Sommaire des motifs de décision portant sur Colesevalam hydrochloride (Lodalis)

3.2.1 Pharmacologie non clinique

Le programme non clinique pour les comprimés de chlorhydrate de colesevelam prenait en compte les propriétés physio-chimiques, l'utilisation clinique, les résultats scientifiques et les lignes directrices réglementaires. Des études pharmacologiques ont été menées afin de confirmer la fixation in vitro et in vivo aux acides biliaires. Les études ont démontré que chlorhydrate de colesevelam fixe les acides biliaires chez les humains, les hamsters et les rats et réduit le taux de cholestérol dans le plasma chez les humains et les chiens (mais pas chez les rats).

Chlorhydrate de colesevelam est insoluble en solution aqueuse. La distribution granulométrique du polymère est contrôlée et sa taille ne permet pas l'absorption par le tractus gastro-intestinal. Des études sur l'absorption et l'excrétion avec du chlorhydrate de colesevelam radiomarqué ont été menées sur des rats et des chiens et les résultats obtenus rejoignaient les propriétés physio-chimiques. La matière radiomarquée était presque entièrement éliminée dans les selles et des traces de radioactivité étaient retrouvées uniquement dans l'urine. Aucune étude n'a permis de retrouver des traces de matière radiomarquée dans les tissus ou le plasma.

L'absence d'absorption orale, les propriétés physio-chimiques, l'usage chronique et le mécanisme d'action ont eu des répercussions importantes sur le programme pharmacologique non clinique.

• Le profil des métabolites n'a pas été caractérisé. Aucune étude sur le métabolisme ou la distribution n'a été menée.
• Aucune méthode bioanalytique ni aucun contrôle des concentrations de médicament dans le sang n'a été mis en place.
• Les études pharmacologiques d'innocuité visant à caractériser les effets sur le système nerveux central, le système cardiovasculaire et le système respiratoire n'ont pas été réalisées. L'absence d'absorption a rendu inutile la conduite de telles études. L'absence d'absorption n'est pas une justification scientifique valable pour ne pas mener les études pharmacologiques d'innocuité visant à évaluer les effets sur le temps de transit dans l'estomac et l'activité fonctionnelle rénale en vue de possibles augmentations de l'absorption de chlorure. Toutefois, il est reconnu que ces effets ont été évalués dans les études cliniques.
• L'évaluation de la pharmacologie et des possibles effets exagérés de l'échange d'ions a été incluse dans les études de toxicologie. Étant donné que l'agent séquestrant les acides biliaires peut diminuer l'absorption des vitamines liposolubles, les effets sur les concentrations de vitamines A, D, E et/ou K dans le sang ont été contrôlés et/ou des régimes riches en vitamines liposolubles ont été adoptés.  Vu que l'échange d'ions du polymère a entraîné la libération de chlorure, le contrôle des électrolytes a fait l'objet d'une attention particulière.

3.2.2 Toxicologie

Les données non cliniques sur l'innocuité de chlorhydrate de colesevelam ont été évaluées dans un programme de toxicologie, comprenant des études employant des doses répétées administrées par voie orale chez les rats et les chiens, des évaluations de la génotoxicité, des études de carcinogénicité chez les rats et les souris ainsi que des études sur la toxicité pour la reproduction chez les rongeurs afin d'appuyer l'indication thérapeutique clinique chronique proposée pour chlorhydrate de colesevelam. De plus, des études de toxicologie ont été menées spécialement pour qualifier quatre agents de décomposition de chlorhydrate de colesevelam.

Chlorhydrate de colesevelam est un polymère non absorbé qui vise à réduire la réabsorption des acides biliaire par l'échange d'ions chlorure pour un acide biliaire chargé négativement. L'absence d'absorption rend inutile la détermination des concentrations de médicament dans le sang. Rien ne prouve que chlorhydrate de colesevelam est absorbé dans toutes les espèces et les rats, les souris, les chiens et les lapins sont des modèles appropriés pour l'évaluation de l'innocuité. L'administration était réalisée par voie orale et dans la plupart des études menées sur les rongeurs, le composé du test était mélangé au régime. L'article étudié est stable et homogène dans le régime et cette voie est acceptable pour évaluer les données non cliniques sur la toxicité.

Toxicité à dose unique

Aucune étude de toxicité aiguë n'a été menée. Cette omission est acceptable compte tenu de l'absence d'absorption orale démontrée. De plus, des doses orales élevées ont été administrées dans les études employant des doses répétées.

Toxicité à dose répétée

Les résultats des études de toxicologie montrent que chlorhydrate de colesevelam

• provoque des effets conformes au mécanisme d'action pharmacologique. Chez les chiens, les concentrations de cholestérol ont diminué pour atteindre un taux ≥ 0,2 g/kg;
• entraîne une diminution des taux sériques de vitamines liposolubles chez les rats, atteignant un taux ≥ 1,2 g/kg et chez les chiens, atteignant un taux ≥ 0,6 g/kg, correspondant à une diminution de l'absorption des graisses. Dans les études de carcinogénicité menées sur les souris à 3 g/kg/jour et sur les rats à 2,4 g/kg/jour, la supplémentation vitaminique a largement contribué à prévenir la diminution des taux sériques de vitamines liposolubles;
• entraîne une hausse des taux sériques de chlorure et de l'excrétion urinaire de chlorure, correspondant à l'échange d'ions du polymère qui comprend une libération de chlorure;
• est généralement toléré avec une toxicité clinique minimale après un dosage journalier par voie orale pouvant atteindre 2 g/kg/jour pendant 52 semaines chez les chiens et 2,4 g/kg/jour pendant 6 mois chez les rats;
• est associé à des différences quantitatives de réaction chez les rats provenant de deux vendeurs différents. Avec les rats mâles d'un vendeur, la mortalité est apparue après un dosage quotidien de 3 g/kg/jour pendant un mois tandis qu'un dosage de 2,4 g/kg/jour s'est révélé mortel chez les rats mâles d'un autre vendeur;
• entraînerait la mortalité chez les rats mâles suite à une hémorragie et peut avoir un lien avec la diminution de l'absorption de la vitamine K;
• n'entraîne pas de changements macroscopiques ou histopathologiques liés au médicament indiquant une toxicité manifeste à la dose la plus élevée testée chez les chiens (2 g/kg), les souris (3 g/kg) ou les rats à des dosages ne causant pas d'hémorragie. Cette analyse comprenait une évaluation du tractus
  gastro-intestinal;
• entraîne des hausses faibles à minimales des taux sériques de transaminases chez les rats dans les études de 3 à 6 mois. La portée de ces légères hausses en absence de corrélation avec les changements histologiques du foie est incertaine;
• provoque des selles mucoïdes décolorées chez les chiens à un dosage > 0,67 g/kg/jour. Les effets gastro-intestinaux locaux chez certains chiens étaient certainement liés à la grande quantité de composé administré par voie orale.

Les études montrent clairement qu'une administration répétée par voie orale est tolérée à des doses pouvant atteindre 2 g/kg pendant 52 semaines chez les chiens (32 fois la dose maximale chez les humains sur une base mg/kg) et 1,2 g/kg pendant 26 semaines chez les rats (19 fois la dose chez les humains). Il est important de remarquer que cela a entraîné une diminution des taux de vitamines D et E chez les rats à 1,2 mg/kg et à 0,6 mg/kg chez les chiens. Cependant pour une administration chronique, les effets secondaires à une baisse de la prise de vitamines liposolubles doivent faire l'objet d'une attention particulière.

Génotoxicité

Compte tenu de l'insolubilité de chlorhydrate de colesevelam, des études de génotoxicité in vitro ont été menées sur des extraits de chlorhydrate de colesevelam. Les études n'ont pas révélé de génotoxicité in vitro lorsque les extraits des acides ont été testés dans les cellules bactériennes. Le promoteur a classé la faible réaction au test d'aberrations chromosomiques sur des cellules ovariennes de hamster chinois avec activation métabolique comme indiquant un pouvoir clastogène potentiel. L'extrait s'est révélé négatif sans activation métabolique.

Cancérogénicité

Une étude de cancérogénicité de 104 semaines sur des souris a révélé une faible incidence des cholangiomes (cholangiadénome) chez les souris ayant reçu chlorhydrate de colesevelam à 1 g/kg (un mâle, exposition au médicament 16 fois supérieure à la dose recommandée chez les humains de 4,5 g/jour en fonction du poids du corps) et à 3 g/kg (un mâle et une femelle). Le cholangiome est une tumeur peu commune chez les souris. Étant donné que le mécanisme d'action de cholestagel est lié à la régulation des acides biliaires, un recours au traitement n'est pas exclu pour le cholangiome. La pertinence de ces résultats chez les humains n'a pas été prouvée.

Une étude de cancérogénicité de 104 semaines sur des rats a révélé une hausse statistiquement significative de l'incidence des adénomes des cellules acineuses pancréatiques chez les rats mâles exposés à des doses > 1,2 g/kg/jour (environ 19 fois la dose humaine maximum, en fonction du poids du corps). On a observé une augmentation statistiquement significative de la fréquence des cas d'adénome thyroïdien à cellules C chez les rats femelles exposés à une dose de 2,4 g/kg/jour (environ 40 fois la dose humaine maximum, en fonction du poids du corps).

Toxicité pour la reproduction et le développement

Chlorhydrate de colesevelam n'a pas eu d'incidence sur la fertilité mâle ou femelle ou sur le développement embryonnaire précoce chez les rats mâles et femelles qui ont reçu une dose de 2 g/kg/jour par voie orale avant et pendant l'accouplement et au début de la gestation.

L'administration par voie orale de chlorhydrate de colesevelam pendant l'organogenèse à des doses de 3 g/kg chez les rats et de 1 g/kg chez les lapins n'a pas eu d'effet tératogène ou n'a pas entraîné de retard de développement.

Aucun effet n'a été signalé sur le développement prénatal ou postnatal chez les rats ayant reçu des doses pouvant atteindre 1 g/kg entre le 6^e jour, pendant la gestation et le 20^e jour, pendant la lactation.

Autres études de toxicologie

Des études spécialisées ont été menées afin de qualifier les quatre agents de décomposition (chlorhydrate de decylamine, chlorhydrate de didecylamine, chlorhydrate de chlorure d'ammonium décylamino-6-hexytriméthyle et chlorhydrate de chlorure d'ammonium aminohexyletriméthyle). Les études ont qualifié de façon adéquate ces agents de décomposition à des niveaux ne dépassant pas 0,1 % chacun dans la substance médicamenteuse.

3.2.3 Résumé et conclusion

Les études non cliniques de cette présentation de drogue sont considérées acceptables. Les résultats des études non cliniques appuient l'usage clinique proposé. Le programme de toxicologie pour chlorhydrate de colesevelam a démontré que le composé est relativement sûr pour les humains. Des énoncés adéquats figurent dans la monographie du produit pour répondre aux problèmes de sûreté déterminés.