Sommaire des motifs de décision portant sur Incivek ™

3.3.1 Pharmacodynamique

On a réalisé une étude de l'intervalle QT/QTc chez des sujets sains volontaires afin d'évaluer les effets du télaprévir sur ces intervalles et son innocuité cardiaque. On a administré une dose d'Incivek de 750 mg toutes les huit heures (q8h) du 1^er au 4^e jour, suivie d'une seule dose de 750 mg le matin du 5e jour, ainsi qu'une dose d'Incivek de 1875 mg q8h du 1^er au 4e jour, suivie d'une seule dose de 1875 mg le matin du 5e jour. La dose de 1875 mg administrée chez les sujets sains était très proche des concentrations plasmatiques de la population de patients-cibles recevant la dose de 750 mg (en association avec du Peg-IFN-alpha/RBV). D'après la correction optimale du rythme cardiaque non linéaire et spécifique à la population de l'étude, la dose de 1875 mg q8h était associée à un allongement statistiquement significatif de l'intervalle QTc entre une heure et six heures au 5e jour, avec une différence maximale moyenne de 8,0 ms par rapport au placebo cinq heures après l'administration de la dose. L'ampleur maximale de l'allongement du QTc obtenue avec la dose de 1875 mg de télaprévir était comparable à celle observée avec le témoin positif, à savoir la dose de 400 mg de moxifloxacine, qui a produit un effet maximal moyen de 9,6 ms six heures après administration. De plus, on a constaté un allongement statistiquement significatif du QRS entre 1 heure et 24 heures, avec une différence maximale moyenne par rapport au placebo de 2,6 ms six heures après administration. On a également constaté un allongement statistiquement significatif du QRS entre quatre et six heures, avec une différence maximale moyenne par rapport au placebo de 5 ms six heures après administration. Avec la dose de 1875 mg q8h, les fréquences cardiaques calculées à partir de la fréquence respiratoire n'ont accusé d'augmentation importante à aucun moment après l'administration, l'effet maximal (7,9 battements par minute) ayant été observé huit heures après administration. Les résultats des électrocardiogrammes effectués dans une étude de phase 2 et une étude de phase 3 ont présenté des observations similaires concernant l'allongement du QTc lié au traitement avec télaprévir.

3.3.2 Pharmacocinétique

Absorption

Suite à l'administration d'une seule dose d'Incivek, les concentrations plasmatiques maximales ont généralement été atteintes quatre à cinq heures après administration. Les études in vitro menées sur des cellules humaines Caco-2 ont indiqué que le télaprévir est un substrat de la P-gp. L'exposition au télaprévir est plus élevée en association avec du Peg-IFN-alpha/RBV qu'après l'administration d'Incivek seul.

Lors d'une étude sur les aliments menée chez des sujets volontaires sains, on a constaté que la teneur en lipides du repas influe fortement sur l'exposition au télaprévir. Par rapport à l'administration suite à un repas normal (contenant 21 grammes de lipides), on a observé une réduction de l'exposition au télaprévir de 19 %, 42 % et 73 % lorsqu'il était administré avec des repas ayant des teneurs en lipides successivement réduites (à savoir 9 grammes de lipides, 3,6 grammes de lipides et à jeun). Similairement, on a constaté une augmentation de l'exposition au télaprévir de 36 % lorsqu'il était administré avec un repas à forte teneur en lipides (56 grammes de lipides) par rapport au repas normal. La concentration maximale de télaprévir suivait également cette tendance en fonction de la teneur en lipides des repas. D'après cette étude, Incivek doit être pris avec de la nourriture de manière à obtenir l'exposition optimale au télaprévir.

Distribution

Le télaprévir se lie aux protéines plasmatiques humaines à un degré d'environ 59 à 76 %. Il se lie principalement à l'alpha-1 glycoprotéine acide et à l'albumine, cette liaison étant dépendante de la concentration, à savoir qu'elle diminue si les concentrations de télaprévir augmentent. Après administration orale, le volume de distribution apparent habituel était estimé à 252 litres, avec une variabilité entre les patients de 72 %.

Métabolisme

Le télaprévir est fortement métabolisé dans le foie, notamment par hydrolyse, oxydation et réduction. Plusieurs métabolites ont été détectés dans les selles, le plasma et l'urine, mais l'on n'a observé aucun nouveau métabolite humain unique autre que ceux mentionnés pour les espèces non cliniques. Après l'administration de doses orales répétées, le R-diastéréomère du télaprévir, l'acide pyrazinoïque et un métabolite qui a subi une réduction au niveau du lien a-kétoamide du télaprévir (inactif) se sont révélés les métabolites prédominants du télaprévir.

Des études in vitro utilisant des isoformes du CYP humain recombinant ont indiqué que le CYP3A4 est le principal isoforme responsable du métabolisme du télaprévir. Toutefois, le métabolisme qui n'est pas induit par le CYP joue vraisemblablement un rôle après l'administration de plusieurs doses de télaprévir.

Élimination

Incivek est éliminé principalement dans les selles. Après l'administration d'une seule dose orale d'Incivek radiomarqué, le taux médian de récupération de la dose radioactive administrée était d'environ 82 % dans les selles, de 9 % dans l'air expiré et de 1 % dans l'urine.

Évaluation biopharmaceutique

On a effectué une étude de la biodisponibilité chez des sujets volontaires sains afin de mesurer la bioéquivalence entre un comprimé de télaprévir non enrobé (utilisé dans le cadre des études cliniques de phase III) et le comprimé de télaprévir pelliculé devant être mis sur le marché. Les résultats de cette étude montrent que le comprimé non enrobé (clinique) de 375 mg de télaprévir présente une absorption de taux et d'importance similaires au comprimé pelliculé de 375 mg administré avec de la nourriture. Par conséquent, les données comparatives sont jugées acceptables.

3.3.3 Efficacité clinique

L'efficacité d'Incivek a été évaluée principalement dans le cadre de trois études de phase III chez des sujets atteints d'une hépatite C chronique de génotype 1. Parmi ces deux études, deux ont été menées chez des sujets n'ayant jamais été traités auparavant et la troisième chez des sujets ayant déjà été traités (rechutes, réponse partielle au traitement et absence de réponse). Les sujets participant à ces études étaient atteints d'une hépatopathie compensée, avaient des taux d'acide ribonucléique (ARN) du VHC décelables et une histopathologie du foie conforme à celle d'une hépatite C chronique. Pour évaluer l'efficacité d'Incivek, on a mesuré les taux plasmatiques d'ARN du VHC par titrage du VHC à l'aide de l'appareil COBAS^MD TaqMan^MD (version 2.0). L'analyse présentait une limite inférieure de quantification de 25 UI/mL. Dans les trois études, le principal critère d'évaluation des résultats était une réponse virologique soutenue (RVS), soit un taux d'ARN du VHC indécelable 24 semaines après la fin du traitement; ce résultat étant considéré comme une guérison sur le plan virologique. La limite inférieure de détection était de 10 UI/mL. La RVS était déterminée lorsque le taux d'ARN du VHC était indécelable.

Patients n'ayant pas été traités auparavant

La première étude de phase III, ci-après désignée « Advance », était une étude à double insu, à répartition aléatoire, contrôlée par placebo et avec groupes parallèles menée chez des sujets n'ayant pas reçu de traitement contre l'hépatite auparavant (y compris par IFN ou Peg-IFN en monothérapie). Cette étude visait à déterminer si l'administration d'Incivek avec du Peg-IFN-alpha/RBV a une efficacité supérieure au traitement par Peg- IFN-alpha/RBV seul. L'étude cherchait également à déterminer s'il est possible d'obtenir une meilleure tolérance en réduisant la durée de traitement par Incivek à huit semaines au lieu des 12 semaines proposées, sans pour autant compromettre l'efficacité du traitement.

L'étude était conçue comme suit : administration d'Incivek pendant huit semaines (schéma T8/PR) ou pendant 12 semaines (schéma T12/PR), en association avec l'administration de Peg-IFN-alpha/RBV pendant 24 ou 48 semaines. La durée de l'administration de Peg-IFN-alpha était choisie au moyen d'un traitement axé sur la réponse en fonction de la présence ou de l'absence de réponse virologique rapide prolongée (RVRp). Les sujets qui présentaient des taux d'ARN du VHC indécelables à la 4^e ou à la 12^e semaine, c'est-à-dire (c.-à-d.) une RVRp (RVRp⁺), ont reçu pendant 24 semaines le traitement par Peg-IFN-alpha/RBV. Les patients qui ne présentaient pas de taux d'ARN du VHC indécelables à la 4^e ou à la 12^e semaine, c'est-à-dire pas de RVRp (RVRp^-), ont reçu pendant 48 semaines le traitement par Peg-IFN-alpha/RBV. Le groupe témoin (Pbo/PR48) a reçu un placebo pendant les 12 premières semaines et du Peg-IFN-alpha/RBV pendant 48 semaines.

Les résultats de l'étude Advance ont montré une amélioration importante des taux de RVS dans les deux groupes de traitement par Incivek (T12/PR = 74,7 % et T8/PR = 68,7 %) par rapport au groupe de traitement (Pbo/PR48 = 43,8 %). De plus, les taux de rechute étaient moins élevés dans les deux groupes de traitement par Incivek que dans le groupe placebo, tout comme les taux d'échec virologique pendant le traitement. Les sujets ayant reçu Incivek dans les deux groupes ont obtenu des taux de RVRp similaires, bien supérieurs à ceux du groupe placebo. Cependant, les sujets qui présentaient une RVRp⁺ ont affiché des taux de RVS supérieurs dans le groupe placebo par rapport aux groupes Incivek, ce qui semble indiquer qu'Incivek n'a pas amélioré l'efficacité du traitement parmi les patients présentant une RVRp⁺. En ce qui concerne les sujets qui n'ont pas atteint une RVRp (c.-à-d., RVRp^-), ils ont également obtenu des taux de RVS supérieurs dans les groupes Incivek par rapport au groupe placebo.

Les résultats d'étude montrent que le traitement T12/PR présente une efficacité thérapeutique favorable, nommément des taux de RVS supérieurs, des taux de rechute réduits et des taux d'échec virologique pendant le traitement inférieurs, par rapport au traitement T8/PR. Les taux de RVRp étaient comparables, mais les taux de RVRp à RVS étaient supérieurs avec le traitement T12/PR. Pour conclure, les résultats de l'étude Advance montrent que l'administration d'Incivek en association avec du Peg-IFnalpha/RBV est plus efficace que le traitement par Peg-IFN-alpha/RBV seul (placebo + Peg-IFN-alpha/RBV) pour traiter les patients atteints d'hépatite C chronique qui n'ont pas été traités auparavant. De plus, le schéma de traitement par Incivek sur 12 semaines s'est révélé plus favorable que celui sur huit semaines.

On a également réalisé une deuxième étude de phase III, ci-après désignée « Illuminate ». Cette étude ouverte à répartition aléatoire, contrôlée par un comparateur actif, portait aussi sur des patients n'ayant jamais été traités auparavant. Elle a été conçue comme étude secondaire afin de déterminer la non-infériorité du traitement par Peg-IFNalpha/RBV sur 24 semaines par rapport au traitement sur 48 semaines chez les patients RVRp⁺. On a administré Incivek aux sujets pendant 12 semaines en association avec du Peg-IFN/RBV (T12/PR). À la 20^e semaine, on a réparti aléatoirement les sujets RVRp⁺ afin d'effectuer un traitement sur 24 ou 48 semaines. Les sujets n'ayant pas atteint une RVRp (c.-à-d., RVRp^-) ont reçu un traitement par Peg-IFN/RBV sur 48 semaines au total.

Dans l'étude Illuminate, on a constaté des taux de RVS de 92 % chez les sujets du groupe T12/PR24/eRVR⁺ et de 87,5 % dans le groupe T12/PR48/eRVR⁺; ce qui montre que le schéma T12/PR24 n'est pas inférieur au T12/PR48 chez les patients RVRp⁺. De plus, les taux de rechute étaient plus faibles chez les sujets RVRp⁺ aléatoirement mis dans le groupe T12/PR48 par rapport aux autres groupes de traitement. Bien que le nombre de sujets atteints de cirrhose était limité, les patients RVRp⁺ cirrhotiques ayant reçu le schéma T12/PR48 ont obtenu des taux de RVS beaucoup plus élevés (91,7 %) que les patients RVRp⁺ cirrhotiques du schéma plus court T12/PR24 (taux de RVS : 66,7 %). Ces résultats laissent penser que le dosage plus long de Peg-IFN-alpha/RBV (à savoir, sur 48 semaines) pourrait être bénéfique pour les patients RVRp⁺ atteints de cirrhose. En conclusion, les résultats d'efficacité de l'étude Illuminate confirment les résultats observés dans l'étude Advance. En outre, l'étude Illuminate a également montré la non-infériorité globale de l'efficacité du traitement chez les sujets RVRp⁺ atteints d'hépatite C de génotype 1 ayant reçu le schéma T12/PR24 par rapport au schéma posologique de Peg-IFN-alpha/RBV sur 48 semaines (T12/PR48). Enfin, on a également constaté que le traitement par Peg-IFN-alpha/RBV sur 48 semaines présente un intérêt clinique pour les patients RVRp⁺ cirrhotiques par rapport au traitement sur 24 semaines.

Patients en échec thérapeutique

La troisième étude de phase III, ci-après désignée « Realize », était une étude à double insu, à répartition aléatoire et contrôlée par placebo, menée chez des sujets répartis en trois groupes, dont les traitements antérieurs ne leur ont pas permis d'atteindre une RVS, que ce soit avec du Peg-IFN-alpha-2a/RBV ou du Peg-IFN-alpha-2b/RBV. Cette étude cherchait à montrer la supériorité du traitement par Incivek combiné au Peg-IFNalpha/RBV par rapport au placebo et au traitement par Peg-IFN-alpha/RBV seul, afin d'obtenir une RVS chez les patients ayant connu des rechutes, ayant partiellement répondu au traitement ou n'ayant pas du tout répondu au traitement auparavant. Cette étude visait également à déterminer si le début retardé (DS) du traitement par Incivek offrait un avantage sur le plan de l'efficacité en réduisant l'émergence de variantes résistantes à Incivek et ainsi le nombre d'échecs virologiques durant le traitement.

Les participants recrutés étaient des patients ayant fait une rechute (sujets dont le taux d'ARN du VHC était indécelable à la fin du traitement par un schéma à base de Peg-IFN, mais qui était décelable dans les 24 semaines de la période de suivi) et des patients n'ayant pas répondu au traitement (sujets dont les taux d'ARN du VHC n'étaient pas indécelables pendant le traitement ou à la fin d'un traitement antérieur d'au moins 12 semaines). La population de patients n'ayant pas répondu au traitement comprenait deux sous-groupes : patients ayant déjà eu une réponse partielle (réduction supérieure ou égale à 2 log₁₀ du taux d'ARN du VHC à la 12^e semaine, mais sans avoir obtenu un taux d'ARN du VHC indécelable à la fin du traitement par l'association Peg-IFN-alpha/RBV) et patients n'ayant pas répondu du tout au traitement antérieur (réduction inférieure à 2 log₁₀ du taux d'ARN du VHC à la 12^e semaine du traitement antérieur par l'association Peg-IFN-alpha/RBV).

Les patients ont été répartis aléatoirement selon un rapport 2:2:1 dans l'un des trois groupes de traitement. Dans deux de ces groupes, les sujets ont reçu Incivek pendant 12 semaines en association avec Peg-IFN-alpha/RBV pendant 48 semaines, mais un groupe a commencé les deux traitements simultanément (T12/PR48) tandis que l'autre a commencé l'administration d'Incivek quatre semaines plus tard (T12-DS/PR48) afin d'examiner l'incidence de ce délai sur les rechutes et la résistance. Le troisième groupe a quant à lui reçu un placebo pendant 16 semaines en association avec du Peg-IFNalpha/RBV pendant 48 semaines (Pbo16/PR48).

La proportion de patients obtenant une RVS était beaucoup plus élevée dans les deux groupes de traitement par Incivek par rapport au placebo. En ce qui concerne la population de sujets ayant rechuté, les taux de RVS dans les groupes de traitement par Incivek étaient respectivement de 83,4 % et de 87,9 %, par rapport à 23,5 % pour le groupe placebo. En ce qui concerne la population de sujets n'ayant pas répondu au traitement auparavant, les taux de RVS dans les groupes de traitement par Incivek étaient respectivement de 41,3 % et de 41,5 %, par rapport à 9,4 % pour le groupe placebo. Les taux virologiques soutenus étaient également plus élevés dans chacun des sous-groupes n'ayant pas répondu au traitement : aucune réponse et réponse partielle au traitement. En ce qui concerne la population de sujets ayant rechuté, les taux de RVS dans les groupes de traitement par Incivek étaient respectivement de 29,2 % et de 33,3 %, par rapport à 5,4 % pour le groupe placebo. En ce qui concerne la population de sujets ayant répondu partiellement à un traitement antérieur, les taux de RVS dans les groupes de traitement par Incivek étaient respectivement de 59,2 % et de 54,2 %, par rapport à 14,8 % pour le groupe placebo. Pour conclure, Incivek a atteint son objectif principal : il a montré une efficacité supérieure en association avec du Peg-IFN-alpha/RBV par rapport au traitement par Peg-IFN-alpha/RBV seul (traitement standard) chez les patients atteints d'hépatite C chronique de génotype 1 pour qui le traitement par Peg-IFN-alpha/RBV avait échoué auparavant. De plus, le début retardé du traitement par Incivek n'a pas apporté d'avantage clinique supplémentaire par rapport au début simultané du traitement par Incivek et Peg-IFN-alpha/RBV.

Il est intéressant de souligner que l'étude clinique Realize n'a pas évalué le traitement axé sur la réponse au sein de la population en échec thérapeutique. Toutefois, les données des études de phase II indiquent que la population en échec thérapeutique n'était pas uniforme. Les sujets ayant connu des rechutes et ceux n'ayant pas répondu aux traitements antérieurs sont relativement distincts, et la population ayant connu des rechutes semble avoir davantage de points communs avec la population n'ayant jamais été traitée qu'avec la population n'ayant pas répondu aux traitements antérieurs (en particulier les patients n'ayant présenté aucune réponse), d'après la rapidité de la réponse antivirale et les taux de RVS. Le principal avantage du traitement axé sur la réponse est une durée réduite de traitement, passant de 48 semaines à 24 semaines, ce qui améliorerait probablement le profil d'innocuité en raison d'une exposition réduite au Peg-IFN-alpha/RBV.

3.3.4 Innocuité clinique

Le profil d'innocuité global d'Incivek était fondé principalement sur les trois études de phase III décrites à la section 3.3.3, Efficacité clinique, en plus des données secondaires sur l'innocuité provenant de deux études de phase II.

Chez les sujets ayant reçu Incivek en association avec du Peg-IFN-alpha/RBV, les événements indésirables les plus courants étaient les suivants : fatigue, prurit, nausée, affection pseudogrippale, éruptions cutanées, anémie, insomnie, diarrhée et pyrexie. Chez les sujets ayant reçu Incivek en association avec du Peg-IFN-alpha/RBV, les effets indésirables les plus courants étaient les suivants : prurit; éruptions cutanées; nausées; anémie; diarrhée; vomissements; hémorroïdes; et proctalgie (c.-à-d. douleur dans la région anale ou rectale). Des effets indésirables graves du médicament sont survenus chez 3,9 % des sujets ayant reçu le traitement T12/PR, contre 0,7 % dans le groupe Pbo/PR. Les événements indésirables graves les plus courants ont été l'anémie et les éruptions cutanées. En tout, le traitement de l'étude a dû être abandonné chez 10,4 % des sujets en raison d'effets indésirables graves, les plus fréquents ayant été les éruptions cutanées, l'anémie, le prurit, les nausées et les vomissements.

Dans les données regroupées sur l'innocuité provenant des études de phase II et III, on a constaté neuf décès en tout. Parmi ces décès, cinq se sont produits chez des patients répartis aléatoirement dans le groupe de traitement par Incivek et quatre chez des sujets ayant reçu du Peg-IFN-alpha/RBV seul. Aucun décès dans le groupe de traitement par Incivek ne s'est produit lors de l'administration de ce médicament. Il est à noter qu'un décès, dû à une tumeur maligne du poumon, a été diagnostiqué 96 jours après administration de la dernière dose d'Incivek, et le chercheur du site a jugé qu'il pouvait être lié à Incivek. Toutefois, ce patient avait des antécédents de tabagisme à raison de 15 à 20 cigarettes par jour pendant plus de 40 ans.

Les effets indésirables graves ano-rectaux (hémorroïdes, gêne anorectale, prurit anal et sensation de brûlure rectale) ont été signalés plus fréquemment dans le groupe T12/PR que dans le groupe Pbo/PR (26,2 % contre 5,4 %). Les événements ano-rectaux graves, les événements de catégorie 3 ou plus et les événements conduisant à l'arrêt du traitement ont été peu fréquents (moins de 1 %) dans le groupe T12/PR et inexistants dans le groupe Pbo/PR.

Problèmes d'innocuité particuliers

Allongement de l'intervalle QT, QRS et PR

Chez les sujets volontaires sains ayant reçu de l'Incivek à raison de 1875 mg toutes les huit heures, on a constaté des effets modestes d'allongement des intervalles QTc, QRS et PR. À cette dose, l'exposition était comparable à celle des patients atteints d'hépatite C ayant reçu une dose de 750 mg toutes les huit heures en association avec du Peg-IFN-alpha/RBV. On recommande toutefois de faire preuve de prudence lorsqu'on prescrit Incivek en même temps que des médicaments qui induisent un allongement de l'intervalle QT et qui sont des substrats de CYP3A (comme l'érythromycine, le kétoconazole, l'halopéridol, le tacrolimus et le salmétérol). Incivek peut accroître les concentrations du médicament coadministré, ce qui peut augmenter les risques d'événements indésirables cardiaques de ce médicament. Si la coadministration de médicaments de ce genre avec Incivek est jugée strictement nécessaire, il faudra envisager une surveillance clinique, y compris des évaluations par électrocardiogramme. De plus, il faudra envisager de surveiller et de rectifier les perturbations électrolytiques (hypokaliémie, hypomagnésiémie et hypocalcémie) avant le début du traitement par Incivek et pendant.

L'utilisation d'Incivek doit être évitée chez les patients ayant un intervalle QT long congénital ou qui présentent des antécédents familiaux de QT long congénital ou de mort subite. Si le traitement par Incivek est jugé cliniquement nécessaire chez ces patients, il faudra envisager d'effectuer une surveillance, y compris des évaluations par ECG. Incivek doit être administré avec prudence chez les patients qui présentent des antécédents d'allongement du QT acquis, des antécédents d'arythmie (en particulier d'arythmie ventriculaire ou de fibrillation auriculaire), des antécédents d'insuffisance cardiaque avec réduction de la fraction d'éjection du ventricule gauche, une ischémie ou un infarctus du myocarde, une cardiomyopathie, des troubles du système de conduction ou qui ont besoin de prendre des médicaments qui allongent l'intervalle QT sans participation du CYP3A4 avec télaprévir (comme la méthadone).

Syncope

On a observé que l'administration d'Incivek était associée à une incidence accrue de syncopes. Dans les données regroupées sur l'innocuité issues des études de phase II et III contrôlées par placebo, le nombre de syncopes, de syncopes d'origine vaso-vagale et de pertes de connaissance était trois fois plus élevé chez les patients ayant reçu 750 mg d'Incivek toutes les huit heures qu'avec le placebo. Il reste possible que l'allongement du QT ou de l'intervalle PR ou bien l'accélération du rythme cardiaque aient été liés à ces syncopes. En l'absence de données d'ECG supplémentaires, il est difficile d'évaluer si les effets électrocardiographiques ont contribué à ces événements, mais l'on ne peut pas écarter cette possibilité. D'autres événements indésirables électrocardiographiques se sont produits avec des doses plus élevées d'Incivek par rapport au placebo : flutter auriculaire ou cardiaque et bloc de branche.

Anémie

Dans les études de phase II et III, on a constaté que le traitement par Peg-IFN-alpha/RBV causait une réduction des concentrations d'hémoglobine, entraînant aussi une anémie. La fréquence observée d'effets indésirables d'anémie durant un traitement par Incivek était plus élevée dans le groupe T12/PR (31,8 %) que dans le groupe Pbo/PR (14,8 %). La gravité des événements d'anémie était également supérieure dans le groupe T12/PR par rapport au groupe Pbo/PR. On a constaté des événements d'anémie de catégorie 3 ou supérieure chez 4,9 % des patients du groupe T12/PR contre 0,8 % dans le groupe Pbo/PR. Des événements d'anémie graves ont été signalés chez 1,6 % des sujets du groupe T12/PR, contre moins de 1 % dans le groupe Pbo/PR. En outre, on a signalé des événements d'anémie ayant entraîné l'arrêt permanent du médicament étudié seul et de tous les médicaments étudiés respectivement chez 2,7 % et moins de 1 % des patients du groupe T12/PR, contre moins de 1 % des patients dans chaque groupe de médicament chez les patients du groupe Pbo/PR.

Éruptions cutanées

Globalement, l'incidence et la gravité des éruptions cutanées étaient plus élevées lorsqu'Incivek était administré avec du Peg-IFN-alpha/RBV. Durant la phase de traitement par Incivek, des événements indésirables d'éruptions cutanées (de toutes les catégories) ont été signalés chez 48,7 % des patients sous traitement par Incivek associé au Peg-IFN-alpha/RBV, contre 28 % des sujets ayant reçu du Peg-IFN-alpha/RBV seul. Plus de 90 % des éruptions cutanées étaient légères à modérées, en général de type pruritique ou eczémateux et touchant moins de 30 % de la surface corporelle. L'apparition des éruptions cutanées s'est produite le plus souvent durant les quatre premières semaines suivant le début du traitement par Incivek, mais pas exclusivement. On a généralement constaté une amélioration des éruptions à la fin ou après l'arrêt du traitement par Incivek, mais elles ont parfois pris plus de temps à disparaître complètement.

En raison de l'incidence des éruptions cutanées graves, le promoteur a créé un panel d'évaluation dermatologique pour étudier ces cas. Le panel d'évaluation dermatologique a examiné 221 cas en tout et a constaté un certain nombre de réactions cutanées graves, dont des éruptions médicamenteuses avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS) et des syndromes de Stevens-Johnson (SSJ). On a signalé des événements de DRESS et SSJ dans le programme de développement clinique chez moins de 1 % des sujets ayant reçu Incivek associé au Peg-IFN-alpha/RBV, mais chez aucun des sujets ayant reçu du Peg-IFN-alpha/RBV seul. Aucun décès n'a été observé, ni aucun cas de nécrolyse épidermique toxique; toutefois, toutes les réactions cutanées graves ont nécessité une hospitalisation afin d'être résolues.

On a observé une incidence d'événements indésirables de prurit plus élevée chez les patients traités par Incivek par rapport aux sujets ayant reçu le placebo (51,5 % et 26,4 %, respectivement). L'arrêt du traitement par Incivek ou du placebo en raison d'un prurit était peu fréquent dans les deux groupes, mais plus fréquent dans le groupe T12/PR que dans le groupe Pbo/PR (1 % contre 0,1 %). L'incidence de prurit était supérieure durant les quatre premières semaines de traitement, et elle est restée plus élevée parmi les patients recevant l'Incivek. Après la 12^e semaine, l'incidence de prurit était similaire entre les différents groupes.

Insuffisance hépatique

Incivek n'est pas recommandé pour les patients qui présentent une insuffisance hépatique modérée ou grave (classe B ou C de Child-Pugh, score ≥ 7) ou une hépatopathie décompensée. Cependant, aucun ajustement de la dose n'est nécessaire pour les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh, score 5-6).

Grossesse

La ribavirine est un tératogène connu. Par conséquent, le traitement par Incivek associé au Peg-IFN-alpha/RBV ne doit pas être commencé avant d'avoir obtenu un test de grossesse négatif immédiatement avant le début du traitement. Les patientes et les partenaires féminines des patients sous traitement doivent prendre d'extrêmes précautions pour éviter toute grossesse. Les patientes susceptibles de procréer ainsi que leur partenaire masculin et les patients ainsi que leurs partenaires féminines susceptibles de procréer doivent utiliser deux méthodes contraceptives efficaces durant le traitement et pendant six mois après la fin du traitement. Les patientes doivent effectuer des tests de grossesse tous les mois durant le traitement. Les contraceptifs hormonaux peuvent ne pas être fiables durant le traitement par Incivek. Par conséquent, durant cette période et pendant deux mois suivant le traitement, les patientes susceptibles de procréer doivent utiliser deux méthodes contraceptives non hormonales.