Sommaire des motifs de décision portant sur Januvia ™
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
JanuviaMC
Phosphate de sitagliptine monohydraté, 100 mg, Comprimés, Orale
Merck Frosst Canada Ltd.
No de contrôle de la présentation : 103039
Émis le : 2008-08-19
Direction générale des produits de santé et des aliments
Notre mission est d'aider les Canadiennes et les Canadiens à maintenir et à améliorer leur état de santé.
Santé Canada
Le mandat de la DGPSA est d'adopter une approche intégrée à la gestion des risques et des avantages pour la santé liés aux produits de santé et aux aliments:
- en réduisant les facteurs de risque pour la santé des Canadiens et Canadiennes tout en maximisant la protection offerte par le systPme réglementaire des produits de la santé et des aliments ; et
- en favorisant des conditions qui permettent aux Canadiens et Canadiennes de faire des choix sains ainsi qu'en leur donnant des renseignements afin qu'ils ou qu'elles puissent prendre des décisions éclairées en ce qui a trait à leur santé.
Direction générale des produits de santé et des aliments
Also available in English under the following title: Summary Basis of Decision (SBD)
PrJANUVIA®, Daptomycine, 500mg/vial, powder for solutiont, Merck Frosst Canada Ltd.,
Submission Control No. 103039.
Avant-propos
Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.
Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».
Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).
Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.
Autres politiques et lignes directrices
Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».
1 Information sur le produit et la présentation
Marque nominative :
Fabricant/promoteur :
Ingrédient médicinal :
Dénomination commune internationale :
Concentration :
Forme posologique :
Voie d'administration :
Identification numérique de drogue (DIN) :
- 02303922
Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :
Ingrédients non médicinaux :
Type et numéro de présentation :
Date de la présentation :
Date de l'autorisation :
JANUVIAMC est une marque de commerce utilisée sous licence par Merck Frosst Canada Ltd.
2 Avis de décision
Le 14 décembre 2007, Santé Canada a émis à l'intention de Merck Frosst Canada Ltée un avis de conformité du produit pharmaceutique JanuviaMC.
JanuviaMC contient l'ingrédient médicinal sitagliptine (sous forme de phosphate de sitagliptine monohydraté), un antihyperglycémiant oral novateur.
JanuviaMC est indiqué en association avec la metformine chez les adultes atteints de diabète de type 2 pour améliorer le contrôle glycémique lorsque le régime alimentaire et l'exercice jumelés au traitement par la metformine ne procurent pas une maîtrise glycémique adéquate. JanuviaMC est un puissant inhibiteur oral hautement sélectif de la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4), un enzyme qui provoque la dégradation des hormones incrétines. Les incrétines font partie d'un système endogène qui participe à la régulation physiologique de l'homéostasie du glucose. En augmentant les taux d'incrétines actives, la sitagliptine stimule la libération d'insuline et abaisse le taux de glucagon de façon gluco-dépendante. Chez les patients atteints de diabète de type 2, ces variations entraînent une diminution du taux d'hémoglobine A1c (HbA1c) ainsi qu'une baisse de la glycémie à jeun et de la glycémie postprandiale.
L'autorisation de commercialisation s'appuie sur des données issues d'études sur la qualité (chimie et fabrication) et d'études non cliniques et cliniques. L'efficacité de JanuviaMC, en association avec la metformine, dans l'atténuation des paramètres primaires et secondaires a été démontrée dans le cadre d'une étude de 52 semaines. JanuviaMC a entraîné une diminution statistiquement et cliniquement significative du taux de référence d'HbA1c et de la glycémie à jeun à la semaine 24, effet qui s'est maintenu jusqu'à la fin du traitement de 52 semaines. Le traitement par JanuviaMC était associé à un faible nombre de cas d'hypoglycémie et de légère perte pondérale. Le profil d'innocuité de JanuviaMC est acceptable.
JanuviaMC (100 mg, sitagliptine) est offert sous forme de comprimés oraux. La dose recommandée de JanuviaMC est de 100 mg, une fois par jour. JanuviaMC peut être pris avec ou sans aliments. Les recommandations concernant la posologie sont décrites dans la monographie de produit.
JanuviaMC est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l'un de ses ingrédients. JanuviaMC devrait être administré selon les conditions décrites dans la monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique. Les conditions détaillées relatives à l'usage de JanuviaMC sont décrites dans la monographie de produit.
Conformément à son examen des données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de JanuviaMC, en association avec la metformine, est favorable au traitement des adultes atteints de diabète de type 2 pour améliorer le contrôle glycémique lorsque le régime alimentaire et l'exercice jumelés au traitement par la metformine ne procurent pas une maîtrise glycémique adéquate.
3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire
Le 20 janvier 2006, une présentation de drogue nouvelle (PDN) concernant JanuviaMC (chlorhydrate de sitagliptine monohydraté) a été déposée auprès de Santé Canada. Un avis de non-conformité (ANC) a été émis pour la PDN le 9 mars 2007, en raison de l'insuffisance des données cliniques soumises. Le 7 juin 2007, le promoteur a soumis une réponse complète, dans laquelle il donnait suite à toutes les préoccupations soulevées dans l'ANC, notamment par les responsables de l'évaluation de la qualité. Le promoteur a fourni les résultats de quatre études soumises antérieurement pour une période supplémentaire de un an; les résultats d'une nouvelle étude de non-infériorité d'une durée de un an, contrôlée avec un produit de comparaison actif (glipizide), chez des patients traités par la metformine; ainsi que plusieurs analyses portant notamment sur des données pharmacocinétiques en population, des données groupées de phases II et III; des méta-analyses. À la lumière de l'examen des études présentées en réponse à l'ANC, Santé Canada a émis un avis de conformité à Merck Frosst Canada Ltée pour JanuviaMC, le 14 décembre 2007.
3.1 Motifs d'ordre qualitatif
3.1.1 Substance médicamenteuse (Ingrédient médicinal)
Renseignements généraux
La sitagliptine (sous forme de phosphate de sitagliptine monohydraté), ingrédient médicinal présent dans JanuviaMC, est un puissant inhibiteur oral hautement sélectif de la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4), enzyme qui provoque la dégradation des hormones incrétines. Les incrétines font partie d'un système endogène qui participe à la régulation physiologique de l'homéostasie du glucose. En augmentant les taux d'incrétines actives, la sitagliptine stimule la libération d'insuline et abaisse le taux de glucagon de façon gluco-dépendante. Chez les patients atteints de diabète de type 2, ces variations entraînent une diminution du taux d'hémoglobine A1c (HbA1c) ainsi qu'une baisse de la glycémie à jeun et de la glycémie postprandiale.
< -- Here -->Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
Le phosphate de sitagliptine monohydraté est produit par synthèse. Le procédé de fabrication est considéré comme faisant l'objet d'un contrôle approprié à l'intérieur de limites justifiées.
Caractérisation
La structure du phosphate de sitagliptine monohydraté est considérée comme bien expliquée et les spectres représentatifs ont été fournis. Les propriétés physiques et chimiques ont été décrites et jugées satisfaisantes.
Les impuretés et produits de dégradation résultant de la fabrication et/ou de l'entreposage ont été signalés et caractérisés. Ces produits ne dépassaient pas les limites établies par l'ICH et sont, par conséquent, considérés comme étant acceptables.
Contrôle de la substance médicamenteuse
Les spécifications de la substance médicamenteuse, et les méthodes d'analyse et les rapports de validation (s'il y a lieu) ont été fournis et sont jugés satisfaisants.
Les résultats des analyses finales de lots ont été examinés; tous les résultats sont conformes aux spécifications et démontrent que les lots produits sont systématiquement de bonne qualité.
L'emballage de la substance médicamenteuse est jugé acceptable.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité fondées sur des essais de longue durée et accélérés, la période de contre-essai proposée pour le phosphate de sitagliptine monohydraté est jugée bien étayée et satisfaisante.
3.1.2 Produit pharmaceutique
Description et composition
Les comprimés de JanuviaMC sont beiges, ronds, enrobés par film et portent l'inscription « 277 » d'un côté. Ils sont offerts en flacons de polyéthylène haute densité (PEHD) de 30 et de 100.
Chaque comprimé enrobé par film renferme 128,5 mg de phosphate de sitagliptine monohydraté, soit 100 mg de la base libre.
Chaque comprimé enrobé par film renferme les ingrédients non médicinaux suivants : cellulose microcristalline, phosphate de calcium dibasique anhydre, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium et stéarylfumarate de sodium. De plus, l'enrobage par film contient les ingrédients non médicinaux suivants : alcool polyvinylique, polyéthylèneglycol (macrogol), talc, dioxyde de titane, oxyde de fer rouge et oxyde de fer jaune.
Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) contenus dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité du phosphate de sitagliptine monohydraté avec les excipients.
Élaboration du produit pharmaceutique
Des données adéquates sur l'élaboration du produit pharmaceutique ont été fournies; ces données appuient la formulation et la méthode de fabrication.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
Le procédé de fabrication fait appel à des techniques de fabrication classiques, soit le mélange à sec, le tamisage et la lubrification, suivies de la compression directe et du pelliculage en dispersion aqueuse.
La méthode de fabrication est jugée acceptable et le procédé est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur de limites justifiées.
Contrôle du produit pharmaceutique
JanuviaMC a été soumis à des tests, conformément à la norme reconnue, visant à vérifier que l'apparence, l'identité, le dosage, l'uniformité de contenu, les concentrations de produits de dégradation et la désagrégation sont conformes aux critères d'acceptation. Les spécifications des tests et les méthodes d'analyse sont considérées comme acceptables.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité fondées sur des essais de longue durée et accélérés, les conditions d'entreposage proposées à une température située entre 15 et 30° C dans des flacons en polyéthylène haute densité (PEHD) sont jugées acceptables.
3.1.3 Installations et équipement
L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.
Toutes les installations de fabrication proposées sont conformes aux exigences du titre 2 du Règlement sur les aliments et drogues.
3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices
Les excipients stéarate de magnésium et stéarylfumarate de sodium sont d'origine animale. Une lettre d'attestation confirmant que le produit ne vient pas d'un pays ou d'une région affecté par l'ESB/EST a été fournie afin d'indiquer que ce produit peut être utilisé sans danger pour les humains.
3.1.5 Conclusion
L'information fournie sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de JanuviaMC indique que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.
3.2 Motifs non cliniques de la décision
3.2.1 Pharmacodynamique
Les études pharmacologiques in vitro et in vivo ont établi que la sitagliptine inhibe de manière sélective l'activité de la DPP-4, mais non celle de la DPP-8 ou de la DPP-9 et d'autres enzymes qui lui sont apparentées (sélectivité d'ordre > 2 500). Dans des modèles animaux de diabète traités à la sitagliptine, il a été établi que l'inhibition de la DPP-4 augmente la présence de l'hormone incrétine GLP-1 (glucagon-like peptide-1), qui stimule la libération d'insuline par le pancréas. Chez des souris normales, on obtenait une augmentation d'environ 2 ordres de grandeur du taux de GLP-1 et une inhibition de l'activité de la DPP-4 dans le plasma d'environ 70 % lorsque la concentration maximale de sitagliptine dans le plasma atteignait 190 nM. La libération accrue d'insuline entraînait une normalisation de la glycémie chez des animaux diabétiques ayant reçu la dose maximale efficace de sitagliptine de 3 mg/kg, qui correspond à une concentration plasmatique de 400 nM. Cette étude a permis d'obtenir une validation de principe non clinique de l'activité de la sitagliptine dans la maîtrise de la glycémie.
On sait que la DPP-4 est identique au CD26, un marqueur de surface des cellules immunitaires activées. Bien que l'on n'ait observé aucun effet pharmacodynamique secondaire de la sitagliptine évoquant un effet pharmacologique potentiel indésirable chez les humains, il convient, dans les essais cliniques, d'être à l'affût des signes d'une activité immunosuppressive et de ses conséquences, comme une susceptibilité accrue à l'infection.
Dans les études pharmacologiques d'innocuité, la sitagliptine a été bien tolérée à des doses supérieures à la dose thérapeutique et elle n'a eu aucun effet dans les tests des fonctions rénale, respiratoire et gastro-intestinale et dans les évaluations comportementales. Dans l'ensemble, les études pharmacologiques d'innocuité n'ont pas révélé que la sitagliptine pouvait présenter une activité pharmacologique indésirable.
3.2.2 Pharmacocinétique
Absorption
Chez le rat et le chien, la sitagliptine a été rapidement absorbée, et sa biodisponiblité était élevée après une administration orale.
Distribution
Des expériences faisant appel au marquage radioactif ont révélé que la sitagliptine est largement distribuée dans tout l'organisme et que ses concentrations déclinent 2 à 4 heures après l'administration, la demi-vie plasmatique étant d'environ 2 heures. La liaison de la sitagliptine aux protéines plasmatiques était faible chez le rat et le chien. La sitagliptine traverse le placenta chez le rat et le lapin et est excrétée dans le lait des rates qui allaitent.
Métabolisme
Le métabolisme de la sitagliptine était limité chez le rat, la souris, le chien et le lapin. Le composé d'origine était le principal composant médicamenteux présent dans le plasma. Environ 5 à 16 % de la dose a été excrétée sous la forme de métabolites. Les métabolites présentaient une activité inhibitrice de la DPP-4 nettement inférieure.
In vitro, la sitagliptine a été métabolisée dans une mesure limitée dans des hépatocytes et des microsomes hépatiques de rats, de souris, de chiens, de lapins, de singes et d'humains. Aucun métabolite propre aux humains n'a été décelé. L'isozyme CYP3A4 était principalement responsable du métabolisme oxydatif de la sitagliptine dans les microsomes hépatiques humains. La sitagliptine n'exerce aucun effet inducteur ou inhibiteur sur la glycoprotéine P ni sur les enzymes P450 et, par conséquent, on ne prévoit pas d'interactions médicamenteuses d'origine métabolique.
Élimination
La sitagliptine a été excrétée dans l'urine et les fèces sous une forme essentiellement inchangée.
3.2.3 Toxicologie
Des études de toxicité générale ont été menées sur la sitagliptine chez la souris, le rat et le chien. Ces études consistaient à administrer une dose unique ou des doses multiples pendant des périodes de traitement de 2 à 53 semaines. Les études de toxicité spécifique comprenaient des épreuves de génotoxicité in vitro et in vivo, des études de cancérogénicité chez la souris et le rat et des études de toxicité pour l'appareil reproducteur chez le rat et le lapin. Des études additionnelles ont également été réalisées chez le singe dans le but d'évaluer le risque que la sitagliptine provoque des lésions cutanées nécrotiques. Toutes les études pivots ont été réalisées conformément aux exigences des BPL et elles respectaient les protocoles standard selon les lignes directrices de l'ICH, s'il y a lieu.
Toxicité à dose unique
La sitagliptine présentait une toxicité aiguë relativement faible; la dose létale minimale était d'environ 2 000 mg/kg chez les rongeurs.
Toxicité à doses multiples
Dans une étude de toxicité de 13 semaines chez la souris, la sitagliptine a engendré des décès et une toxicité importante aux doses de 750 et de 1 000 mg/kg/jour. Le rein et le foie étaient les principaux organes cibles des effets toxiques. L'atteinte rénale était caractérisée par une augmentation de poids et une dilatation pelvienne du rein. Dans le foie, on a observé une légère modification proliférative prenant la forme d'une hypertrophie hépatocellulaire.
Des doses de 500, de 1 000, de 1 500 et de 2 000 mg/kg/jour de sitagliptine ont été administrées dans une étude de toxicité de 14 semaines chez le rat. Le rein, le foie et le coeur étaient les organes cibles. La nécrose tubulaire, qui a provoqué la mort aux doses de 1 500 et de 2 000 mg/kg/jour, était responsable de la toxicité rénale. Aucun signe de toxicité rénale liée au traitement n'a été observé aux faibles doses de 1 000 mg/kg/jour ou de 500 mg/kg/jour. Des signes de dégénérescence myocardique et hépatique et une nécrose hépatique n'ont été observés qu'aux doses > 1 000 mg/kg/jour. Une comparaison des valeurs de l'exposition plasmatique au médicament (ASC) révèle qu'aux doses de 500 mg/kg/jour et de 1 000 mg/kg/jour, les animaux subissaient une exposition 12 et 28 fois plus élevée, respectivement, que l'exposition humaine.
Dans une étude de 2 semaines, on n'a observé aucune modification histopathologique chez des chiens qui avaient reçu jusqu'à 50 mg/kg/jour. Il y a eu cependant une légère augmentation de la concentration plasmatique d'alanine transaminase (ALT), ce qui évoque une atteinte hépatique. Dans la même étude, des signes cliniques évoquant des effets transitoires sur le système nerveux central (SNC) ont aussi été observés. On a également constaté des effets cliniques transitoires sur le SNC dans le groupe recevant la dose de 50 mg/kg/jour d'une étude de 14 semaines. Dans les études de toxicité de 14 et de 27 semaines à la dose de 50 mg/kg/jour, l'examen histologique a révélé une légère dégénérescence des muscles du squelette (les taux de CPK demeuraient normaux). On n'a cependant pas observé de dégénérescence des muscles du squelette chez des chiens ayant reçu la dose de 50 mg/kg pendant 53 semaines, ce qui indique que le processus de dégénérescence musculaire ne se manifeste pas à la suite d'un traitement de longue durée. À la dose de 50 mg/kg/jour, les valeurs de l'exposition systémique chez le chien ont été 26 fois plus élevées que celles de l'exposition chez l'humain à la dose recommandée de 100 mg/kg/jour chez l'humain adulte.
Dans une étude de toxicité par voie orale de 14 semaines, aucun signe de légions cutanées ou de toxicité rénale n'a été observé chez des singes ayant reçu de la sitagliptine à des doses pouvant atteindre 100 mg/kg/jour.
Génotoxicité
La sitagliptine ne s'est pas avérée génotoxique dans une batterie de tests in vitro et in vivo visant à déceler une mutation génétique, un dommage direct à l'ADN et une aberration chromosomique.
Cancérogénicité
En raison de l'incidence accrue des tumeurs hépatiques, aussi bien des adénomes que des carcinomes hépatocellulaires, la sitagliptine est jugée cancérogène chez le rat, mais non chez la souris. La formation de tumeurs chez le rat était très probablement due à une atteinte hépatocellulaire à des doses relativement élevées. Une comparaison de l'exposition au médicament (valeurs de l'ASC) à la dose de 150 mg/kg/jour chez le rat et de l'ASC chez l'humain à la dose de 100 mg/jour fait ressortir une marge de sécurité de 19 ordres de grandeur. La sitagliptine ne risque guère de présenter de risque cancérogène chez les patients recevant quotidiennement une dose de 100 mg. Les effets cancérogènes observés sont néanmoins mentionnés dans la monographie de produit.
Toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement
Aucun signe de toxicité pour l'appareil reproducteur ou le développement n'a été observé chez le rat et le lapin à des doses relativement élevées. S'il est vrai que la sitagliptine n'a pas eu d'effet tératogène chez les animaux testés, le risque qu'elle ait des effets sur le développement chez les humains ne peut être déterminé avec précision. Par conséquent, la sitagliptine n'est pas recommandée chez les femmes enceintes. De même, la sitagliptine ne devrait pas être utilisée chez les femmes qui allaitent, car on s'attend à ce qu'elle soit excrétée dans le lait maternel.
Tolérance locale
Les souris et les lapins traités par la sitagliptine n'ont pas présenté de signes d'irritation ou de sensibilisation de la peau.
3.2.4 Conclusion
Dans les espèces étudiées, la sitagliptine a inhibé de manière sélective la DPP-4 et amélioré le contrôle glycémique, et l'on n'a pas observé d'effets indésirables d'origine médicamenteuse. Les études de toxicité ont fait ressortir une toxicité pour les organes limitée par la dose, ainsi qu'une large marge de sécurité pour chaque paramètre de toxicité. Toutefois, le risque potentiel d'immunosuppression chez les patients à la suite d'une exposition de longue durée à la sitagliptine n'a pas été exclu. Dans l'ensemble, les résultats des études non cliniques sont favorables à l'utilisation de ce médicament chez les humains pour l'indication proposée.
3.3 Motifs cliniques de la décision
3.3.1 Pharmacodynamique
Absorption
On a évalué les effets pharmacodynamiques de la sitagliptine sur les biomarqueurs proximaux (activité de la DPP-4 et taux d'hormones incrétines : formes actives de GLP-1 et de GIP) et sur les biomarqueurs distaux (taux de glucose, taux d'insuline, taux du peptide C et taux de glucagon). La sitagliptine a inhibé l'activité de la DPP-4 plasmatique de manière liée à la dose. Les profils temporels de l'inhibition de la DPP-4 plasmatique après l'administration d'une dose orale unique de sitagliptine étaient généralement semblables chez les femmes et les hommes âgés, les femmes jeunes et les hommes jeunes et obèses. Les moyennes observées des valeurs de l'inhibition moyenne pondérée de l'activité de la DPP-4 plasmatique sur une période de 12 heures étaient > 80 % pour chacun des groupes comparativement au placebo. La réduction maximale de la glycémie était associée à une concentration plasmatique de sitagliptine de 100 nM ou plus. Cette concentration plasmatique était associée à une inhibition d'environ 80 % de la DPP-4 et une augmentation de 2 ordres de grandeur des taux de GLP-1; elle a été atteinte à des doses de 100 mg ou plus. Chez des patients souffrant de diabète de type 2, des doses orales uniques de sitagliptine ont entraîné une baisse de la glycémie postprandiale, une hausse du taux d'insuline et du taux du peptide C et une diminution des taux de glucagon. Chez des sujets normoglycémiques en bonne santé, la sitagliptine n'a pas eu d'effet sur la glycémie à jeun ou postprandiale ou sur les taux du peptide C, d'insuline ou de glucagon.
3.3.2 Pharmacocinétique
Absorption
Après l'administration par voie orale, la sitagliptine a été bien absorbée et a présenté une biodisponibilité absolue d'environ 87 %. L'absorption était rapide, les concentrations plasmatiques maximales étant atteintes 1 à 4 heures après l'administration. L'exposition au médicament (valeurs de l'ASC) augmentait de manière proportionnelle à la dose. L'état d'équilibre a été atteint en 3 jours et l'accumulation était faible. L'ingestion d'aliments n'a pas eu d'effets sur la pharmacocinétique; JanuviaMC peut donc être administré avec ou sans aliments.
Distribution
Le volume de distribution moyen à l'état d'équilibre après l'administration d'une dose unique de 100 mg de sitagliptine par voie intraveineuse à des sujets en bonne santé est d'environ 198 litres. La liaison aux protéines plasmatiques était faible.
Métabolisme
Le métabolisme de la sitagliptine était limité. La sitagliptine était principalement excrétée sous une forme inchangée. L'enzyme CYP3A4 était principalement responsable de la formation de métabolites.
Élimination
Environ 87 % de la dose de sitagliptine administrée par voie orale a été excrétée sous une forme inchangée dans l'urine. La clairance rénale était d'environ 350 mL/min. Cette valeur dépasse le taux de filtration glomérulaire habituel chez des hommes jeunes en bonne santé (environ 125 mL/min), ce qui donne à penser que la sitagliptine est éliminée par sécrétion rénale active.
Populations particulières
Âge, sexe, race et obésité
L'âge, le sexe, la race et l'obésité n'avaient pas d'effet cliniquement significatifs sur la pharmacocinétique de la sitagliptine. Aucune étude n'a été menée sur des patients pédiatriques.
Insuffisance rénale
Étant donné que la sitagliptine est principalement éliminée par les reins, la fonction rénale était le principal facteur influant sur la pharmacocinétique de la sitagliptine. Les patients souffrant d'insuffisance rénale modérée présentaient une exposition plasmatique au médicament 2 fois plus élevée que les sujets dont la fonction rénale était normale. Les patients souffrant d'insuffisance rénale grave et d'insuffisance rénale au stade terminal nécessitant une hémodialyse présentaient une exposition plasmatique au médicament environ 4 fois plus élevée que les sujets ayant une fonction rénale normale. L'utilisation de sitagliptine chez les patients souffrant d'insuffisance rénale modérée ou grave n'est pas recommandée.
Insuffisance hépatique
L'expérience clinique est limitée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, et aucune donnée n'était disponible relativement aux patients souffrant d'insuffisance hépatique légère ou grave. L'utilisation de sitagliptine n'est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave.
Interactions médicamenteuses
La probabilité que la sitagliptine soit associée à des interactions médicamenteuses est faible. In vitro, la sitagliptine n'exerce aucun effet inducteur ou inhibiteur sur les enzymes CYP450. Les études relatives aux interactions médicamenteuses avec la metformine, la simvastatine, la warfarine, les contraceptifs oraux, la rosiglitazone et le glyburide ont montré que la sitagliptine n'influe pas sur la pharmacocinétique de ces médicaments. Les effets de ces médicaments sur la pharmacocinétique de la sitagliptine n'ont pas été étudiés.
Les études visant à évaluer les interactions avec la digoxine ont révélé que de multiples doses de sitagliptine entraînaient une augmentation des concentrations plasmatiques de digoxine immunoréactive. Ces augmentations pourraient n'être pas significatives sur le plan clinique, mais il convient d'exercer une surveillance appropriée lorsque la sitagliptine est administrée en association avec la digoxine.
L'administration concomitante de sitagliptine (100 mg) et de cyclosporine A (600 mg) a été associée à une augmentation (d'environ 29 %) des paramètres plasmatiques d'exposition au médicament de la sitagliptine. Ces variations de la pharmacocinétique de la sitagliptine n'ont pas été jugées significatives sur le plan clinique. Aucune modification de la posologie n'a été nécessaire.
3.3.3 Efficacité clinique
On a évalué l'efficacité et l'innocuité de JanuviaMC en association avec la metformine dans deux études multi-centriques, randomisées et à double insu (étude 1 et étude 2), réalisées chez des patients atteints de diabète de type 2 dont la maîtrise glycémique n'était pas adéquate (HbA1c ≥7 et ≤10 %) et qui étaient traités à la metformine.
La durée initiale de l'étude 1 était de 24 semaines, toutefois, en réponse à l'ANC, le promoteur a fourni un rapport additionnel faisant état d'une évaluation de l'efficacité et de l'innocuité d'une durée de un an. Des patients n'ayant pas une maîtrise glycémique adéquate et recevant au minimum 1 500 mg par jour de metformine en monothérapie (n = 701) ont été répartis au hasard selon un ratio 2:1 pour recevoir, en plus de leur traitement à la metformine, 100 mg de JanuviaMC ou un placebo, administré une fois par jour. La période de traitement à double insu comprenait une période de traitement contrôlé avec placebo de 24 semaines (phase A) et une période de traitement contrôlé avec un produit de comparaison actif de 80 semaines (phase B). Au cours de la phase A, les patients qui respectaient les critères glycémiques énoncés dans le protocole devaient recevoir un traitement de rattrapage. Les patients recevant le traitement de rattrapage n'étaient pas admissibles à la phase B. Chez les patients ayant reçu le placebo au cours de la phase A, un traitement au glipizide a été amorcé au moment de l'admission dans la phase B. Le rapport renferme les résultats de la phase A de 24 semaines contrôlée avec placebo et des 30 semaines initiales de la phase B. L'analyse susmentionnée à la semaine 24 a fourni des données confirmant l'efficacité de JanuviaMC en association avec la metformine mais non des données de confirmation à la semaine 54.
En association avec la metformine, JanuviaMC a entraîné des améliorations significatives des paramètres suivants : taux d'HbA1c, glycémie à jeun (GJ) et glycémie postprandiale (GPP) à 2 heures. Après 24 semaines, les modifications, corrigées en fonction du placebo, des taux initiaux d'HbA1c étaient réduites de 0,65 % lorsque l'analyse portait sur la population englobant tous les patients traités (TPT). Chez les patients traités par JanuviaMC, un plus fort pourcentage a atteint le taux cible d'HbA1c comparativement aux patients ayant reçu le placebo (47 % vs 18,3 % pour un taux d'HbA1c ≤7 % et 17,2 % vs 4,9 % pour un taux d'HbA1c ≤6,5 %). La GJ et la GPP étaient également abaissées chez les patients traités par Januvia comparativement au placebo. Dans le groupe traité par JanuviaMC, on a également noté une amélioration progressive de la GJ pendant toute la période de traitement de 24 semaines.
À la semaine 54, le changement moyen par rapport aux taux initiaux d'HbA1c s'établissait à -0,71 % dans la population TPT du groupe JanuviaMC, ce qui montre un maintien de l'ordre de 87 % de l'effet observé à la semaine 24 chez les patients admis à la phase B. Dans l'analyse (population TPT) du changement par rapport aux valeurs initiales sur le plan de la GJ, un changement moyen de l'ordre de -11,9 mg/dL a été observé dans le groupe JanuviaMC à la semaine 54. Chez les patients admis à la phase B, on note donc, à la semaine 54, un maintien de l'ordre d'environ 57 % de l'effet observé à la semaine 24. Le profil de la GJ au fil du temps, entre la semaine 24 et la semaine 54, fait ressortir une élévation de la GJ, laquelle est plus marquée que l'élévation de l'HbA1c au cours de cette période. Chez les patients qui sont passés du placebo au glipizide à la semaine 24, la réduction, à la semaine 54, des taux d'HbA1c par rapport aux taux initiaux était plus élevée dans le groupe glipizide que dans le groupe JanuviaMC (-0,91 % vs -0,71 %).
L'étude 2 était une étude contrôlée avec un produit de comparaison actif visant à évaluer l'adjonction de JanuviaMC comparativement au glipizide (5-20 mg/jour) chez des patients atteints de diabète de type 2 n'ayant pas un contrôle glycémique adéquat, qui recevaient de la metformine en monothérapie à raison de ≥1 500 mg/jour. Les patients ont été répartis au hasard pour recevoir, en plus de la metformine, soit JanuviaMC à 100 mg par jour (n = 588) soit du glipizide (n = 584) pendant 52 semaines. Cette étude avait principalement pour objectif d'établir que JanuviaMC présentait la même efficacité que le glipizide sur le plan de la diminution de la glycémie; l'efficacité était évaluée en fonction du changement observé à la semaine 52 par rapport aux taux initiaux d'HbA1c. JanuviaMC s'est avéré non inférieur au glipizide pour réduire le taux d'HbA1c et la GJ. Après 52 semaines, la réduction obtenue par rapport aux taux initiaux d'HbA1c était de 0,67 %, aussi bien avec JanuviaMC qu'avec le glipizide. La GJ était abaissée de 0,6 mmol/L avec JanuviaMC et de 0,4 mmol/L avec le glipizide.
Les données relatives à l'efficacité de l'étude 1 et de l'étude 2 sont favorables à l'utilisation de JanuviaMC en association avec la metformine.
3.3.4 Innocuité clinique
L'innocuité clinique de JanuviaMC en association avec la metformine a été évaluée dans les deux études décrites à la section 3.3.3 Efficacité clinique. JanuviaMC en association avec la metformine a été généralement bien toléré, et l'incidence générale des effets indésirables était semblable à celle signalée avec le placebo. La fréquence des événements indésirables graves et de l'abandon du traitement en raison d'effets cliniques indésirables était également semblable à celle observée avec le placebo.
Les données de l'évaluation de l'innocuité à la semaine 24 et à la semaine 54 de l'étude 1 ont été fournies, et la tolérabilité de JanuviaMC concordait généralement. Parmi les événements indésirables les plus fréquents, citons les suivants : diarrhée, bronchite, grippe, rhinopharyngite, infection des voies respiratoires supérieures, infection urinaire, arthralgie, dorsalgie, céphalée et toux. L'incidence de la rhinopharyngite était plus élevée (6,3 %) dans le groupe JanuviaMC que dans le groupe placebo/glipizide (4,2 %). De plus, on a dénombré un plus grand nombre de patients atteints de pneumonie dans le groupe JanuviaMC que dans le groupe placebo/glipizide, soit 6 patients (1,3 %) et 0 patient, respectivement.
Dans l'étude 2, le profil d'innocuité de JanuviaMC était comparable à celui du glipizide. De plus, le traitement par JanuviaMC a été associé à un faible nombre de cas d'hypoglycémie et de légère perte pondérale, tandis que le traitement par le glipizide était associé à un plus grand nombre de cas d'hypoglycémie et de gain pondéral. On a signalé un plus grand nombre de cas d'infections urinaires dans le groupe JanuviaMC (32 patients, 5,4 %) que dans le groupe glipizide (16 patients, 2,7 %); toutefois, toutes les infections urinaires signalées dans les deux groupes de traitement ont été jugées légères ou modérées. Dans le groupe des patients traités par JanuviaMC, on a observé un plus grand nombre de cas d'arthrose (15 patients, 2,6 %) que dans le groupe glipizide (4 patients, 0,7 %). Seulement deux cas d'arthrose observés dans le groupe JanuviaMC ont été jugés graves.
Les données relatives à l'utilisation de JanuviaMC chez des patients souffrant d'insuffisance cardiaque congestive et d'insuffisance rénale sont limitées; par conséquent, le traitement par JanuviaMC n'est pas recommandé dans ces populations.
Les expériences cliniques limitées menées auprès de patients présentant une insuffisance hépatique modérée, conjuguées aux données pharmacocinétiques fournies, sont favorables à l'utilisation de JanuviaMC chez des patients souffrant d'insuffisance hépatique modérée. Aucune expérience clinique n'a été effectuée chez des patients souffrant d'insuffisance hépatique grave; par conséquent, le traitement par JanuviaMC n'est pas recommandé chez ces patients.
En raison des limites des données cliniques fournies, il est clairement indiqué dans la monographie de produit et dans l'étiquetage que l'utilisation de JanuviaMC n'est pas recommandée chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque congestive, d'insuffisance rénale et d'insuffisance hépatique grave. D'autres problèmes d'innocuité soulevés dans l'ANC ont été résolus grâce à l'information fournie dans la réponse à l'ANC.
3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation
3.4.1 Évaluation des avantages / risques
JanuviaMC, administré en association avec la metformine, a permis d'améliorer le contrôle glycémique chez des patients adultes atteints de diabète de type 2, lorsque le régime alimentaire et l'exercice jumelés au traitement par la metformine ne procuraient pas une maîtrise glycémique adéquate. L'effet hypoglycémiant a persisté pendant les 54 semaines de traitement.
JanuviaMC était généralement bien toléré. Aucun problème d'innocuité important n'a été signalé. Les données des études comparatives ont révélé que JanuviaMC, administré en association avec la metformine, était non inférieur au glipizide en association avec la metformine. Les deux groupes de traitement présentaient des profils d'innocuité semblables, toutefois, le traitement par JanuviaMC était associé à un faible nombre de cas d'hypoglycémie et de légère perte pondérale.
Les avantages de JanuviaMC l'emportent sur les risques. Des restrictions visant à réduire les risques associés aux effets à long terme inconnus de ce médicament ont été intégrées à l'étiquetage et à la monographie de produit afin de gérer l'utilisation de JanuviaMC.
3.4.2 Recommandation
Conformément à son examen des données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de JanuviaMC, en association avec la metformine, est favorable au traitement des adultes atteints de diabète de type 2 pour améliorer le contrôle glycémique lorsque le régime alimentaire et l'exercice jumelés au traitement par la metformine ne procurent pas une maîtrise glycémique adéquate. La présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1 et par conséquent, Santé Canada a émis l'Avis de conformité prévu par l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.
4 Étapes importantes de la présentation
Étapes importantes de la présentation: JanuviaMC
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Réunion préalable à la présentation | 2006-01-12 |
| Dépôt de la présentation | 2006-01-20 |
| Examen préliminaire 1 | |
| Avis d'insuffisance émis lors de l'examen préliminaire | 2006-03-09 |
| Réponse déposée | 2006-03-27 |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire | 2006-05-15 |
| Examen 1 | |
| Évaluation biopharmaceutique terminée | 2006-12-14 |
| Évaluation de la qualité terminée | 2007-03-07 |
| Évaluation clinique terminée | 2007-03-08 |
| Évaluation biostatistique terminée | 2007-02-14 |
| ANC émis par le directeur général (indiquant les lacunes au niveau de l'innocuité, l'efficacité, la qualité) | 2007-03-09 |
| Réponse déposée | 2007-06-07 |
| Examen préliminaire 2 | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire | 2007-07-19 |
| Examen 2 | |
| Évaluation de la qualité terminée | 2007-11-27 |
| Évaluation clinique terminée | 2007-12-13 |
| Évaluation biostatistique terminée | 2007-09-10 |
| Examen de l'étiquetage terminé | 2007-12-14 |
| Délivrance de l'AC par le directeur général | 2007-12-14 |
Produits pharmaceutiques connexes
| Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
|---|---|---|---|
| JANUVIA | 02303922 | MERCK CANADA INC | Sitagliptine (Phosphate de sitagliptine monohydraté) 100 MG |