Sommaire des motifs de décision portant sur Jevtana ™
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
JevtanaMC
Cabazitaxel, 40 mg/mL, Solution, Intraveineuse
sanofi-aventis Canada Inc.
No de contrôle de la présentation : 137421
Émis le : 2011-09-07
Avant-propos
Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.
Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».
Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).
Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.
Autres politiques et lignes directrices
Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».
1 Information sur le produit et la présentation
Marque nominative :
Fabricant/promoteur :
Ingrédient médicinal :
Dénomination commune internationale :
Concentration :
Forme posologique :
Voie d'administration :
Identification numérique de drogue (DIN) :
- 02369524
Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :
Ingrédients non médicinaux :
Type et numéro de présentation :
Date de la présentation :
Date de l'autorisation :
2 Avis de décision
Le 16 juin 2011, Santé Canada a émis à l'intention de sanofi-aventis Canada Inc. un avis de conformité du produit pharmaceutique Jevtana.
Jevtana contient l'ingrédient médicinal cabazitaxel, qui est un agent antinéoplasique.
Jevtana, en combinaison avec la prednisone ou la prednisolone, est indiqué dans le traitement de patients qui présentent un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (androgéno-indépendant) déjà traité avec un schéma posologique contenant du docétaxel. Jevtana agit en perturbant le réseau microtubulaire dans les cellules, provoquant ainsi l'inhibition des fonctions cellulaires mitotiques et interphases. Jevtana ne devrait être administré que par un professionnel de la santé compétent qui a de l'expérience dans l'utilisation de la thérapie antinéoplasique.
L'autorisation de commercialisation s'appuie sur des données issues d'études de contrôle de la qualité et d'études non cliniques et cliniques. L'efficacité et l'innocuité de Jevtana en combinaison avec la prednisone ou la prednisolone ont été évaluées dans une étude de la phase III randomisée, ouverte, internationale et multicentrique menée chez des patients qui présentaient un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (androgéno-indépendant) déjà traité avec un schéma posologique contenant du docétaxel. Au total, 755 patients ont été randomisés afin de recevoir soit Jevtana 25 mg/m2 par voie intraveineuse toutes les trois semaines pour un maximum de 10 cycles avec de la prednisone ou de la prednisolone 10 mg par voie orale chaque jour [nombre (n) = 378], ou de recevoir de la mitoxantrone 12 mg/m2 par voie intraveineuse toutes les trois semaines pour un maximum de 10 cycles avec de la prednisone ou de la prednisolone 10 mg par voie orale chaque jour (n = 377). La survie globale était prolongée de façon significative dans le groupe Jevtana; les patients traités avec Jevtana présentaient une réduction relative du risque de décès de l'ordre de 30 % comparativement aux patients traités à la mitoxantrone. Le risque relatif (RR) s'élevait à 0,70 [intervalle de confiance (IC) de 95 % 0,59-0,83]. Un RR inférieur à 1 favorise Jevtana. Un sous-groupe de 59 patients a reçu une dose cumulative préalable de docétaxel inférieure à 225 mg/m2 (29 patients dans le bras Jevtana, 30 patients dans le bras mitoxantrone). Il n'existait aucune différence significative dans la survie globale chez ce groupe de patients (RR = 0,96, IC de 95 % 0,49-1,86).
Jevtana (40 mg/mL, cabazitaxel) se présente sous forme de solution concentrée administrée par perfusion intraveineuse. La dose recommandée de Jevtana est de 25 mg/m2 administrée par voie intraveineuse pendant une heure chaque trois semaines en combinaison avec de la prednisone (ou de la prednisolone) 10 mg administrée par voie orale une fois par jour tout au long du traitement de Jevtana. Les recommandations concernant la posologie sont énoncées dans la monographie de produit.Jevtana est contre-indiqué chez les patients qui présentent :
- un historique de réactions d'hypersensibilité sévères au cabazitaxel ou à d'autres médicaments formulés avec du polysorbate 80, ou à tout ingrédient de la formulation ou à un composant du contenant;
- une numération de neutrophiles égale ou inférieure à 1500/mm3;
- une insuffisance hépatique [bilirubine égale ou supérieure à une fois (x) la limite supérieure de la normale (LSN) ou aspartate aminotransférase (AST) ou sérum-glutamate-oxaloacétate transaminase (SGOT) et/ou alanine transaminase (ALT) ou sérum glutamopyruvique transaminase (SGPT) égale ou supérieure à 1,5 x LSN]; ou
- vaccination concomitante avec un vaccin contre la fièvre jaune.
Jevtana devrait être administré selon les conditions décrites dans la monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique. Les conditions détaillées relatives à l'usage de Jevtana sont décrites dans la monographie de produit.
Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de Jevtana en combinaison avec la prednisone ou la prednisolone, est indiqué dans le traitement de patients qui présentent un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (androgéno-indépendant) déjà traité avec un schéma posologique contenant du docétaxel.
3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire
3.1 Motifs d'ordre qualitatif
3.1.1 Substance médicamenteuse (ingrédient médicinal)
Renseignements généraux
Cabazitaxel est l'ingrédient actif de Jevtana. Cabazitaxel est un agent antinéoplasique qui assure de l'action antitumorale en perturbant le réseau microtubulaire dans les cellules, provoquant ainsi l'inhibition des fonctions cellulaires mitotiques et interphases.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
La substance pharmaceutique est un dérivé semi-synthétique.
Le procédé de fabrication est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur de limites justifiées.
Caractérisation
La structure de cabazitaxel a été adéquatement élucidée, et les spectres représentatifs ont été fournis. Les propriétés physiques et chimiques ont été décrites et sont jugées satisfaisantes.
Les impuretés et produits de dégradation découlant de la fabrication et/ou de l'entreposage ont été signalés et caractérisés. Ces produits étaient conformes aux limites établies par l'International Conference on Harmonisation (ICH) et/ou ont été qualifiés au moyen d'études toxicologiques; ils sont donc considérés comme acceptables.
Contrôle de la substance médicamenteuse
Les spécifications de la substance médicamenteuse ainsi que les méthodes d'analyse utilisées pour le contrôle de la qualité de cabazitaxel ont été jugées acceptables.
Les rapports de validation de toutes les méthodes qui ont servi à l'analyse en cours de fabrication de la substance médicamenteuse ont été jugés satisfaisants.
Les spécifications sont jugées acceptables pour la substance médicamenteuse. Les résultats des analyses finales de lots ont été examinés et se sont situés à l'intérieur des critères d'acceptation proposés.
L'emballage de la substance médicamenteuse est jugé acceptable.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais accélérés, de longue durée, et en temps réel, la période de contre-essai et la durée de conservation proposée pour la substance médicamenteuse étaient bien étayées et sont jugées satisfaisantes.
3.1.2 Produit pharmaceutique
Description et composition
Le produit pharmaceutique, Jevtana, a une formulation avec deux flacons : un flacon de concentrat à usage unique de Jevtana de 60 mg/1,5 mL (40 mg/mL) et un flacon à usage unique du diluant.
- La solution concentrée contient 60 mg de cabazitaxel (anhydre et libre de solvant) et 1,56 mg de polysorbate 80 (y compris l'acide citrique pour ajuster le pH) dans un volume total de 1,5 mL. Chaque mL de solution concentrée contient 40 mg de cabazitaxel (anhydre) et 1,04 mg de polysorbate 80. La solution concentrée est une solution huileuse de couleur jaune clair à jaune brunâtre. Elle est contenue dans un flacon à verre transparent de 15 mL fermée par un dispositif de fermeture en caoutchouc chlorobutyle gris, scellée au moyen d'un bouchon en aluminium et couvert d'une capsule amovible en plastique vert pâle.
- Le diluent pour Jevtana contient 13 % (p/p) éthanol dans l'eau pour injection, 4,5 mL (volume disponible). Le diluant est une solution claire et incolore. Elle est contenue dans un flacon à verre transparent de 15 mL fermé par un dispositif de fermeture en caoutchouc chlorobutyle gris, scellée au moyen d'un bouchon en aluminium doré et couvert d'une capsule amovible en plastique clair.
Afin de compenser de pertes lors de la préparation, le flacon de concentrat est rempli d'un excédent de 22 % (volume de remplissage total de 1,83 mL) et le flacon de diluant a 26 % d'excédent (volume de remplissage total de 5,67 mL).
Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues.
Élaboration du produit pharmaceutique
Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation tout au long de l'élaboration du produit pharmaceutique ont été examinées et sont jugées acceptables.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
La méthode de fabrication est jugée acceptable, et le procédé est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur de limites justifiées.
Contrôle du produit pharmaceutique
Les spécifications des tests et les méthodes d'analyse sont jugées acceptables. Des copies des méthodes d'analyse et, s'il y a lieu, les rapports de validation ont été présentés et sont jugés satisfaisants pour toutes les méthodes qui ont servi à l'analyse du produit fini ainsi qu'aux essais de stabilité portant sur Jevtana.
Les résultats des analyses finales de lots ont été examinés et sont jugés conformes aux spécifications du produit pharmaceutique.
Les produits de dégradation découlant de la fabrication et/ou de l'entreposage ont été signalés et caractérisés. Les limites proposées ont été jugées raisonnablement qualifiées c'est-à-dire (c.-à-d.) qu'elles se situent à l'intérieur des limites recommandées par l'ICH et/ou qu'elles ont été qualifiées à partir d'études toxicologiques.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais de longue durée et accélérés, la durée de conservation proposée pour Jevtana de 15 à 30 °C est considérée comme acceptable.
La compatibilité du produit pharmaceutique avec le système récipient-fermeture a été établie au moyen d'études de stabilité. Le système récipient-fermeture satisfait à tous les critères d'acceptation des tests de validation.
3.1.3 Installations et équipement
L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production de Jevtana sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.
Toutes les installations de fabrication proposées sont conformes aux exigences du titre 2 du Règlement sur les aliments et drogues.
3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices
Sans objet. Les excipients utilisés dans la formulation du produit pharmaceutique ne sont pas d'origine animale ni humaine.
3.1.5 Conclusion
L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Jevtana montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.
3.2 Motifs non cliniques de la décision
3.2.1 Pharmacodynamique
Cabazitaxel est un taxane de la troisième génération. Les taxanes fixent le composant protéinique des microtubules, et ceci a été démontré pour la première fois avec paclitaxel. Les taxanes tels que paclitaxel et docetaxel favorisent l'assemblage de la tubuline et stabilisent les microtubules, de sorte qu'ils bloquent la mitose à la transition métaphase/anaphase et induisent la mort cellulaire dans des cellules tumorales à prolifération élevée. Des études de pharmacologie ont démontré que l'activité du cabazitaxel sur la polymérisation tubuline pure et sur la dépolymérisation des microtubules était comparable à celle du docetaxel, indiquant que le composé retient son mécanisme d'action unique des taxanes. Le cabazitaxel varie du paclitaxel et du docetaxel dans sa capacité de franchir la barrière hémato-encéphalique et de son activité sur les tumeurs multirésistantes.
Des études réalisées sur des lignées cellulaires tumorales et chez des modèles de souris avec des xénogreffes de tumeurs ont démontré que le cabazitaxel est efficace sur des cellules résistantes à la chimiothérapie et sur des modèles tumoraux chez des souris. Les lignées cellulaires résistantes à la chimiothérapie exprimaient les expressions génétiques de résistance pléiotrope (mdr-1), et les lignées cellulaires étaient fondées sur l'expression élevée à moyenne du mdr-1. L'effet inhibiteur du cabazitaxel sur la prolifération cellulaire a été démontré chez des lignées cellulaires sensibles aux taxanes et résistantes aux taxanes. La motilité cellulaire, l'adhésion ou d'autres processus cellulaires n'ont pas été évalués. D'autres méthodes de résistance, à part la surexpression du mdr-1, n'ont pas été évaluées. Des souris avec des modèles tumoraux xénogreffés qui étaient soit réceptifs soit résistants aux taxanes ont également démontrés l'effet inhibiteur au cabazitaxel. Des modèles tumoraux résistants au taxane étaient réceptifs au cabazitaxel. Cependant, encore, les modèles utilisés étaient pour la plupart résistants à cause de la surexpression du mdr-1.
Cabazitaxel est actif sur la prostate humaine DU145, une tumeur qui est réceptive au docetaxel. Il nous manque des renseignements sur la validation de principe en ce qui a trait aux effets du cabazitaxel sur les lignées cellulaires du cancer de la prostate humaine résistantes au taxane et aux modèles tumoraux de la prostate humaine résistants aux taxanes imitant la situation clinique. Cependant, selon les données fournies, cabazitaxel semble démontrer de l'efficacité contre les cellules tumeureuses et les modèles tumoraux résistant aux taxanes. Il s'ensuit que les données fournies sur la validation de principe en ce qui a trait à l'activité de cabazitaxel sont suffisantes.
Les études d'innocuité pharmacologique ont démontré que cabazitaxel n'a pas provoqué un effet significatif sur l'état comportemental ou physiologique des animaux avec toutes les doses testées.
Les effets de cabazitaxel sur le système cardiovasculaire ont été évalués dans une étude chez le chien. Cependant, la dose dans l'étude chez le chien (9 mg/m2) était bien inférieure à la dose destinée à l'utilisation humaine (25 mg/m2). Ladite étude et un test hERG n'ont pas fourni de preuve concrète, et une évaluation approfondie supplémentaire au moyen d'un électrocardiogramme chez les patients est nécessaire. Le promoteur a une étude en cours sur l'allongement de l'intervalle QT, et a accepté de fournir à Santé Canada les résultats dès qu'ils seront disponibles. Afin d'atténuer le risque, du texte a été ajouté à la section « Mises en garde et précautions » de la monographie de produit pour fournir une description des données et pour informer ainsi les professionnels de la santé.
3.2.2 Pharmacocinétique
Absorption
Chez les souris, l'exposition plasmatique au cabazitaxel a augmenté au rythme sensiblement proportionnel à la dose. L'augmentation de l'exposition était plus grande proportionnelle à la dose chez les rats et les chiens. Aucune accumulation dans le plasma et aucun effet lié au sexe n'ont été observés dans le schéma posologique testé.
Distribution
Chez les souris et les rats libres de tumeurs ainsi que ceux ayant des tumeurs, cabazitaxel était distribué rapidement et largement dans la plupart des organes, dont le cerveau et la tumeur, sans aucune affinité particulière pour un organe quelconque et ni pour la mélanine. Un passage transplacentaire bas a été observé chez les fœtus de rats.
La liaison aux protéines plasmatiques était très élevée chez les souris (99,3 %) et élevée chez les rats (95,5 %), les lapins (91,4 %), les chiens (97,1 %) et les humains (91,9 %) avec aucune tendance de saturation dans la gamme de concentration de 50 à 1000 ng/mL.
Métabolisme
Cabazitaxel est largement métabolisé dans le foie. Le taux de disparition du médicament mère dans les microsomes du foie était le plus élevé chez l'être humain, suivi de celui chez les lapins, les chiens, les souris, les singes et les rats.
Le métabolisme de cabazitaxel est nicotinamide adénine dinucléotide phosphate-oxydase (NADPH) dépendant avec 3 métabolites majeurs détectés dans des microsomes hépatiques chez le rat, le chien, le singe et l'être humain. Les métabolites actifs ont été testés in vitro dans un test de prolifération cellulaire, et tous ont démontré une activité semblable au cabazitaxel. Les métabolites représentaient moins de 10 % en moyenne de l'exposition systémique du médicament mère, et donc, ne devraient poser aucun problème clinique.
Dû au fait que cabazitaxel est largement métabolisé dans le foie, la hépatotoxicité est notée comme un effet clinique indésirable. Des études in vitro dans les hépatocytes de rats ont démontré que cabazitaxel est un inducteur du cytochrome P450 (CYP) 3A, bien que ce résultat n'a pas été confirmé dans les hépatocytes humains. Ce qui est préoccupant, c'est que des études évaluant l'effet des puissants inhibiteurs et inducteurs de la CYP3A4 sur cabazitaxel n'ont pas été réalisées. De plus, il manque des études détaillées des interactions médicamenteuses en milieu clinique et non clinique. Afin de s'occuper de ce manque d'information, le promoteur a accepté de fournir les résultats des études en cours qui aborderont les problèmes de l'induction et l'inhibition de la CYP3A, avec un rapport prévu qui sera disponible dans le quatrième trimestre de 2012. Une telle approche est acceptable à Santé Canada, et la monographie de produit a été modifiée pour souligner qu'aucune étude des interactions médicamenteuses formelles n'a été réalisée.
Excrétion
Le métabolisme était la voie d'élimination principale de cabazitaxel chez toutes les espèces testées, et presque aucun médicament mère n'a été excrété dans l'urine ou dans les fèces (<2,5 % de la dose).
À la suite de l'administration par voie intraveineuse de cabazitaxel radiomarqué chez les souris, les rats et les chiens, la radioactivité a été excrétée principalement dans les fèces par la bile (≥87 % de la dose) et l'excrétion urinaire était minime (≤4 % de la dose).
À la suite de l'administration par voie intraveineuse de cabazitaxel radiomarqué chez des rates en lactation, une petite quantité de radioactivité a été excrété dans le lait (entre 0,23 % et 1,5 % de la dose).
3.2.3 Toxicologie
Toxicité à dose unique
Des études de toxicité à dose unique ont été menées chez les souris, les rats et les chiens. Chez les souris, la dose qui était létale auprès de 10 % de la population testée (DL10) se situait entre 120 mg/m2 et 150 mg/m2. Des signes de la neurotoxicité périphérique, dont l'absence de l'extension des pattes arrière, l'incoordination, la diminution de l'activité motrice et la prostration ont été observées à des doses de cabazitaxel de 90 mg/m2. Examinés au microscope, la dégénération et la vacuolisation du nerf sciatique, et la dégénération, la vacuolisation, la dilatation et l'enflure de la racine nerveuse lombo-sacrée, et la fragmentation d'axone ont été observées. La dilatation et l'enflure de la racine nerveuse lombo-sacrée ont été observées à 45 mg/m2 chez les souris. Les changements observés n'étaient pas réversibles après 10 ou 20 semaines suivant l'administration unique de cabazitaxel. Les souris mâles semblaient être plus sensibles que les souris femelles aux effets de cabazitaxel.
Lors des études chez les rats, on a observé la létalité à la suite d'une seule dose de 30 mg/m2 (DL10). Les observations microscopiques supplémentaires ont révélé également la neurotoxicité périphérique accrue (présence d'ellipsoïdes et de sphéroïdes) à cette dose. L'atrophie lymphoïde, la myélopoïse réduite de la moelle osseuse et des paramètres hématologiques réduits ont été observés à des doses de 15 mg/m2.
Cabazitaxel était létal (4/4) chez les chiens à la suite d'une dose de 20 mg/m2. Les observations microscopiques comprenaient des signes de neurotoxicité périphérique, l'atrophie hépatique et lymphoïde, et la dégénération du tractus gastro-intestinal (GI). Les chiennes semblaient être plus sensibles au cabazitaxel. Des chiens traités par le polysorbate ont présenté l'œdème et de l'érythème de la tête et des pattes, l'agitation et une diminution de l'activité motrice. Ces résultats étaient renforcés par les effets de cabazitaxel.
Toxicité à doses multiples
Des études de cinq jours ont été menées chez les rats, les chiens et les souris. Chez les rats et les chiens, la déplétion lymphoïde et de la moelle osseuse ont été observées. Chez les souris, l'infusion de 5 doses quotidiennes de 15 mg/m2 était létale, et a mené à la vacuolisation et la fragmentation axonale du nerf sciatique. Chez les souris, la dose non létale la plus élevée (DNLE) était 9 mg/m2. La DNLE chez les rats suivant 5 doses quotidiennes de cabazitaxel était 3 mg/m2. Les effets remarqués étaient, entre autres, la diminution des globules blancs, des réticulocytes et des plaquettes. L'atrophie lymphoïde et la nécrose des cellules du foie ont été observées à des doses de 1,5 mg/m2. De plus, la diminution des globules rouges, la déplétion de la moelle osseuse, l'hémorragie thymique et la nécrose des vésicules séminales ont été observées à 3 mg/m2.
L'enflure ou la dégénération des fibres du cristallin sous-capsulaires a été observée chez le rat lors d'une étude de 10 cycles sur la toxicité à des doses comprises entre 10 et 20 mg/kg [de 60 à 120 mg/m2, environ deux fois l'exposition du système chez les patients atteints de cancer à la dose recommandée chez l'humain]. Ces effets étaient partiellement réversibles après 8 semaines. Bien que l'enflure et la dégénération des fibres du cristallin n'ont pas été observées lors des études réalisées chez l'être humain, ces résultats sont préoccupants étant donné que le groupe de patients ciblé qui recevra Jevtana risque de développer des cataractes. Ce résultat a été ajouté à la monographie de produit et l'évaluation plus approfondie de cet aspect sera surveillée par Santé Canada au moyen des rapports de mise à jour périodiques (RMJP) sur l'innocuité.
Des doses quotidiennes de 4 mg/m2, administrées sur 5 jours chez les chiens étaient létales, neurotoxiques et ont mené à la nécrose et l'atrophie hépatocellulaires. Dans une autre étude, l'hyperplasie et la congestion des organes du tractus GI et des diminutions de la numération plaquettaire ont été observées à des doses de 0,5 et de 2 mg/m2, administrées quotidiennement pendant 5 jours aux chiens. Les changements hépatotoxiques observés n'étaient pas réversibles. De plus, dégénérescence testiculaire a été observe à 2 mg/m2.
Une étude de 13 jours a été réalisée chez les lapins. La létalité, la perte de masse corporelle, et la dilatation et l'irritation du tractus GI ont été observées à 1,2 mg/m2.
À l'ensemble, les études de toxicité ont démontré que le mode d'action de cabazitaxel et les événements indésirables attendus concordent et sont en parallèle avec les événements indésirables attendus liés à la classe.
Génotoxicité
Cabazitaxel a été trouvé négatif dans le test d'aberrations chromosomiques in vitro dans les lymphocytes humains prélevés dans le sang circulant en présence ainsi qu'en absence d'activation métabolique. Les indices mitotiques élevés et le nombre accru des cellules polyploïdes concordent avec l'activité pharmacologique de cabazitaxel (l'inhibition de la dépolymérisation microtubulaire).
Cancérogénicité
Il n'est pas nécessaire de réaliser des études de cancérogénicité à l'appui de la commercialisation des produits thérapeutiques destinés au traitement des patients atteints de cancer avancé.
Toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement
Globalement, lors des études de fertilité mâle-femelle et les études sur le développement embryofœtal, les niveaux les plus élevés d'exposition sans effet observé (DSEO) étaient bien inférieurs à la dose destinée à l'utilisation humaine.
Dans les études chez le rat, aucun effet lié à l'exposition au composé n'a été observé sur l'accouplement et sur la fertilité. Une diminution sensible des corps jaunes et des sites d'implantation, et une augmentation des pertes avant l'implantation ont été observées à 0,2 mg/kg jour. On a jugé que le niveau le plus élevé d'exposition ne présentant aucune augmentation sensible d'effets nocifs (DSENO) sur l'accouplement et sur la fertilité masculine chez les rats est de 0,2 mg/kg/jour (1,2 mg/m2/jour). On a jugé que la DSENO pour la toxicité paternelle est de 0,1 mg/kg/jour (0,6 mg/m2/jour).
Une augmentation significative et proportionnelle à la dose des pertes après l'implantation (des résorptions hâtives) a été observée à des doses de 0,1 et 0,2 mg/kg/jour, et une diminution significative du nombre total de fœtus vivants a été observée à 0,2 mg/kg/jour. La DSENO maternelle était 0,1 mg/kg/jour (0,6 mg/m2/jour), la DSENO sur la fertilité femelle était 0,2 mg/kg/jour (1,2 mg/m2/jour), et la DSENO développementale était 0,05 mg/kg/jour (0,3 mg/m2/jour).
À 0,25 et 0,16 mg/kg/jour, la toxicité maternelle a été liée à la toxicité embryofœtale, y compris des morts (une augmentation des pertes après l'implantation), à un nombre inférieur des fœtus vivants, et à une diminution du poids fœtal. Un examen externe des fœtus n'a pas révélé d'effets liés à l'exposition du composé. La DSENO maternelle était 0,08 mg/kg/jour (0,48 mg/m2/jour).
Le potentiel de cabazitaxel pour induire la toxicité embryofœtale a été évalué chez la rate gravide. À 0,16 mg/kg/jour, la toxicité maternelle a été liée à la toxicité embryofœtale, y compris des morts (une augmentation des pertes après l'implantation), et à la diminution du poids moyen de fœtus associée au retard de l'ossification du squelette et à une augmentation légère de l'incidence de variations squelettiques (des sternèbres malalignées et la côte surnuméraire). La DSENO maternelle était 0,08 mg/kg/jour (0,48 mg/m2/jour) et la DSENO développementale était 0,04 mg/kg/jour (0,24 mg/m2/jour).
Les effets de cabazitaxel sur des lapines gravides ont démontré qu'il n'avait aucun effet lié è l'exposition du composé sur les statistiques des portées, sur la survie embryofœtale ou sur le type ou l'incidence d'observations externes, viscérales, squelettiques ou fœtales. La DSENO maternelle et la DSENO développementale étaient supérieures à 0,03 mg/kg/jour (0,36 mg/m2/jour).
En raison des valeurs de DSENO recueillies des études chez le rat ainsi que chez le lapin, on estime que cabazitaxel est embryotoxique, fœtotoxique et abortif à des doses considérablement inférieures à la dose recommandée chez l'humain. À la lumière de l'indication de cabazitaxel, l'étiquetage actuel s'occupe des questions notées à l'égard de la fertilité masculine. Une réévaluation de l'étiquetage de la monographie de produit à l'égard des femmes enceintes et l'utilisation de cabazitaxel devrait être réalisée dans le cas d'une modification de l'indication.
3.2.4 Résumé et conclusion
Les études non cliniques présentées fournissent des renseignements précliniques suffisants au sujet de la pharmacodynamique, la pharmacocinétique et la toxicologie de cabazitaxel. Globalement, les données indiquent que cabazitaxel présente une activité semblable à celle de paclitaxel et de docetaxel en ce qui concerne son mode d'action. On estime que cabazitaxel est actif sur les cellules tumorales et les modèles tumoraux qui sont résistants au taxane. La pharmacocinétique du produit pharmaceutique était principalement linéaire et la relation dose-réponse a été observée par rapport à l'exposition. Dans la section portant sur la toxicologie, les effets observés concordent avec les événements indésirables attendus liés à la classe. Il n'a aucune préoccupation majeure au sujet des données non cliniques.
3.3 Motifs cliniques de la décision
3.3.1 Pharmacodynamique
Jevtana a démontré une gamme étendue d'activité antitumorale contre les tumeurs avancées humaines xénogreffées dans les souris, y compris les glioblastomes humains intracrâniens. De plus, Jevtana a démontré de l'activité dans les modèles de tumeur résistante à la chimiothérapie, y compris docetaxel.
3.3.2 Pharmacocinétique
L'intégralité des études pharmacocinétiques portant sur cabazitaxel ont été réalisées chez les patients atteints de cancer. Aucune étude spécifiquement chez les patients atteints de cancer de la prostate n'a été réalisée. Une analyse pharmacocinétique de la population à l'étude a été réalisée chez 170 patients, dont des patients atteints des tumeurs solides à un stade avancé (n = 69), du cancer du sein métastatique (n = 34) et du cancer de la prostate métastatique (n = 67). Les patients ont reçu des doses de Jevtana allant de 10 à 30 mg/m2 hebdomadaire ou toutes les 3 semaines.
Absorption
Des études portant sur l'absorption du médicament ne s'appliquent pas vu que le cabazitaxel est administré par perfusion intraveineuse (IV).
Distribution
Cabazitaxel a démontré un modèle pharmacocinétique à trois compartiments de sorte que des phases initiales et intermédiaires rapides étaient suivies d'une phase terminale longue. La demi-vie terminale était d'environ 95 heures.
Cabazitaxel a présenté un volume de distribution à l'état d'équilibre large (4870 L chez un patient ayant une surface corporelle médiane de 1,84 m2).
Cabazitaxel se liait fortement aux protéines plasmatiques totales avec une valeur moyenne de 91,57 %. Cette valeur se trouvait à l'intérieur de la gamme des valeurs de la liaison protéique dans le plasma humain in vitro obtenu en appliquant la même méthode (89,23 % - 93,11 %).
Métabolisme
Jevtana est largement métabolisé dans le foie principalement par l'isoenzyme CYP3A4 (80 à 90 %). Jevtana est le composé principal en circulation dans le plasma humain. Sept métabolites ont été détectés dans le plasma (dont trois métabolites actifs issus de l'O-déméthylation), dont le métabolite principal représentait 5 % de l'exposition mère. Environ 20 métabolites de Jevtana ont été excrétés dans l'urine et les fèces humaines.
Excrétion
Après une perfusion IV unique d'une heure de cabazitaxel radiomarqué à 25 mg/m2, environ 80 % de la dose administrée a été éliminée dans un délai de 2 semaines. Jevtana a été excrété principalement comme de nombreux métabolites dans les fèces (76 % de la dose), alors que l'excrétion rénale de Jevtana représentait <4 % de la dose.
Jevtana avait une clairance plasmatique élevée de 48,5 L/h 26,4 L/h/m2 chez un patient ayant une surface corporelle médiane de 1,84 m2) et une demi-vie terminale longue de 95 heures.
Interaction médicamenteuse
Aucune étude officielle des interactions médicamenteuses n'a été réalisée. Des études in vitro ont démontré que la CYP3A contribue de 80 à 90 % à la clairance métabolique de cabazitaxel. Des inhibiteurs ou d'inducteurs puissants du CYP3A ne devraient donc pas être utilisés en même temps que cabazitaxel. Le promoteur a accepté de présenter les résultats des études en cours qui s'occuperont des questions de l'induction et de l'inhibition de la CYP3A, avec un rapport prévu dans le quatrième trimestre de 2012. La monographie de produit a été modifiée en conséquence.
Populations particulières
Aucune étude n'a été réalisée chez des patients atteints de l'insuffisance hépatique ou de l'insuffisance rénale. Même si cabazitaxel est métabolisé principalement dans le foie, l'étude pharmacocinétique de la population n'a démontré aucune relation entre la clairance et l'augmentation dans les tests de fonction hépatique. Cabazitaxel est très peu excrété par les reins; donc l'insuffisance rénale ne devrait pas avoir une influence sur la pharmacocinétique de cabazitaxel. Fait intéressant, on estime que l'insuffisance rénale est un événement indésirable grave dans le contexte de ce produit pharmaceutique et donc des études supplémentaires devraient évaluer l'effet de causalité.
L'évaluation de l'âge ne s'est pas montré être une covariable qui influençait la pharmacocinétique de cabazitaxel.
3.3.3 Efficacité clinique
L'efficacité et l'innocuité de Jevtana en combinaison avec la prednisone ou la prednisolone ont été évaluées dans une étude de la phase III randomisée, ouverte, internationale et multicentrique menée chez des patients qui présentaient un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (androgène-indépendant) déjà traité avec un schéma posologique contenant de docétaxel. Au total, 755 patients ont été randomisés; 378 patients ont reçu Jevtana 25 mg/m2 par voie intraveineuse toutes les 3 semaines pour un maximum de 10 cycles avec de la prednisone ou de la prednisolone 10 mg par voie orale chaque jour, et 377 patients ont reçu de la mitoxantrone 12 mg/m2 par voie intraveineuse toutes les trois semaines pour un maximum de 10 cycles avec de la prednisone ou de la prednisolone 10 mg par voie orale chaque jour. Dix-huit pour cent des patients randomisés dans les deux groupes de traitement avaient 75 ans ou plus. De plus, 45,9 % des patients dans le groupe de mitoxantrone et 46,8 % des patients dans le groupe de Jevtana n'avaient aucun signe mesurable de maladie. Ceci cadre bien avec population typique du cancer de la prostate métastatique au Canada.
Le paramètre primaire d'efficacité était la survie globale (SG), qu'on estime être l'exemple idéal dans le contexte de cette population étudiée et fournit l'évaluation d'un avantage clinique direct. Les patients qui ont reçu Jevtana ont démontré une SG statistiquement significativement plus longue par rapport à ceux qui ont reçu le mitoxantrone (p<0,0001), ce qui est inférieur au seuil de signification statistique cible de 0,0452. Le rapport des risques (HR) était 0,70 (intervalle de confiance [CI] de 95 %, 0,59 - 0,83) en faveur de Jevtana correspondant à une réduction relative de 30 % dans le risque de décès par rapport au mitoxantrone. La survie médiane des patients chez le groupe Jevtana était 15,1 mois, comparativement 12,7 mois dans le groupe mitoxantrone. La différence médiane dans la survie globale était de 2,4 mois. Les résultats de l'analyse SG non ajustée (HR = 0.71) se ressemblaient. Ces résultats constituent une amélioration statistiquement significative et pertinente sur le plan clinique auprès de cette population à l'étude.
Un sous-groupe de 59 patients (29 patients dans le groupe Jevtana, 30 patients dans le groupe mitoxantrone) a reçu une dose cumulative préalable de docétaxel <225 mg/m2. Il n'existait aucune différence significative dans la SG chez ce groupe de patients (HR = 0,96, CI de 95 % 0,49 - 1,86).
Les paramètres secondaires d'efficacité étaient, entre autres, la différence dans la survie sans progression globale (SSP), qui était significative sur le plan statistique en faveur du groupe Jevtana (p<0,0001). La SSP médiane était 2,8 mois chez le groupe Jevtana et 1,4 chez le groupe mitoxantrone. Le HR était 0,74 (CI de 95 %, 0,64 - 0,86) en faveur de Jevtana correspondant à une réduction du risque de progression de 26 %.
Le taux de réponse de la tumeur a été évalué uniquement chez les patients présentant des signes mesurables de maladie (201 patients de Jevtana et 204 patients du mitoxantrone). Le taux de réponse de la tumeur global était 14,4 % chez le groupe Jevtana par rapport à 4,4 % chez le groupe mitoxantrone (p<0,0005). Le temps médian vers la progression de la tumeur était 8,8 mois chez le groupe Jevtana et 5,4 chez le groupe mitoxantrone. Le temps vers la progression de la tumeur était statistiquement significativement plus long en faveur de Jevtana (p<0,0001).
Le temps médian à l'avancement de l'antigène prostatique spécifique (APS) est 6,4 mois chez le groupe Jevtana et 3,1 mois chez le groupe mitoxantrone. L'avancement de l'APS est statistiquement significativement plus long en faveur de Jevtana (p=0,0010). Le taux de réponse APS était 39,2 % dans le groupe Jevtana par rapport à 17,8 % dans le groupe mitoxantrone et était statistiquement significatif en faveur de Jevtana (p=0,0002). La SSP, la réponse tumorale, et les évaluations APS sont toutes des paramètres secondaires et offrent des renseignements à l'appui pour le paramètre d'efficacité primaire.
Quant à l'intensité de la douleur actuelle, il n'y avait pas de différence statistiquement significative entre les groupes de traitement au moment de l'avancement de la douleur, et aucune différence statistiquement significative en ce qui a trait à la réponse de douleur entre les groupes de traitement. Donc, les niveaux de l'intensité de la douleur actuelle étaient comparables dans les deux groupes de traitement.
3.3.4 Innocuité clinique
L'innocuité de Jevtana a été évaluée principalement lors de la phrase III décrite dans la section 3.3.3 Efficacité clinique. Chez le groupe Jevtana, 29,4 % des patients ont reçu 10 cycles du traitement par rapport à 13,5 % de patients chez le groupe mitoxantrone. Parmi les patients dans le groupe Jevtana, 9,8 % des cycles ont été administrés à un niveau réduit par rapport à 5,1 % dans le groupe mitoxantrone. Globalement, l'interruption du traitement est survenue chez 18 % des patients chez le groupe Jevtana par rapport à 8 % chez le groupe mitoxantrone. Des reports de dose chez le groupe Jevtana étaient 28 % par rapport à 15 % dans le groupe mitoxantrone. Dans le même ordre d'idées, les réductions de dose étaient plus élevées chez le groupe Jevtana (12 %) par rapport au groupe mitoxantrone (4 %). Ces résultats indiquent le profile plus toxique de Jevtana par rapport à mitoxantrone.
Les troubles généraux et anomalies au site d'administration qui étaient de Grade ≥3 sont survenus chez 5 % des patients dans le groupe Jevtana et 9,7 % des patients chez le groupe mitoxantrone. Notamment, les neuropathies périphériques étaient plus fréquentes chez le groupe Jevtana (14,0 % cabazitaxel, 3,2 % mitoxantrone). Un cas de neuropathie périphérique grave (Grade 2) a été signalé chez le groupe Jevtana.
Les effets indésirables graves les plus courants à travers tous les grades (≥2 %) chez le groupe Jevtana étaient la neutropénie fébrile (6,7 %), la neutropénie (4,9 %), l'hématurie (2,7 %), et la diarrhée (2,4 %). Les troubles cardiaques (tous les grades confondus) étaient plus courants chez le groupe Jevtana (6,7 % tous les grades; 1,9 % Grade ≥3) par rapport au groupe mitoxantrone (4,6 % tous les grades; 0,8 % Grade ≥3). Les événements indésirables (EI) dans la Classe par système et organe des conditions du rein et des voies urinaires (Grade ≥3) étaient également plus courants chez le groupe Jevtana (8,6 % Jevtana, 2,4 % mitoxantrone). Ces événements comportaient l'insuffisance et la déficience rénales (3,2 % Jevtana, 0,3 % mitoxantrone), ainsi que les conditions rénales obstructives (0,8 % Jevtana, 0,5 % mitoxantrone). Chez le groupe Jevtana, 15 patients avec des EI rénaux aiguës de Grade ≥3 ont été remarqués, dont l'étiologie était multifactorielle, comportant des causes pré rénal, rénal, ou obstructif.
Le décès dû aux EI autres que l'évolution de la maladie a été remarqué chez 18 patients (4,9 %) chez le groupe Jevtana, dont tous se sont survenu dans les 30 jours suivant la dernière dose, et 7 patients (1,9 %) appartenaient au groupe mitoxantrone. Des 18 décès chez le groupe Jevtana, 7 se sont survenus à cause de la neutropénie et de ses conséquences cliniques, 4 se sont survenus à cause d'événements cardiaques, 1 s'est survenu à cause de la déshydratation et du déséquilibre électrolytique, 4 étaient des événements pré rénal et post rénaux menant à l'insuffisance rénale, et 2 étaient dus à d'autres causes, dont un décès de l'étiologie inconnue et un décès causé par l'hémorragie cérébrale à la suite d'une chute chez un patient prenant clopidogrel concomitant. Encore, ces résultats indiquent la nature toxique de Jevtana et le besoin d'étiqueter la monographie de produit d'une manière appropriée. La neutropénie (y compris la neutropénie fébrile) est incluse dans la section « Mises en garde et précautions importantes » de la monographie de produit. Les sous-en-têtes de la section « Mises en garde et précautions » de la monographie de produit comprennent les suivants : cardiovasculaire, gastro-intestinal, hématologique (y compris l'anémie et la neutropénie), hépatique, immunitaire, neurologique, et rénal.
À cause du fait que plus qu'un tiers de la population de patients était âgé de plus de 65 ans, et que 18 % de chaque groupe de traitement étaient des hommes âgés de plus de 75 ans, il était important de fournir des données pertinentes concernant cette population de patients dans la monographie de produit. Les événements indésirables liés au traitement (Grade ≥3) avec une incidence plus élevée chez les patients âgés ≥65 ans chez le groupe Jevtana étaient des troubles du sang et du système lymphatique (y compris la neutropénie et la neutropénie fébrile), des troubles cardiaques, des infections et des infestations. L'asthénie, la fatigue, et la déshydratation de tous les grades étaient également plus courantes chez des patients âgés de ≥65 ans. Les patients âgés de ≥75 ans qui étaient traités par Jevtana présentaient une incidence élevée de Grade ≥3 de la neutropénie, des infections et des infestations, de la fatigue, et d'asthénie. En résumé, l'on remarque la toxicité de Jevtana particulièrement chez les personnes âgées. Lors de l'examen de présentation, la monographie de produit a été modifiée afin d'atténuer les risques.
3.3.5 Questions additionnelles
Dose 20 mg/m2 par rapport à 25 mg/m2
Une question importante lors de l'examen est la dose de Jevtana de 25 mg/m2. La dose de Jevtana 25 mg/m2 toutes les 3 semaines a provoqué une toxicité marquée, et cette dernière peut être inutilement élevée. Deux études de la phase I ont démontré que les niveaux de dose de 20 mg/m2 et 25 mg/ m2 toutes les 3 semaines peuvent, les deux, être définies comme les doses recommandées pour plus de développement clinique avec la posologie intermittente. Cependant, l'information provenant d'autres études pour évaluer l'efficacité et l'innocuité de 20 mg/m2 n'est présentement pas disponible. Étant donné qu'il est important de comprendre si une dose inférieure serait aussi efficace qu'une dose élevée, le promoteur réalise un essai comparatif portant sur des doses de 20 mg/m2 et 25 mg/m2. Les résultats seront présentés à Santé Canada dès qu'ils seront disponibles (la date prévue est 2018). Présentement, la dose recommandée reste le 25 mg/m2. Cependant, la mitigation de risques est accomplie au moyen de l'étiquetage. La myélosuppression est indiquée dans la boîte « Mises en garde et précautions importantes », ainsi que sous la section « Mises en garde et précautions » sous « Hématologie-Neutropénie ». On conseille aux prescripteurs d'utiliser le facteur de stimulation des colonies de granulocytes prophylactiques (G-CSF) selon les lignes directrices de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO) et/ou les lignes directrices institutionnelles actuelles. En conclusion, les événements indésirables liés au médicament à la dose prescrite actuellement ont été abordés clairement dans la monographie de produit.
Groupe de patients traités par moins de 225 mg/m2 de docetaxel
Des patients atteints de cancer de la prostate androgéno-indépendant ayant subi un traitement antérieur par une dose cumulative de moins de 225 mg/m2 de Taxotere ou de docetaxel étaient inclus au début dans l'étude de phase III. Cependant, l'avenant 4 du protocole a ajouté un critère d'exclusion afin d'exclure les patients qui n'avaient pas au moins 3 cycles ou une dose cumulative de moins de 225 mg/m2 d'une thérapie antérieure de docetaxel, en tenant compte de la possibilité que la résistance au docetaxel n'ait pas été atteinte. Les résultats dans le sous-groupe avec une thérapie antérieure de docetaxel de moins de 225 mg/m2 ont démontré que ces patients ne pourraient pas peut-être tirer profit de la thérapie Jevtana. Le sous-groupe comportait 59 patients et l'on estime qu'une telle taille de groupe est insuffisante pour assurer une conclusion confirmative. Cette information est contenue dans la monographie de produit.
3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation
3.4.1 Évaluation des avantages/risques
Jevtana a démontré des améliorations sur le plan clinique ainsi que sur le plan statistique en ce qui a trait à la survie globale chez les patients atteints de cancer de la prostate androgéno-indépendant. Dans l'étude phase III pivot (décrite dans la section 3.3.3 Efficacité clinique), les patients qui ont été traités par Jevtana avaient une survie globale médiane de 15,1 mois comparativement à 12,7 mois chez le groupe mitoxantrone. Il est raisonnable de supposer que l'amélioration de la survie de 2,4 mois est une amélioration clinique significative. De plus, les analyses du sous-groupe ont montré des résultats consistants en faveur de Jevtana.
Cependant, le profil de toxicité est significatif et comprend des affectations potentiellement mortelles telles que la sepsie ou la myélosupression, l'hépatoxicité, l'hypersensibilité, la toxicité cardiovasculaire, la neurotoxicité, la toxicité gastro-intestinale et la toxicité rénale. Au sein de l'étude pivot, des événements indésirables graves liés au traitement ont été signalés chez 39,1 % des patients dans le groupe Jevtana et chez 20,8 % des patients dans le groupe mitoxantrone. Des décès qui n'ont pas été attribués directement à l'évolution de la maladie et survenant dans les 30 jours suivant dernière dose du médicament à l'étude ont été signalé chez 18 (5 %) des patients traités par Jevtana et 3 (<1 %) des patients traités par mitoxantrone. Les réactions indésirables mortelles les plus courantes chez les patients traités par cabazitaxel étaient des infections et l'insuffisance rénale. La majorité (80 %) des réactions indésirables mortelles liées à l'infection est survenue après une seule dose du cabazitaxel. D'autres réactions mortelles chez les patients traités par cabazitaxel comprenaient le déséquilibre électrolytique chez un patient ayant la diarrhée, la fibrillation ventriculaire, l'hémorragie cérébrale, et la dyspnée.
Malgré les effets toxiques de la drogue, une amélioration de la survie globale a été toujours démontrée lors de l'étude pivot. Par conséquent, on estime que Jevtana est une drogue utile dans l'arsenal thérapeutique contre le cancer de la prostate, et les patients canadiens atteints de cancer de la prostate devrait disposait de cette option de traitement.
Afin d'atténuer des risques liés à Jevtana, Santé Canada a ajouté des modifications importantes à l'égard de l'étiquetage à la monographie de produit. Pour examiner plus à fond les questions sur la dose et sur la toxicité, l'on a demandé au promoteur - qui a accepté de le faire - de fournir les résultats des études suivantes à Santé Canada, dès ils seront disponibles :
- TES 10884 - une étude à étiquetage en clair pour examiner l'effet de cabazitaxel sur l'intervalle QTc chez les patients atteints de cancer;
- POP6792 - une étude de phase I portant sur l'innocuité et sur l'aspect pharmacocinétique de cabazitaxel chez des patients présentant des tumeurs solides à un stade avancé avec de différents niveaux d'insuffisance hépatique;
- TCD10870 - une étude d'accroissement de dose portant sur l'innocuité, sur la tolérabilité et sur les aspects pharmacocinétiques de cabazitaxel associé au cisplatine administré toutes les 3 semaines chez des patients d'une malignité solide à un stade avancé, y compris une évaluation des effets d'un inducteur de CYP3A puissant et des effets d'un inhibiteur de CYP3A puissant;
- une étude randomisée, multicentrique et ouverte, qui fait la comparaison de cabazitaxel à 25 mg/m2 et à 20 mg/m2 en association avec la prednisone chez des patients présentant un cancer de la prostate métastatique androgéno-indépendant qui n'ont pas été prétraités avec la chimiothérapie;
- une étude randomisée, multicentrique et ouverte, qui fait la comparaison de cabazitaxel à 25 mg/m2 et à 20 mg/m2 en association avec la prednisone chez des patients présentant un cancer de la prostate métastatique androgéno-indépendant déjà traité avec un schéma posologique contenant docétaxel.
À la lumière des cas observés de l'insuffisance rénale liés à la drogue, le promoteur s'est engagé à continuer à surveiller l'innocuité sur le plan rénale lors d'études futures. Les recommandations du groupe d'experts sur l'aspect rénal, qui a examiné et a analysé les données portant sur l'innocuité sur le plan rénal issues des essais cliniques présentement disponible sur cabazitaxel, ont déjà été mis en œuvre lors de deux essais cliniques de phase III sur cabazitaxel, afin de surveiller davantage l'innocuité sur le plan rénal de cabazitaxel. De plus, le promoteur réalisera l'analyse intégrée des données portant sur l'innocuité sur le plan rénal issues de deux études de phase III randomisées chez des patients atteints de cancer de la prostate métastatique androgéno-indépendant tous les 6 mois durant 3 ans à compter de l'initiation de l'étude clinique.
Donc, tenant compte de l'étiquetage clair et l'accord du promoteur de fournir les renseignements ci-dessus, Santé Canada estime que Jevtana peut être utilisé d'une façon sécuritaire et efficace dans le contexte de l'indication proposée.
4 Étapes importantes de la présentation
Étapes importantes de la présentation: JevtanaMC
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Réunion préalable à la présentation : | 2010-05-13 |
| Demande de traitement prioritaire | |
| Déposée : | 2010-05-25 |
| Rejetée par le Directeur; Bureau du métabolisme, de l'oncologie et des sciences de la reproduction : | 2010-06-30 |
| Dépôt de la présentation : | 2010-07-02 |
| Examen préliminaire | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2010-08-20 |
| Examen | |
| Évaluation de la qualité terminée : | 2011-06-15 |
| Évaluation clinique terminée : | 2011-06-16 |
| Évaluation biostatistique terminée : | 2011-01-17 |
| Examen de l'étiquetage terminé : | 2011-06-14 |
| Délivrance de l'Avis de conformité par le directeur général : | 2011-06-16 |
Produits pharmaceutiques connexes
| Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
|---|---|---|---|
| JEVTANA | 02369524 | SANOFI-AVENTIS CANADA INC | Cabazitaxel 40 MG / ML |