Sommaire des motifs de décision portant sur Lyrica

3.3.1 Pharmacodynamique

Lyrica (prégabaline) est un analogue/dérivé du neurotransmetteur inhibiteur GABA, mais il ne se lie pas aux récepteurs GABAa et GABAb, ni aux récepteurs des benzodiazépines; il n'a pas non plus d'effet inhibiteur sur le captage ou sur la dégradation du GABA. Bien que le mécanisme d'action ne soit pas encore établi, il semble que la prégabaline intervient dans la synthèse du GABA et réduit la libération calcium-dépendante de plusieurs autres neurotransmetteurs, y compris le glutamate, la noradrénaline et la substance P.

La prégabaline se lie avec une grande affinité à la protéine alpha2-delta (une sous-unité des canaux calciques) du tissu cérébral. La réduction de la libération de plusieurs neurotransmetteurs in vitro évoque la possibilité d'une activité de blocage des canaux calciques par Lyrica. Cependant, contrairement aux bloqueurs des canaux calciques vasculaires, la prégabaline n'a aucun effet sur la tension artérielle systémique ni sur la fonction cardiaque.

3.3.2 Pharmacocinétique

On a mené des études cliniques pour déterminer l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'élimination de la prégabaline chez l'humain, pour évaluer les effets des différentes doses sur les paramètres pharmacocinétiques et pour explorer les effets de facteurs intrinsèques et extrinsèques sur les paramètres pharmacocinétiques. Dans chaque étude, on a également recueilli des données permettant d'évaluer l'innocuité et la tolérabilité de la prégabaline. Le programme de pharmacologie clinique qui a permis de définir la pharmacocinétique clinique de la prégabaline consistait en 21 études de phase I. Toutes les études étaient conformes aux bonnes pratiques cliniques et respectaient les lignes directrices appliquées par les É.-U., l'UE et le Japon en matière de développement pharmacologique.

Après l'administration d'une dose par voie orale, on a observé sur le plan de la pharmacologie clinique une absorption quasi complète et un métabolisme négligeable de la prégabaline. Étant donné que la prégabaline n'était que faiblement métabolisée, l'excrétion urinaire du médicament sous forme inchangée était la principale voie d'élimination. La pharmacocinétique de la prégabaline était linéaire; l'exposition au médicament augmentait avec la dose. Après l'administration de doses répétées, les concentrations plasmatiques de prégabaline ont atteint l'état d'équilibre en 24 à 48 heures. Le taux d'accumulation de la prégabaline se situait entre 1,62 et 1,76 lorsque le schéma posologique était q 8 h, et ce taux était de 1,40 pour un schéma q 12 h. Le volume de distribution de la prégabaline était semblable au volume total d'eau dans le corps. Les résultats montrent que la prégabaline pénètre dans les érythrocytes et qu'elle ne se lie pas de façon appréciable aux protéines plasmatiques. Étant donné que la prégabaline n'est que faiblement métabolisée, qu'elle n'inhibe pas les isoenzymes CYP450 et qu'elle ne se lie pas aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'elle interagisse avec d'autres médicaments en raison de son métabolisme.

Lorsque la même dose quotidienne totale (600 mg/jour) était administrée q 8 h et q 12 h, l'exposition moyenne au médicament (ASC) et la concentration maximale à l'état d'équilibre (Cmax) étaient semblables. En outre, étant donné que le médicament n'était pas administré suivant un schéma posologique égal, à toutes les 8 heures, mais suivant un schéma inégal d'administration TID (c.-à-d. intervalles plus courts entre les doses prises durant la journée et intervalle plus long entre la dose du soir et celle du matin), la différence entre les valeurs à l'état d'équilibre de la Cmax  et la Cmin pour les schémas posologiques q 8 h et q 12 h était d'autant plus réduite. Par conséquent, on considère que l'exposition à la prégabaline est comparable, que la dose quotidienne totale soit divisée en deux ou en trois doses.

Populations spéciales

Insuffisance rénale - Il faut ajuster la dose pour les patients atteints d'insuffisance rénale. Étant donné que presque toute la prégabaline absorbée au niveau systémique est excrétée sous forme inchangée par les reins, la clairance de la prégabaline est directement proportionnelle à la clairance de la créatinine. À la lumière des études menées chez des sujets atteints d'insuffisance rénale, on recommande d'ajuster la dose selon l'état de la fonction rénale.

Insuffisance hépatique - Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. Étant donné que la prégabaline n'est pas métabolisée de façon appréciable par le foie, la clairance de la prégabaline ne devrait pas être diminuée en présence d'une insuffisance hépatique.

Race - Les paramètres pharmacocinétiques de la prégabaline observés chez les sujets japonais étaient semblables à ceux des sujets américains. Selon les résultats, la relation entre la dose quotidienne et l'exposition à la prégabaline était également semblable chez les sujets de race blanche et ceux de race noire, et chez les sujets hispaniques.

Sexe - La relation entre la dose quotidienne et l'exposition à la prégabaline était semblable chez les deux sexes.

Âge - Il pourrait être nécessaire de réduire la dose de prégabaline chez les patients présentant une diminution de la fonction rénale due à l'âge. Les résultats observés chez des sujets âgés (> 65 ans) en bonne santé indiquent une hausse de la demi-vie de la prégabaline et de l'exposition, qui concorde avec les changements de la fonction rénale associés à l'âge. Chez les femmes préménopausées et postménopausées, la relation entre la dose quotidienne et l'exposition à la prégabaline était semblable.

Interactions médicamenteuses

On n'a pas observé de changements importants dans les paramètres pharmacocinétiques de la prégabaline lorsqu'elle était administrée en concomitance avec l'acide valproïque, la carbamazépine, la lamotrigine, la phénytoïne, la gabapentine, le lorazépam, l'oxycodone ou l'éthanol. D'autres analyses pharmacocinétiques de population ont également montré que la carbamazépine, la lamotrigine, le phénobarbital, la phénytoïne, le topiramate, la tiagabine, l'acide valproïque, les traitements hypoglycémiques oraux, l'insuline ou les diurétiques n'avaient pas d'effets importants sur la pharmacocinétique de la prégabaline.

Selon les études de pharmacologie clinique sur les interactions médicamenteuses, la prégabaline ne modifie pas de façon considérable la pharmacocinétique de l'acide valproïque, de la carbamazépine, de la lamotrigine, de la phénytoïne, de la gabapentine, du lorazépam, de l'oxycodone, de l'éthanol ou des contraceptifs oraux (noréthindrone ou éthinyloestradiol). Les analyses pharmacocinétiques de population ont également révélé que la prégabaline, administrée en concomitance, ne modifiait pas de façon appréciable les paramètres pharmacocinétiques de la carbamazépine, de la lamotrigine, du phénobarbital, de la phénytoïne, du topiramate et de l'acide valproïque.

Dans l'ensemble, l'administration de doses de prégabaline avec de l'oxycodone, de l'éthanol ou du lorazépam, que ces médicaments soient administrés séparément ou en concomitance, n'a pas eu d'effet cliniquement important sur la fonction respiratoire. La prégabaline semble potentialiser les effets indésirables de l'oxycodone, de l'éthanol et du lorazépam sur la fonction cognitive et la motricité globale, ou s'ajouter à ces effets.

Innocuité

Au cours des études de phase I, des doses de prégabaline de 75 à 900 mg/jour ont généralement été bien tolérées par les sujets en bonne santé. À la lumière de ces résultats, on a jugé bon, pour les études ultérieures, d'utiliser des doses allant jusqu'à 600 mg/jour. Les effets indésirables les plus souvent signalés dans les études de pharmacologie clinique étaient les suivants : étourdissements, somnolence, céphalées, stupeur, anomalie de la pensée, asthénie, nausées, euphorie, amblyopie, anomalie de la démarche, constipation, sécheresse de la bouche, incoordination et infection. Les anomalies des résultats des épreuves de laboratoire étaient généralement sporadiques, transitoires et considérées comme non reliées à l'administration de prégabaline. Dans l'ensemble, aucune anomalie pouvant avoir des répercussions cliniques importantes n'a été observée à l'électrocardiogramme (ECG). On n'a pas signalé de changement important sur le plan clinique dans la tension artérielle ni la fréquence cardiaque.

3.3.3 Efficacité clinique

Les données cliniques ont été obtenues dans le cadre d'essais contrôlés de courte durée et d'essais ouverts de longue durée qui visaient à évaluer l'innocuité et l'efficacité de la prégabaline chez des patients atteints de neuropathie diabétique périphérique (NDP) ou de névralgies post-zostériennes (NPZ).

• Cinq essais randomisés, contrôlés avec placebo et à double insu, regroupant des sujets atteints de NDP, comprenaient des périodes d'augmentation de la dose de 0 à 2 semaines, suivies de périodes à dose fixe de 4 à 11 semaines.
• Quatre essais contrôlés avec placebo, à double insu, portant sur des sujets souffrant de NPZ, comportaient des périodes d'augmentation de la dose de 0 à 1 semaine, suivies de périodes à dose fixe de 5 à 12 semaines.

Les études menées chez ces deux groupes de patients reposaient sur les mêmes critères principaux d'inscription, plan d'étude, méthodologie et paramètres d'innocuité et d'efficacité. Un seul point les différenciait : les patients souffrant de NPZ avaient la permission d'utiliser différents analgésiques en même temps que le médicament à l'étude, tandis que les patients atteints de NDP ne pouvaient utiliser que des analgésiques ordinaires et simples (en vente libre).

Au total, dans l'essai sur la NDP et l'essai sur les NPZ, 979 et 852 patients, respectivement, ont reçu différentes doses de prégabaline. Dans les essais menés chez les patients atteints de NDP, on comptait au total 319 patients âgés (> 65 ans), dont 73 avaient > 75 ans. De même, les essais chez les patients souffrant de NPZ comprenaient 661 patients âgés, dont 379 (57 %) avaient > 75 ans.

Le paramètre primaire d'efficacité était le score moyen attribué à la douleur à la fin de l'essai, soit la moyenne des sept derniers scores inscrits quotidiennement par le patient pendant qu'il recevait le médicament à l'étude. Les patients se servaient d'un journal quotidien pour consigner l'intensité de leur douleur, sur une échelle de 11 points, où 0 désigne l'absence de douleur et 10, la pire douleur possible. Les mesures supplémentaires et les paramètres secondaires d'efficacité étaient les suivants : scores attribués à la douleur calculés chaque semaine, taux de réponse (% de patients présentant une réduction du score moyen de douleur soit de > 30 % ou de > 50 % à la fin de l'essai par rapport aux valeurs de départ), intensité de la douleur actuelle, perturbations du sommeil dues à la douleur, impression globale du patient à propos de l'évolution de son état (échelles PGIC et CGIC) et questionnaire sur la qualité de vie.

L'efficacité de la prégabaline a été établie pour les patients atteints de NDP et pour les patients souffrant de NPZ dans les essais cliniques contrôlés.

• Dans les essais portant sur la NDP, les résultats obtenus pour le paramètre primaire d'efficacité dans la plupart des groupes traités par la prégabaline se sont révélés significativement supérieurs à ceux obtenus par le placebo. On a relevé deux exceptions, soit les groupes traités par la prégabaline à des doses à 75 et de 150 mg/jour. Les données sur l'efficacité semblent favoriser un schéma posologique de trois doses par jour (TID), avec une dose efficace minimale, ou du moins une dose initiale, de 150 mg/jour. Les doses allant de 150 à 600 mg/jour (BID [deux fois par jour] ou TID) semblaient avoir la même efficacité, tandis que la dose de 75 mg/jour s'est révélée une dose sous-thérapeutique. Les mesures supplémentaires et paramètres secondaires d'efficacité, comme les perturbations du sommeil dues à la douleur et les scores PGIC et CGIC, étaient pour la plupart positifs et appuyaient les résultats obtenus pour le paramètre primaire.
  
  
• Dans les essais portant sur les NPZ, la réduction de la douleur obtenue grâce au traitement par la prégabaline augmentait avec la dose. Peu importe le schéma posologique, c'est-à-dire BID ou TID, les doses de prégabaline allant de 150 à 600 mg/jour semblaient avoir la même efficacité, la dose de 150 mg/jour étant la dose efficace minimale, ou du moins la dose initiale. La dose de 75 mg/jour de prégabaline s'est révélée sous-thérapeutique. À quelques exceptions près, les résultats positifs obtenus pour les mesures supplémentaires et les paramètres secondaires d'efficacité, comme le taux de réponse, les perturbations du sommeil dues à la douleur, les scores TGIC et CGIC et l'amélioration des mesures de la qualité de vie, appuyaient tous les résultats obtenus pour le paramètre primaire d'efficacité.

Dans les études portant sur la NDP et les NPZ, la dose efficace minimale semble être 150 mg/jour, administrée soit BID ou TID (la dose de 75 mg/jour de prégabaline s'étant révélée une dose sous-thérapeutique). La marge thérapeutique définie à l'issue des essais va de 150 à 600 mg/jour, les meilleurs résultats combinés d'innocuité et d'efficacité ayant été obtenus à la dose cible de 300 mg/jour. Alors que la dose de 300 mg/jour semble présenter le meilleur profil efficacité/effets secondaires, la dose de 600 mg/jour de prégabaline est associée à des taux supérieurs d'effets indésirables et à un taux supérieur d'abandons de l'étude. Les doses situées entre 300 et 600 mg/jour ou > 600 mg/jour n'ont pas été étudiées. Les doses supérieures à 300 mg/jour devraient être réservées aux patients qui peuvent tolérer facilement 300 mg/jour mais dont la douleur n'est pas bien soulagée à cette dose.

3.3.4 Innocuité clinique

L'innocuité clinique de la prégabaline a été étudiée dans des essais contrôlés de courte durée (cinq sur la NDP et quatre sur les NPZ) et dans des essais ouverts de longue durée. On a également évalué les données tirées des mises à jour périodiques des rapports sur l'innocuité.

Essais contrôlés

Les essais contrôlés sont décrits à la section 3.3.3 Efficacité clinique. L'innocuité a été évaluée par les moyens suivants : signalement des effets indésirables; examens physiques, neurologiques et sensoriels périphériques; examen du champ et de l'acuité visuels; ophtalmoscopie après dilatation des pupilles; ECG et épreuves de laboratoire.

Effets indésirables les plus courants - Globalement, le profil et la fréquence des effets indésirables (EI) étaient semblables chez les patients atteints de NDP et chez ceux souffrant de NPZ; les différences relevées par rapport au placebo commençaient à apparaître à l'extrémité inférieure de la marge thérapeutique (150 mg/jour de prégabaline). Bien que, dans les deux cas, il s'agisse principalement de populations âgées, surtout en ce qui concerne les patients atteints de NDP, on a signalé des taux beaucoup plus élevés d'étourdissements (23 % pour la prégabaline contre 7 % pour le placebo), de somnolence (14 % pour la prégabaline contre 4 % pour le placebo), d'oedème périphérique (10,4 % pour la prégabaline contre 2,9 % pour le placebo), de gain pondéral (4,2 % pour la prégabaline contre 0,4 % pour le placebo) et d'amblyopie (4,4 % pour la prégabaline contre 2,0 % pour le placebo) chez les patients traités par la prégabaline.

Effets indésirables graves - Dans l'ensemble, 2,5 % des patients des groupes placebo ont subi des EI graves, par rapport à 3,6 % dans les groupes prégabaline. Les EI graves les plus fréquents de l'étude comprenaient les suivants : douleur thoracique, blessures accidentelles, pneumonie, insuffisance cardiaque congestive et infarctus du myocarde. Cette tendance s'est maintenue dans les essais de longue durée correspondants. Malgré quelques différences subtiles, la comparaison entre les essais sur la NDP et ceux portant sur les NPZ n'a révélé aucune tendance particulière dans le profil ou la survenue des différents EI graves qui pourrait être attribuée à une population de patients précise. On a signalé un taux légèrement supérieur d'oedème périphérique dans les groupes prégabaline des essais sur les NPZ, d'où un plus grand nombre d'abandons dans ces essais.

Abandons - Les abandons étaient pour la plupart liés à la dose et sont survenus à des taux semblables (25 à 30 %) dans les groupes prégabaline et placebo. Toutefois, 11 % des patients dans les groupes prégabaline ont abandonné l'étude en raison d'EI (contre 5 % dans les groupes placebo), tandis que ce phénomène était inversé dans les cas d'abandon en raison d'un manque d'efficacité (4 % pour la prégabaline contre 8 % pour le placebo). Les étourdissements étaient la cause la plus fréquente menant à l'abandon dans les essais sur les NPZ (4,1 % pour la prégabaline contre 0,8 % pour le placebo). Un oedème périphérique menant à l'abandon de l'étude a été signalé chez 3,2 % des patients atteints de NPZ traités à la dose de 600 mg/jour, comparativement à 0,3 % des patients ayant reçu le placebo. De même, peu importe la dose de prégabaline, les patients souffrant d'insuffisance rénale ont subi plus d'EI et ont dû abandonner l'étude plus fréquemment. Une mise en garde à l'intention des patients atteints d'insuffisance rénale figure dans la monographie de produit.

Décès - En  février 2003, la base de données intégrée sur l'innocuité clinique recensait cinq décès dans les groupes prégabaline (5/1 556, 0,32 %)  comparativement à un décès dans les groupes placebo (1/1 764, 0,13 %) participant aux essais cliniques contrôlés. Les patients âgés souffrant de NPZ affichaient le taux le plus élevé de décès, soit 1,7 %.

Essais de longue durée

Études portant sur la NDP - Le profil global d'innocuité observé dans les essais de longue durée (1 164 patients) était semblable au profil révélé par les études cliniques contrôlées, à l'exception du gain pondéral, qui semblait augmenter avec la durée de l'exposition et le nombre de doses. Dans l'ensemble, une hausse du poids corporel d'au moins 7 % a été enregistrée chez 21,5 % des patients dans les essais contrôlés et non contrôlés combinés sur la neuropathie diabétique périphérique (NDP). Les EI les plus fréquents, comme l'oedème périphérique, les blessures accidentelles, la somnolence et les étourdissements, affichaient un taux > 8 %. Le gain de poids a été signalé parmi les effets indésirables chez 8,2 % des patients dans les essais non contrôlés sur la NDP. Environ 13 % des patients participant aux études de longue durée ont abandonné en raison d'EI (p. ex. effets liés au système nerveux, notamment étourdissements et somnolence) mais l'oedème périphérique était l'EI individuel ayant mené à l'abandon de l'étude le plus fréquent, à un taux de 1,3 %.

Études portant sur les NPZ - Dans les études sur les NPZ (735 patients) de longue durée, des cas de gain pondéral dans la population souffrant de NPZ ont été signalés plus fréquemment que dans les études contrôlées. Les EI les plus fréquents étaient les suivants : somnolence, étourdissements, blessures accidentelles et oedème périphérique (tous > 8 %), la plupart étant considérés comme « reliés » au traitement par la prégabaline. Près de 20 % des patients ont abandonné l'étude en raison d'EI qui étaient pour la plupart associés au système nerveux. De nouveau, l'oedème périphérique était l'effet qui menait le plus fréquemment à l'abandon (2,9 %).

Comparativement aux études contrôlées, le taux de gain pondéral a augmenté avec la durée de l'exposition à la prégabaline, et ce phénomène a été observé pour différentes doses de prégabaline, le gain pondéral augmentant en même temps que la dose. Dans l'ensemble, une hausse du poids corporel d'au moins 7 % a été enregistrée chez 15,6 % des patients dans les essais contrôlés et non contrôlés combinés sur les algies post-zostériennes (APZ). Dans certains essais, le gain pondéral était l'un des EI les plus souvent signalés, atteignant ou dépassant 13 %. Le gain de poids a été signalé parmi les effets indésirables chez 7,5 % des patients dans les essais non contrôlés sur les APZ. En moyenne, dans les essais sur les NPZ, 7,5 % des patients (contre 0,3 % dans le groupe placebo) présentaient un gain pondéral. Dans bien des cas, le gain pondéral était considéré comme « relié » au traitement par la prégabaline.

Mises à jour périodiques des rapports sur l'innocuité

Les premières mises à jour périodiques des rapports sur l'innocuité portaient sur la période de déclaration allant du 7 juillet 2004 au 6 janvier 2005; on estime que les essais cliniques et la surveillance postcommercialisation représentaient 464 et 15 000 patients, respectivement. Les patients étaient âgés de 28 à 83 ans.

Essais cliniques - Six cas d'EI ont été signalés. À noter tout particulièrement : un cas de « syndrome de sevrage de drogue » et un cas de thrombose à la jambe. Dans les deux cas, à la lumière des données disponibles, le rôle de la prégabaline ne pouvait être écarté.

Exposition postcommercialisation - Les EI les plus fréquents étaient les étourdissements, les nausées, la fatigue, et les céphalées. Le profil des EI associé à la prégabaline d'après l'ensemble des données postcommercialisation était semblable au profil établi à partir des essais cliniques : oedème (patients avec ou sans antécédents, âgés de 17 à 74 ans), somnolence et EI liés à la vision (diplopie et amblyopie, acuité visuelle réduite et troubles de l'accommodation). Les EI clairement associés au traitement par la prégabaline, comme l'oedème périphérique, le gain pondéral, les EI liés à la vision, les étourdissements et la somnolence, sont indiqués dans la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS de la monographie de produit.

3.3.5 Questions additionnelles

Au moment de recommander la délivrance d'un AC pour la prégabaline, la Division du système nerveux central a exigé une lettre de la part du promoteur dans laquelle il s'engagerait à fournir des mises à jour périodiques des rapports sur l'innocuité tous les six mois pendant trois ans; l'objet de ces mises à jour serait de surveiller tout spécialement les risques associés au potentiel tumorigène de la prégabaline, les effets indésirables liés à la vision, l'oedème périphérique, les étourdissements/la somnolence, les événements liés au suicide et le gain pondéral.