groupe recevant 300 mg de vandétanib en monothérapie, dont certaines ont conduit au décès. Les échocardiogrammes n'ont pas fait l'objet d'un suivi régulier dans toutes les études, de sorte qu'il n'est pas possible de déterminer clairement si ce nombre sous-estime l'incidence réelle des défaillances cardiaques. Une élévation de la pression artérielle a été constatée chez un pourcentage plus élevé de sujets du groupe sous vandétanib que chez ceux du groupe de contrôle.

Les hémorragies et les épistaxis ont été rapportées à une plus grande fréquence chez les sujets du groupe sous vandétanib que chez les sujets du groupe sous placebo mais ces événements étaient principalement du grade 1 et du grade 2 selon l'échelle des Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE). L'hémoptysie a été rapportée chez un pourcentage légèrement plus élevé de sujets du groupe sous vandétanib que chez ceux du groupe sous placebo. La protéinurie a également été rapportée avec une plus grande fréquence chez le groupe sous vandétanib que chez le groupe sous placebo. Tous les effets indésirables de protéinurie étaient du grade 1 ou 2. Un patient sous vandétanib a subi une défaillance rénale durant les traitements randomisés. Durant les traitements avec étiquetage en clair, trois sujets du groupe sous placebo ont subi une défaillance rénale ou une défaillance rénale aiguë alors qu'ils recevaient du vandétanib. Les données d'analyse d'urine ont également démontré que le vandétanib était associé à une incidence accrue de nouveaux cas de protéinurie ou de détérioration de la protéinurie et de l'hématurie existantes.

Des hausses de grade 3 ou 4 de l'analine aminotransférase (ALT) ont été constatées chez 1,7 % des sujets du groupe sous vandétanib en traitement randomisé contre aucun chez les sujets du groupe sous placebo. Un petit nombre de sujets ont présenté des effets indésirables d'augmentation de grade 3 ou plus élevé des résultats de la fonction hépatique. L'hypocalcémie a été constatée à une plus grande fréquence chez les sujets sous vandétanib.

Les anomalies visuelles étaient plus communes chez le groupe sous vandétanib que chez le groupe sous placebo. Des anomalies de l'épithélium apparaissaient chez ~50 % des sujets du groupe sous vandétanib. L'examen des résultats par un ophtalmologiste a révélé que ~33 % des sujets évalués présentaient des opacités de la couche épithéliale de la cornée. Selon l'opinion générale de l'ophtalmologiste, il y a une association entre le vandétanib et le développement de la kératopathie cornéenne en vortex.

Les préoccupations additionnelles reliées au traitement au vandétanib comprennent la pneumonite, la maladie pulmonaire interstitielle et la perforation intestinale. Cependant, l'association avec ces événements dans le contexte du traitement au vandétanib du CMT n'a pas été établie clairement.

Il est conclu que des activités additionnelles de réduction des risques sont nécessaires pour aider à gérer le risque d'allongement de l'intervalle QT associé à l'utilisation de Caprelsa.

3.3.5 Questions additionnelles

Plan de gestion du risque

Compte tenu du risque d'allongement grave de l'intervalle QT associé à l'utilisation de Caprelsa, Santé Canada considère insuffisante l'atténuation du risque par l'étiquetage seulement. Un plan de gestion du risque comprenant un programme contrôlé appelé Programme de distribution restreinte de Caprelsa a donc été convenu. Dans le cadre de ce programme, seuls les médecins prescripteurs et les pharmacies qui ont obtenu l'agrément et qui sont inscrits au programme peuvent respectivement prescrire et délivrer Caprelsa. Seuls les patients qui sont inscrits et qui satisfont à toutes les exigences de ce programme peuvent recevoir Caprelsa. Ce programme comprend un modèle centralisé de distribution dans les pharmacies, ainsi qu'un programme complet et obligatoire de formation des médecins et des pharmaciens (matériel de formation en ligne et sur papier) avec des volets d'éducation et de certification. Les documents de communication comprennent une carte pour portefeuille pour les patients donnant des détails sur Caprelsa (incluant de l'information sur les effets indésirables et les interactions avec d'autres médicaments). Toutes les questions de communications pertinentes à la distribution sécuritaire de Caprelsa ont été traitées.

Caprelsa a été homologué par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis en 2011 et un programme d'atténuation des risques similaire a été mis en place aux États-Unis. Tout au long de l'examen de la présentation, Santé Canada a examiné attentivement les documents du programme d'atténuation des risques de la FDA et a déterminé que le programme de gestion du risque de Caprelsa au Canada était au moins aussi complet.

3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation

3.4.1 Évaluation des avantages/risques

On estime que jusqu'à 22 patients recevront un diagnostic de CMT chaque année au Canada. La prévalence de cette maladie au Canada est d'environ 200 patients. Parmi ceux-ci, les patients qui présentent une maladie symptomatique ou évolutive sont ceux qui pourraient bénéficier de la thérapie au Caprelsa. Reconnaissant que Caprelsa présente un avantage statistiquement et cliniquement significatif pour ces patients, Santé Canada considère que cette drogue doit être mise à la disposition des patients répondant à l'indication d'autorisation de mise en marché, et que les médecins et les patients doivent être adéquatement informés du profil de toxicité associé à Caprelsa.

Le cancer médullaire de la thyroïde, même en situation métastatique, présente un temps de survie relativement long comparativement à d'autres types de tumeurs, ce qui doit être pris en considération dans l'évaluation des risques et des avantages associés au traitement avec Caprelsa. La Qdv mesurée selon l'échelle FACT-G et le délai avant l'aggravation de la douleur ont été les paramètres d'évaluation exploratoires présentant les taux de conformité les plus faibles. Par conséquent, il n'apparaît pas clairement que la SSP soit soutenue par la Qdv. De plus, il est possible que des doses plus faibles de Caprelsa puissent contribuer à minimiser les toxicités tout en maintenant l'efficacité.

Afin de poursuivre l'évaluation des avantages et des risques de Caprelsa pour le traitement du CMT, le promoteur s'est engagé à fournir les données cliniques suivantes dans l'avenir, selon leur disponibilité :

  • Les données finales de SG de l'étude déterminante 58 (les données actuelles de SG sont immatures, avec seulement 76 % environ des patients à la date de tombée des données, empêchant la formulation de conclusions sur une association entre la SSP et la SG);
  • Les données d'une étude randomisée d'établissement de la posologie portant sur des doses quotidiennes de 300 et de 150 mg de Caprelsa chez des patients présentant un CMT évolutif ou symptomatique.

Les patients ayant un CMT métastatique ou évolutif non résécable, localement avancé ou métastatique présentent un besoin non satisfait, en ce sens qu'ils n'ont pas actuellement d'option de traitement. Santé Canada considère que les risques sérieux sont très bien communiqués par l'étiquette, le Programme de distribution restreinte et le Plan d'atténuation du risque, faisant ainsi en sorte que les médecins prescripteurs, les pharmaciens, les patients et leurs médecins traitants sont bien informés de ces risques. En considération de ceci et de l'efficacité démontrée de Caprelsa en ce qui concerne la SSP, la drogue est réputée présenter un profil risque/avantages favorable.

3.4.2 Recommandation

Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de Caprelsa est favorable au traitement du cancer médullaire de la thyroïde symptomatique ou évolutif chez les patients adultes ayant une maladie non résécable, localement avancée ou métastatique. La décision d'utiliser Caprelsa doit être soupesée avec soin en se fondant sur une évaluation des risques et des bienfaits chez les patients présentant une maladie indolente, asymptomatique ou d'évolution lente en raison des risques importants liés au traitement. La présente présentation de drogue nouvelle (PDN) répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1 et, par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité (AC) prévu par l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.

4 Étapes importantes de la présentation

Étapes importantes de la présentation: CaprelsaMD

Étape importante de la présentationDate
Dépot de la presentation :2011-01-27
Examen préliminaire
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire :2011-03-18
Examen 1
Évaluation de la qualité terminiée :2012-01-09
Évaluation clinique terminée :2012-01-11
Évaluation biostatistique terminée :2011-11-28
Examen de l'étiquetage terminé2012-01-11
Avis de conformité émis par le directeur général :2012-01-12